聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

换个思路

（接上面)

很早就知道小三阳的母亲不容易把病毒传染给婴儿，这是好事。但如果传染，就可能出现爆发性肝炎。后来的数次分析都一致发现所有的爆发性肝炎都和婴儿体内100％的C区变异病毒相关！大家知道爆发性肝炎是免疫攻击过分造成的。那么如果在一个婴儿感染了非变异病毒会导致慢性感染和耐受，而如果感染了C区变异病毒却会导致爆发性免疫应答，你会怎么下结论呢？我们难道不可以认为e抗原与抑制早期婴儿免疫应答有关吗？当然只能这样认为。可这样认为会不会与上面说到的e抗原缺失造成病毒逃逸免疫攻击矛盾呢？表面上看是矛盾的，但仔细想来却是可以理解的。如果我们认为所有的观察都是正确的，我们就必须得出结论说：第一，e抗原的存在保护病毒不受免疫识别或攻击；第二，e抗原本身就是免疫识别和攻击的目标；第三，e抗原对病毒的复制有某种帮助，在共存的条件下，非C区变异的病毒有生存优势。用这三条我们可以统一所有的观察。
        一般的小三阳母亲体内病毒以C区变异为主，但含有非变异病毒（一般发现是80％以上的变异病毒，10－20的非变异病毒）。当传染给初生婴儿的时候，只要传染的病毒中含有非变异病毒，混合的病毒的复制在婴儿体内就有可能倾向于产生更多的非变异病毒。这个趋势有两个可能结果：一个是由于缺少很多的e抗原对抗病毒免疫应答的抑制，免疫及早进入识别和清除，婴儿在不知不觉当中清除感染，建立表面抗体。所以生于小三阳母亲的婴儿不易建立慢性感染。第二个可能是非变异病毒的影响超过变异病毒，加上复制优势，结果最终非变异病毒取代变异病毒，在婴儿体内建立了慢性感染和耐受。那如果一个母亲含有很高（>98％）的变异病毒，传给婴儿的病毒是纯正的变异病毒会发生什么情况呢？这大概就是乌木看到的偶尔出现的爆发性肝炎了。任何人（包括成年人）如果携带全部的非变异病毒，在没有耐受或耐受打破的情况下都会出现爆发性肝炎。这就是为什么临床上看到的有些成年人，小三阳，也会偶尔出现爆发性肝炎的解释。
        既然出现了C区变异就容易引起强烈的免疫应答，甚至爆发性肝炎，那为什么大多数C区变异的小三阳只出现肝功能不稳定而没有强烈的免疫应答呢？首先要记住，在这些病弱那体内有一个原始的耐受存在。这个耐受从来就没有真正打破。只是管不住对相似抗原的应答罢了。另外这就要用抗原缺失来解释了。你们想，小三阳的起因就是因为e抗原中出现了相似抗原，产生了不受耐受调节的应答。这个应答的早期由于还有很多非变异病毒和e抗原的存在而不会太强。这个应答会对所有病毒造成抑制而导致病毒总体下降，但相对更多地攻击非变异病毒而保留变异病毒，造成体内变异病毒的比例逐渐上升，反映到临床上就是病毒总量的减少和e抗原的减少。但随着e抗原减少，对免疫的抑制就相应减少，按说应答应当越来越强。但由于应答的目标同时就是e抗原本身，随着抗原的量减少，应答自然也就越来越弱。反映到临床上就是病毒DNA转阴，e抗原转阴，原来中和e抗体的抗原没有了，抗体过剩，反映到检测上就出现了e抗体，大三阳变成了小三阳。
        那么当体内基本上在肝脏外没有非变异病毒之后，针对e抗原的应答也就失去了对病毒的控制。按说在没有了应答的体内变异病毒会很快反弹扩大，可是我们没有看到这个现象。相反，小三阳可以长期稳定存在。那是什么道理呢？我估计在针对e抗原的应答之外，还有若干大大小小的针对其他相似抗原的应答存在。这些应答对表达e抗原的非变异病毒不构成多大的压力，但在没有e抗原的时候就会得到放大，对变异病毒开始起到抑制作用。对某一个病人来说，这些零星应答的多少和强度就决定了病毒在那个体内的平衡状态。应答目标越多越强，平衡就越稳定，甚至有可能逐渐增加到某一天清除感染（自然转阴）。而应答的目标越少越弱，平衡就越不稳定。因为那样的话，病毒没有免疫压力，倾向于上升。但只要复制，就会犯错误，出现新的抗原目标。由于这些错误是随机的，新目标也常常是一个个单独出现的，甚至都不是相似抗原而是全新抗原。那么相对的免疫应答即使再强，在不受抑制也由于目标抗原有限而达不到对整体病毒的全面抑制和清除。反映在临床上就是高位震荡：病毒高，转胺酶高。对这种病人，我们的先上山后下山思路会有用吗？大家说说吧。

刚必复

拿金牌的打干扰素的较多。

刚必复

原帖由 暗夜天使 于 2009-2-21 17:50 发表
一次偶然的机会和一个医生聊天，他建议我（小三病毒DNA阴性）使用一种提高免疫力的疫苗（具体名字忘了）和乙肝疫苗配合使用，具体方法是提高免疫力疫苗三天一针，乙肝疫苗一个月一针，由于从来没有听说过这种疗法所以没敢使用，上来说 ...

是不是安在时？

战战兢兢

先整理一下:

战战兢兢

就有关问题和换个思路讨论：
1.说“小三阳”这种情况与肝硬化加速有相关趋势，也许是引起肝硬化的一个主要原因。这和当前主流观点不符合，一般认为，“大三阳”致病更强，也更容易引起肝硬化和肝癌，但是，实际医院中肝硬化和肝癌患者“小三阳”多，当前主流观点认为是由于“小三阳”来的缓慢，耽误的人多，个人经验认为主流观点是对的。
2.当前主流观点将“小三阳”分为两种：一种是“稳定”的“小三阳”；另外一种是C区变异的“小三阳”。临床中以DNA是否为阴性作为判断。并认为“稳定”的“小三阳”是病情向好，再过一段时间，将自然转阴，大多数乙人就是这样“大三阳”->“小三阳”->自然转阴（应该是超过95%，因为1.2亿的人，如果5%发病将是一个比目前实际发病更大的数字），这种人用不着治疗。C区变异的“小三阳”治疗起来比“大三阳”麻烦，容易反复。个人感觉“先上山后下山”对这部分人容易引起肝硬化和肝衰竭，恐怕不容易找出稳妥的临床治疗方案。

[ 本帖最后由 战战兢兢 于 2009-3-2 13:22 编辑 ]

换个思路

原帖由 战战兢兢 于 2009-2-23 15:54 发表
就有关问题和换个思路讨论：
1.说“小三阳”这种情况与肝硬化加速有相关趋势，也许是引起肝硬化的一个主要原因。这和当前主流观点不符合，一般认为，“大三阳”致病更强，也更容易引起肝硬化和肝癌，但是，实际医院中肝硬化和肝癌 ...

谢谢你的问题。
从我看到的资料文献分析，所有的小三阳都是C区变异的。
临床上看到不稳定小三阳，然后进行病毒DNA分析，看到C区变异，就认为只有C区变异的才是不稳定小三阳，而稳定的小三阳都是没有C区变异的。这与实际研究结果不符。
小三阳之所以更容易转阴，就是因为没有了e抗原，导致任何新的或相似抗原的出现都会引发更强的免疫应答。
大三阳和肝硬化及肝癌的关系是个事实，怎么解释目前还没有。我再想想看。。。

清除cccDNA

呵呵，战战兢兢兄弟来了。
换大侠说的小三，是指C变异者血清DNA阳性的HBV不能表达e抗原者。为了表达效率，不详细说明，我们会明白。
你的第1点意见，你认为主流观点是对的：“大三阳”致病更强，也更容易引起肝硬化和肝癌，所以更有机会通过彻底点的打破耐受而清除HBV，对吗？
你不赞同换大侠的观点：小三阳更有机会打破耐受，对吗？

表达准确点啊。

换个思路

原帖由 迷茫人生路 于 2009-2-20 22:44 发表
请换大侠评论一下：这技术对乙肝也有效吗？
研究证明移植基因方法可有效抑制艾滋病毒(图)

新华网消息 据法新社报道，科学家15日宣布，世界上使用基因疗法治疗艾滋病的最大型试验取得了“重大进展”，证明了这一技术既有益又安 ...

原则上相似于肝脏移植（因为HIV感染血液细胞，HBV感染肝脏细胞）。

换个思路

原帖由 清除cccDNA 于 2009-2-21 02:18 发表
T细胞激活的时候，尽力使T细胞向Th1分化，除了使用IL-12，其他方法也用上是否可行？
如何抑制“MHC-Ⅰ”的表达和促进“MHC-Ⅱ”的表达 ？
抑制IL-10，同时注射γ干扰素是否可行？诱导MHC-Ⅱ表达，还有没有更多的方法？
血清的伽马干扰 ...

Th1的分化只有白介素12最有效，其他都是可能再某种情况下有效。
MHC的一类和二类只是抗原的不同呈递，不是区分CTL和TH1的关键。很多Th1反应可以由识别MHC-I的T细胞执行。所以目前的理解不支持专门转向MHC－II的（CD4）应答。
不管伽马干扰素多么重要，从来注射伽马干扰素本身都是害多利少（甚至无）。
只要是一个好的Th1应答，IL10存在于否不是很关键，所以不一定需要专门去去掉白介素10。

战战兢兢

多谢回复！两个问题请教。
1.从您的回复中，可以明确看到，所有的“小三阳”都是C区变异，由于“大三阳”转阴都要经过“小三阳”的过程，也就意味着所有的乙人转阴都要经过C区变异的过程，如此理解不知是否正确?
2.稳定小三阳和不稳定小三阳都是C区变异，而DNA检测在低滴度下无能为力，那么如何真正区别稳定小三阳和不稳定小三阳？