加拿大肝移植一周年亲历记 - 附资料集

小土豆123

七 排异？

术后第一个月，要求每周回医院复诊。3月17号出院，当月24号就与移植后诊疗中心的B医生和K主管护士见面复诊。31号以后，复诊受新冠影响改为电话交流，每次顺便汇报即日体温、体重及血压。

第一个月过去，复诊的频率改为每月一次。

4月21日，我的ALP（138）和AST（30）正常，ALT却始终保持在80左右。即便没有任何症状，但B医生怀疑有肝脏排异发生。5月12日她安排的B超没有显示任何异常，AFP=1，HBV DNA阴性。

5月20日，ALP/ALT/AST分别为97/67/24。B医生仍然怀疑排异，她增加了Prograf和Prednisone的剂量，但ALT依旧偏高。5月26日她让我做了肝穿刺。

肝穿刺的第二天5月27日凌晨，我开始发热，体温逐渐升高到38.5C，伴随有呕吐。我给K主管护士留言之后，就去了医院急诊室，当晚退烧并停止呕吐，但被转入移植住院部，医生想查明原因好对症下药。

急症室的B超和CT检查表明，治疗胆管萎缩的塑料支架移位引起胆管炎症。两天后血培养结果出来了，显示血液中有种叫Klebsiella的细菌引起血液感染。6月1日拿到的肝穿刺病理报告也指向胆管问题，证实没有排异。

综上所述，住院部肝内科医生确诊为菌血症，同时联系J医生解决胆管支架问题。

其实我从5月初就开始联系K主管护士，询问什么时候更换胆管支架，得到的答复是：因疫情影响推迟，时间待定。这下可好，没法再拖了，6月1日，J医生按原计划用ERCP把塑料支架更换成金属支架，我当天带着治疗血液感染的口服药Ciprofloxacin和Metronidazole就出院了。

没想到6月3日我再度低烧，开车去医院，在门口量一下体温，烧已经退了。疫情之下医院也是个是非之地，犹豫再三，抱着“有杀错冇放过”的心情还是走进了急诊室，事实证明这是一个正确的决定。

gongxisheng

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小土豆123

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小土豆123

八 手雷

第二次进急诊室，同样的流程。还是血培养，依旧是当晚转到移植住院部。

这次检测细菌klebsiella出现两个阳性，一位感染科的老医生带着他的徒弟特意到我的病房来解释：这两个阳性说明该细菌发生了变异，在两天内对我带回家的口服药ciprofloxacin产生了抗药性。他们还谨慎地提示，不管换成什么药，细菌依然可能产生新的抗药性，那么最差的情况就是变成习惯性感染。听上去真是好怕怕lol

确定了病因，就轮到药剂师出场了。我小时候青霉素皮试过敏，大大减少了可选药物范围。他们找来找去，认定我能够使用的对症药是ertapenum。麻烦的是ertapenum只能静脉滴注，没有口服药，还必须打满七天。为此肝内科医生居然在6月5日给我装了一根PICC管，6日就打发我出院了。

出院之后的四天里，社区医疗网络的护士每天上门打完剩下的点滴。她使用的打点滴设备，是个一次性的透明塑料瓶，大小和形状像手雷，其中内置一个装有药物的橡胶囊。

每天护士先把PICC管口消毒，连上这个“手雷”，内置橡胶囊自动收缩产生压力，在规定的时间内将药物匀速注入体内。手雷无需高举，平放即可，护士让我握在手心，说手温能够帮助药物更快打完。

我大概需要半小时打完点滴，在这半小时里，护士还会开车去其他病人那里，然后按时回来，帮我卸下PICC，管口消毒盖好，并处理废弃的手雷。

6月10日打完最后一次点滴。6月17日护士回访时，我一切均好，期间没有再发烧，所以她就帮我把PICC管给撤了。一般情况下，PICC管需要用数月至一年，像我这种情况，真是杀鸡用牛刀了！话说回来，没有出现习惯性菌血症，费点周折也就算了。

小土豆123

九 术后肿瘤监控

新器官相关的排异、感染、并发症只是术后需要关注的一个方面，另一个方面就是监测移植后HCC的复发与转移。

3月24日我与诊疗中心的K主管护士第一次见面时，他说病理报告出来之前，计划对我实施两年的监测。具体而言，就是两年之内，每半年检查AFP和胸腹CT。两年过后一切正常的话，就算HCC复发与转移过了最高风险期。

5月4日移植术后病理报告出来，节选如下：

“肝胆，受者肝切除和胆囊切除术（TACE后的状态）：治疗效果/坏死，无存活的肿瘤细胞，2.2厘米（5/8段，病灶#3）。

“肝脏：

- 无明显的坏死性炎症活动（临床上HBV，服用替诺福韦Tenofovir）；

- 轻度大泡脂肪变性（约25-30％），提示存在脂肪肝；

- Laennec4阶段评估纤维化系统的第4阶段；

- 胆管坏死，溃疡和胆汁形成（病灶＃1，＃2和＃4），符合（TACE后）缺血性胆管病；

- 涉及肝动脉分支的血管内异物反应，与TACE相关变化一致。

“胆囊：

- 胆石症，胆固醇血症和慢性胆囊炎，发育异常和癌阴性；

- 腺肌瘤，恶性阴性；

- 1个胆囊管淋巴结癌阴性，0/1。

“未见大血管浸润或肝外肿瘤扩展。大型肝门血管和胆管，以及三个主要肝静脉的腔端均清晰。 ”

我第一反应是高兴，毕竟这份病理报告直接证实只存在一个恶性肿瘤，无血管淋巴及肝外扩展迹象。据此看来，我以前对分期的自我诊断应该由中期修正为早期。

第二个反应是对以前R医生的佩服。我于2019年4月做的TACE，8月CT复查找不到肿瘤残余，当时我随口问过R医生，这还需要移植吗？他想都没想就回答道，当然需要，硬化的肝质量很差，今天把这里治疗下去，明天那里又会长出来。这个病理报告显示，肿瘤确实已是坏死灶，但旧肝的纤维化程度很糟糕。回过头看，我很满意R医生的判断。

另外从这份报告看出，TACE其实对肝脏、胆管和血管还是蛮伤害的。

而医院方面接到病理报告之后，K主管护士通知我两年监控计划不变。只是B医生5月20日的复诊记录中多了一行字：RETREAT分数1。这是什么意思呢？

小土豆123

资料十一 使用UNOS数据库验证RETREAT评分对肝细胞癌复发的预后能力

原文标题：Validation of the prognostic power of the RETREAT score for hepatocellular carcinoma recurrence using the UNOS database
作者：Neil Mehta，Jennifer L. Dodge， John P. Roberts， Francis Y. Yao

发表时间：2017年10月25日

网址：https://doi.org/10.1111/ajt.14549

谷歌翻译，小土豆123整理

最近的一项多中心研究的研究人员开发并验证了一种新的预后指标，即移植后肿瘤复发的风险估计（RETREAT, Risk Estimation of Tumor Recurrence After Transplant），该指标综合考虑了肝移植时α-甲胎蛋白（AFP）水平，微血管浸润，已及外植体上最大存活肿瘤直径和肿瘤数量的总和。我们现在的目标是通过那些影像学检查符合米兰标准并在2012年至2014年间接受肝移植的的肝细胞癌患者，评估联合器官共享网络（UNOS）数据库中的RETREAT。在检查外植体时（患者数目n= 3276），有13％的患者具有微血管侵犯，有30％的患者肿瘤已坏死，有15％的患者超出了米兰标准。随着RETREAT分数的增加，肝移植后3年生存率逐渐降低：得分为0的3年生存率为91％，得分为3的3年生存率为80％，得分≥5的3年生存率为58％（P<.001）。肝移植后3年内肝细胞癌复发的机率从1.6％（RETREAT评分为0％）增加到29％（RETREAT评分≥5分（P<.001））。RETREAT评分的增加也与较短的肝癌复发时间有关。通过净分类指数，RETREAT在预测肝细胞癌复发方面优于米兰标准（外植体）。这项研究验证了RETREAT的预后能力，这可能有助于肝移植后的标准化监测，为肿瘤分期和风险分层提供框架，并选择辅助疗法的候选者。

缩略语：

AFP - α甲胎蛋白

CI - 置信区间

IQR - 四分位间距

MELD - 终末期肝病模型

OPTN - 器官处置和移植网络

RETREAT - 移植后肿瘤复发的风险评估

TRAIN - 时间–放射反应–AFP–炎症

UNOS - 器官共享联合网络

1 引言

在过去的20年中，肝移植已确立为肝细胞癌患者的一种治愈性治疗方法。从2002年开始按照晚期肝病模型（MELD）优先分配政策来遵守米兰标准（1个病灶≤5cm，2-3个病灶≤3cm），但肝移植后肿瘤复发率仍高达15％。肝细胞癌复发的后续效应是生存率显著低于无复发者。此外，与无肝细胞癌的患者相比，行肝移植的肝癌患者由于肿瘤复发从而生存率稍低。这是移植界面临的一个特别重要的问题，因为肝癌目前占美国所有肝移植病例的20％以上，而2000年代初则不足5％。复发性肝癌有资格接受包括切除或消融在内的治愈性治疗。尽管肝癌复发后的中位生存期少于1年，复发性肝癌患者如果可以切除或消融，他们在复发后的3到5年生存率可以达到50％。

直到最近，还没有经过验证的肝细胞癌复发预后评分。这些预后指标，应该既包括肝移植前因素，也包括外植体肿瘤特征，以准确量化个体的复发风险。这样的预后指标虽然无意于在肝移植之前改善候选者的选择，但将有助于确定辅助治疗的候选者并确定适当的肝移植后肝细胞癌监测。该监测目前尚未标准化，并且在各个肝移植中心的实践中差异很大。

表1. 基于肝细胞癌复发的预测因素创建的RETREAT得分表

预测指标	RETREAT分数（b）
肝移植的AFP，ng/mL
0-20	0
21‐99	1
100-999	2
≥1000	3
存在微血管浸润	2
外植体最大存活肿瘤直径+存活肿瘤数量
0（a）	0
1‐4.9	1
5‐9.9	2
≥10	3

a 如果未鉴定出活体肿瘤，则外植体最大活体肿瘤直径+数量=0。

b RETREAT得分（范围为0-8）是通过将3个变量中每个变量的得分总和相加而获得的。如果患者在肝移植时AFP为0-20ng/mL，无微血管浸润且在外植体中无活瘤，则RETREAT分数=0。

自2012年4月以来，器官共享联合网络（UNOS）收集了接受肝移植的肝细胞癌患者（MELD例外）的外植体病理数据。可以在最大的可用数据库中检查组织病理学肿瘤分期以及临床病理相关是非常宝贵的机会。UNOS数据库的另一个优势是在全国范围内全面收集数据，因此报告的总体结果不会因临床实践中各中心的差异而受到显着影响。本研究的目的是从UNOS数据库开始建立外植体病理学文件算起，通过该数据库中符合影像学米兰标准的肝细胞癌移植患者来评估RETREAT的表现。

2 病人与方法

2.1 研究设计和患者人群

这项研究纳入了UNOS数据库（2016年3月发布的标准移植物分析和研究文件）中年龄在18岁以上且在2012年4月至2014年12月之间接受了肝癌肝移植手术（MELD例外）的患者。起始日期就是UNOS/器官处置和移植网络（OPTN）开始使用外植体病理学表格的时间。肝移植中心需要输入5个最大的肿瘤中每个肿瘤的大小，位置和坏死百分比，以及最差的肿瘤分化以及微血管或大血管浸润的存在。此表格还捕获了其他数据，包括淋巴结受累，肝外扩散和附属病变的存在。如果患者的影像学肿瘤负荷在任何例外申报表中均超过米兰标准，则将其排除在研究范围之外。此外，也排除那些在肝移植之前未接受局部区域治疗而外植体又没有肝细胞癌证据的（如肝细胞癌误诊）的患者和那些外植体显示肝内胆管癌或肝细胞癌/胆管癌混合患者。如果患者在肝移植的90天内缺乏AFP或外植体肿瘤负荷未知，我们无法计算RETREAT评分，这些患者也被排除。

在列入等候名单（MELD例外）时从UNOS数据库收集的研究变量包括年龄，性别，种族/民族，肝病的病因，MELD评分，肝细胞癌病变的大小和数量以及AFP。还收集了在列入等候名单时接受过局部区域治疗的患者百分比以及从列入等候名单到接受肝移植的时间，以及在研究期间在每个中心进行肝细胞癌的肝移植数量。根据UNOS的政策，患者在列入肝移植等候名单后至少每3个月进行一次对比增强计算机断层扫描或磁共振成像。

2.2 肝移植相关变量和RETREAT分数计算

RETREAT评分的3个组成部分（AFP，微血管浸润，最大的存活肿瘤加上存活肿瘤的数量）是从UNOS例外和外植体数据文件中收集的。从这些数据中获得最接近肝移植日期（肝移植的90天内）的AFP。从外植体数据中获得微血管浸润的存在，最大的存活肿瘤的大小（以厘米为单位）加上存活病变的数量（以计算外植体病理评分）以及肿瘤坏死数据。还根据修改后的Edmondson标准对外植体病理学进行了评估，以确定组织学等级（等级1：高分化；等级2：中分化；以及等级3：低分化）。

先前已经描述了创建RETREAT分数的方法。通过将3个组成部分的每一个分配分数相加来计算个人的RETREAT分数（范围0-8）（表1）。计算出最大的活体肿瘤大小（以厘米为单位）与移出时活体病变的数量之和，并从计算中排除了完全坏死的肿瘤。例如，如果移出时有3个病灶，其中2个活病灶分别为4cm和3cm，而单个完全坏死病灶为5cm，则将不计算完全坏死病灶，而是最大活瘤直径和数量的总和。存活肿瘤的数量为6（4=最大病变的直径+2=存活肿瘤的数量）。如果未鉴定出存活的肿瘤，则最大肿瘤直径加可生存的肿瘤数目的总和等于0。AFP在肝移植为0到20且在外植时无微血管侵袭且仅完全坏死的肿瘤的患者RETREAT得分为0。

2.3 肝细胞癌复发

为了确定肝移植后肝细胞癌复发的患者，对肝恶性肿瘤的随访数据和死亡原因进行了医师审查。记录表明移植前恶性肿瘤在移植后复发的，或死亡原因表明肝细胞癌或转移性恶性肿瘤的，均被归类为肝细胞癌复发。

2.4 RETREAT得分的统计分析和验证（略）

（待续）

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3 结论

3.1患者和中心特征

在最初确定的4519名患者中，有439名患者在至少1次MELD例外申报表中超过了米兰标准（通过影像学信息），因此被排除在外。在其余4080例始终符合米兰标准且行肝移植的肝细胞癌患者中，有68例由于外植体显示胆管癌（n=13），未知肿瘤负荷（n=20），或尽管在肝移植前缺乏局部区域治疗而无肝细胞癌（n=35）而被排除在外。在4012位具有可用外植体信息的患者中，有736位在肝移植的90天内没有AFP信息，也被排除在外。其余3276名患者组成了最终队列（图1）。（图一带有排除标准的流程图描述研究队列的形成，略）。

表2总结了最终研究队列的基本特征。MELD例外患者列入等候名单时的平均年龄为60岁（IQR 56-63），男性为76.7％。最常见的种族是白人（69.0％），西班牙裔（13.4％），非裔美国人（9.3％）和亚洲人（7.1％）。丙型肝炎是最常见的肝病原因（62.8％），其次是非酒精性脂肪肝疾病（8.0％），酒精性肝病（7.3％）和乙型肝炎（5.5％）。在列入等候名单时（MELD例外），MELD的实际中位数为11（IQR 8-15）。列表中的AFP中位数为14ng/mL（IQR 6.3-84）。大多数患者（77.6％）有单个病变，只有5.2％的患者在列出时有3个病变。

表2. 研究队列（n=3276）的临床特征（MELD例外时和候诊时）

列表中的变量（MELD例外）
中位年龄（IQR）	60（56‐63）
男性，％	2512（76.7）
种族/民族，％
白人	2259（69.0）
西班牙裔	438（13.4）
非裔美国人	305（9.3）
亚洲人	231（7.1）
其他	43（1.3）
肝病病因，％
丙型肝炎	2056（62.8）
非酒精性脂肪肝疾病	261（8.0）
酒精性肝病	239（7.3）
乙型肝炎	180（5.5）
自身免疫性肝病（a）	67（2.0）
其他	491（14.4）
中位数MELD（IQR）	11（8-15）
肝细胞癌值（b），％
1	2528（77.6）
2	560（17.2）
3	169（5.2）
AFP中位数，ng/mL（IQR）	14.0（6.3-84）
等待名单上的变量
接受局部区域治疗，％	2984（91.1）
中位等待时间（月）至肝移植（IQR）	5.0（2.3-10.0）

MELD，终末期肝病模型； IQR，四分位间距；AFP，甲胎蛋白。

a 包括自身免疫性肝炎，原发性胆管性胆管炎和原发性硬化性胆管炎。

b n=3257。

在等候名单上，有91.1％的人至少接受了1次局部区域治疗，从列入等候名单（MELD例外）到肝移植的平均等待时间为5.0个月（IQR 2.3-10.0）。肝移植在113个中心进行，每个中心平均进行25次（IQR 11-41）肝移植。在研究期间，29个中心（25.7％）对肝细胞癌进行了40次以上的肝移植，一半以上的患者（52.0％）是在这些中心进行了肝移植。

3.2 移植时的肿瘤特征和RETREAT评分分布

在外植体中， 由于局部区域治疗完全坏死没有存活的肿瘤占30.4％。符合米兰标准为55.4％，低于米兰标准为14.2％。发现大血管浸润为1.7％。在外植体中有活性肿瘤的患者中，大多数患有高分化（31.8％）或中分化（59.0％）肝细胞癌，而只有9.2％具有低分化肿瘤等级。

表3显示了用于计算RETREAT评分的肝移植时的肿瘤特征。肝移植时的中位AFP为9.0ng/mL（IQR 4.0-26）。AFP20以下为RETREAT0分，占69.5％。AFP21至99为RETREAT1分，占19.8％。AFP100至999为RETREAT2分，占9.7％。AFP1000以上为RETREAT3分，占0.9％。发现微血管浸润率为12.7％，这些患者另外获得2分。最大存活肿瘤大小（以厘米为单位）加上存活病变数的总和为0（其中完全坏死的肿瘤）的患者占30.4％。48.0％的患者为1至4.9，20.8％的患者为5至9.9，大于10的患者占0.8％。分别给这些患者加0、1、2或3分（表3）。RETREAT的总得分为0（23.2％），1（33.8％），2（19.7％），3（11.6％），4（7.1％），5或更高（4.7％）。

表3. 肝移植处的肿瘤特征用于计算患者的RETREAT分数（n=3276）

变量	N（％）	RETREAT分
肝移植的AFP，ng/mL
0-20	2278（69.5）	0
21‐99	650（19.8）	1
100-999	318（9.7）	2
≥1000	30（0.9）	3
微血管浸润	392（12.7）	2
最大可行肿瘤直径+数量
0（a）	997（30.4）	0
1‐4.9	1571（48.0）	1
5‐9.9	681（20.8）	2
≥10	27（0.8）	3

                                                                                                                                    

AFP，甲胎蛋白。

a 在外植体上没有发现存活的肿瘤。

3.3 以RETREAT评分分层的移植后结果

肝移植后的中位随访时间为1.9年（IQR 1.0-2.2）。肝移植后的总体生存率在1年时为93.1％（95％CI 92.1-93.9），在3年时为83.2％（95％CI 81.3-85.0）。肝移植后生存率随RETREAT分数的增加而降低。例如，在肝移植后3年，评分为0的患者观察到的存活率为90.7％，得分为3的患者为79.9％，得分为5分或更高的患者仅为58.3％（P<.001）（图2）。

图2 通过RETREAT评分分层观察的肝移植后生存率（见附件）

肝移植术后中位肝癌复发率为4.4％（145/3276），中位值为11.3个月（IQR 6.3-18.8）。总体而言，肝移植后肝细胞癌复发率在1年时为2.5％（95％CI 2.0-3.1），在3年时为6.9％（95％CI 5.7-8.2）。与肝移植后生存期的结果相似，复发率随着RETREAT评分的增加而增加。RETREAT评分为0的患者3年后肝移植肝癌复发的概率为1.6％，评分为3的患者为8.4％，得分为5或更高的患者为29.0％（P<.001）（图3）。

图3 根据RETREAT评分分层观察肝移植后3年肝细胞癌复发情况。该验证队列的C指数为0.75（见附件）

（待续）

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我们还试图确定RETREAT评分与发生事件的患者从肝移植到肝细胞癌复发的时间或从肝细胞癌复发到死亡的时间是否相关。RETREAT得分为4或更高的患者从肝移植到复发的中位时间为10.9个月（IQR 5.1-17.9，n=60），这比RETREAT得分为0到1的患者的平均时间14.0个月短得多（IQR 8.8-23.0，n=38）（P=.03）。从肝细胞癌复发到死亡的中位时间为4.5个月（IQR 0.5-9.9，n=99），并且在所有RETREAT评分中均相似（P=.98）。在低风险和高风险的肝细胞癌复发组之间，我们也没有发现肝病的病因统计学差异。

3.4 RETREAT分数vs米兰标准

对于肝细胞癌复发预测，RETREAT在研究队列中表现良好，C指数为0.75（95％CI 0.71-0.79），并且通过外植体表现出优于米兰标准（C-指数0.63, 95％CI 0.59-0.67）。无论中心手术多寡如何，RETREAT的效果都很好，在研究期间，对肝癌进行了40次或更少肝移植的中心的C指数为0.77（95％CI 0.71-0.83），对于超过40个肝移植中心的C指数为0.73（95％CI 0.68-0.78）。

肝移植后1年的总净分类指数为0.17（P=.001），表明RETREAT的风险分类与移植时的米兰标准相比在统计学上有显着改善。改善主要是在肝细胞癌复发患者中，其中将27％正确分配为较高风险类别，将10％错误分配为较低风险类别（净相对改善17％，P=.001）。在非事件中，有8％被正确地重新分类为较低风险类别，而7％被错误地分配为较高风险类别，因此非事件之间的风险分类没有变化（净相对改善1％，P=0.32）。RETREAT还改善了肝移植后3年的风险重新分类（总净重新分类指数为0.28，P<.001）。

4 讨论

本研究使用UNOS数据库提供了进一步的证据，支持RETREAT评分作为米兰标准范围内接受肝移植的肝细胞癌患者的有力预后指标。本研究的患者数是原始研究的3倍。我们发现，UNOS数据库中RETREAT评分的提高不仅预示了肝移植术后复发的增加，而且生存率也较差。RETREAT评分与肝移植后肝细胞癌复发的风险密切相关，从3年的1.6％（0分）到29％（5分或更高分）。RETREAT得分为0的患者观察到的肝移植后3年生存率达到91％，而RETREAT得分为5或更高的患者肝移植术后3年生存率显着降低到58％。此外，与Harrell的C指数和净分类指数相比，RETREAT与米兰标准相比预示了肝细胞癌复发的改善。据我们所知，RETREAT代表已验证的首个肝移植肝癌预后指标。本研究仅关注在肝移植之前始终符合米兰标准的肝细胞癌RETREAT分数的验证。对于扩大的肝细胞癌标准或肿瘤分期降低后的患者，应进行进一步研究以评估RETREAT的预后能力。

本研究的另一个重要观察结果是增加的RETREAT分数与更短的肝细胞癌复发时间有关。RETREAT评分为4或更高的患者在肝移植后11个月复发，比RETREAT评分为0到1的低患者平均快3个月。已证明早期肝细胞癌复发是不良的预后因素。在Sapisochin等人的研究中，肝细胞癌早期复发患者的1年生存率（复发后）仅为30％，而肝移植后1年以上复发的患者为60％。同样，Bodzin等发现在肝移植术后不到7个月的肝细胞癌复发患者中，其生存率最差，其次是肝移植术后7到15个月之间的肝细胞癌复发患者。我们发现，较高的RETREAT评分与早期肿瘤复发有关，这继续强化了以下观点：早期肿瘤复发是不良肿瘤生物学的重要信号。尽管在本研究中，从RETREAT评分来看，从肝细胞癌复发到死亡的时间相似，但这可能是由于肝细胞癌复发后的随访时间短，因为在研究结束时，UNOS中不到三分之二的肝细胞癌复发死亡。相比之下，Bodzin等人的研究为82％，Sapisochin等人的研究为80％。

REOSEAT分数在UNOS中的分布与原始发展队列中的分数相似，其中23％的RETREAT分数为0（AFP≤20，外植体无活瘤或微血管浸润），33％的分数为1分，12％的得分为4分或更高。鉴于某些肝移植后肝细胞癌复发的患者有资格进行切除或消融，并且在这些治疗后可以实现长期生存，肝移植后的肿瘤监测仍然有用。我们认为RETREAT评分有助于确定是否需要进行肝移植后的肝细胞癌监测。我们之前曾提出过关于本机构实施的肝移植后肝细胞癌监测策略的指南（表4）。我们认为RETREAT评分为0的患者不需要进行监测，因为他们的肝细胞癌复发风险非常低。这样可以节省成本，并避免不必要地暴露于辐射和造影剂中。应在RETREAT评分的背景下，进行有关肝细胞癌复发监测的成本效益和生存获益的进一步研究。目前正在进行一项多中心研究，以对RETREAT在肝移植后肝细胞癌监测中的应用进行前瞻性评估。

表4. 按患者的RETREAT评分分层的拟议的肝移植后肝细胞癌监测方案

RETREAT分数	队列百分比	提议的肝移植后肝细胞癌监测方案（a）
0	23％	无监控
1-3	65％	每6个月持续2年
4	7％	每6个月一次，为期5年
>5	5％	每3到4个月持续2年，然后2-5年每6个月

a 应该在建议的间隔内进行多相腹部计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI），胸部计算机断层扫描（CT）和AFP进行监视。

除了指导肝移植后的监测策略外，RETREAT评分还可能会影响肝移植后的免疫抑制和辅助治疗。对于行肝移植的肝细胞癌患者，由于可能的抗肿瘤特性，在许多中心已经转向使用基于雷帕霉素的免疫抑制作用的哺乳动物靶点。尽管目前尚无行之有效的移植后辅助治疗方法，但潜在的未来治疗方法范围广泛，包括同种异体肝源性自然杀伤细胞和其他T细胞（ClinicalTrials.gov NCT02686372），放射免疫剂，和免疫检查点抑制剂（程序性细胞死亡蛋白1，程序性细胞死亡蛋白1配体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）以及许多表观遗传机制。RETREAT评分不仅可以识别出肝细胞癌复发高风险的候选人，而且可以为预期的肝细胞癌复发率提供参考，这两者都是非常重要的，需要适当设计并选择合适的候选物以用于将来的临床试验。应考虑那些RETREAT评分至少为4的肝细胞癌复发高风险患者，让他们参加肝移植后不久给予辅助治疗的临床试验，以降低肝移植后肝细胞癌复发风险，而不是等待患者发展为复发性肝癌后再进行治疗。

显然，该领域研究的重点是进一步改善候选者的选择，以限制肝移植后肝细胞癌的复发。通过合并AFP和对局部区域治疗的回应，在选择米兰标准以内和超出米兰标准的肝细胞癌肝移植候选人（降级）方面已经取得了一些进展。移植界面临的一个基本问题是在肝移植之前通过成像进行不准确的肿瘤分期。即使在实施肝成像报告和数据系统之后，放射线影像学和病理学肿瘤评估之间的相关性仍然不一致，而且影像学检查经常会导致临床评估不足。显然，这是一个需要实质性改进的领域。微血管浸润的存在已被广泛接受为与肝移植术后肝细胞癌复发相关的最重要因素之一，并且是RETREAT评分中使用的3个变量之一。尽管无法在肝移植之前可靠地确定微血管的侵袭，但人们仍在努力寻找肝移植之前微血管侵袭的替代物，包括TRAIN（时间-放射反应-AFP-炎症）评分和放射基因组生物标志物。尽管如此，问题仍然存在。直到我们看到可靠的生物标记物的开发取得重大突破，以鉴定出应从肝移植中排除的肝移植后肝细胞癌复发风险高的候选者之后，肝细胞癌的复发才会容易消除。在准确和经过验证的预后评分系统的指导下，开发更好的肝移植后预防和治疗肝细胞癌的策略仍然是未来研究的重点。

本研究有几个局限性。由于肝移植时缺少有关AFP的信息，我们排除了近20％的UNOS队列。UNOS数据库中未提供肝细胞癌复发的一些潜在危险因素，包括中性粒细胞/淋巴细胞比例和对局部区域治疗的反应。然而，RETREAT部分地解释了术前局部区域治疗的作用，因为对局部区域治疗完全反应而没有存活肿瘤的患者没有增加RETREAT积分，这反映出肝细胞癌复发的风险较低。此外，丙型肝炎的治疗史在UNOS数据库中没记录，因此我们无法评估直接作用抗病毒药物对移植后肝细胞癌复发的潜在影响。因为研究期早于无干扰素疗法的广泛应用，所以我们不认为这些治疗对移植后肝细胞癌复发有重大影响。尽管已对UNOS的肝细胞癌复发数据进行了验证，以排除中心系统性的报告不足和报告过多，但没有授权要求中心报告肝细胞癌复发，因此某些复发病例可能被错误分类了。在这项研究中，肝移植后的中位随访时间为1.9年，也相对较短。这些因素可能导致低估了肝细胞癌复发的总体累积发生率（在该UNOS验证队列中为4.4％，在原始开发队列中为11.6％）。尽管有此限制，我们的分析表明，较高的RETREAT评分不仅预示着肝细胞癌复发的风险更高，而且预示着肝移植后生存期会更差。最后，与我们最初的开发队列相比，此UNOS队列存在显着差异，包括乙型肝炎的百分比较低（5.5％比16％），肝移植的等待时间更短（5比8个月）以及在UNOS队列中更低的超出米兰标准的外植率（14％对22％）。尽管存在这些差异，但RETREAT评分在该全国范围的队列中仍然表现良好，并且临床实践上中心特定的差异似乎并不影响RETREAT评分的预后能力。

总之，RETREAT是一种简单而新颖的风险评分，可用于预测肝移植后肝细胞癌复发的个体风险。这项研究在使用UNOS数据库将其更广泛地应用时，将RETREAT验证为一种预后评分系统。RETREAT在预测肝细胞癌复发方面也超过了米兰标准。该预后评分可能有助于标准化肝移植后肝细胞癌的监测策略，为肿瘤分期和风险分层提供框架，并选择合适的辅助疗法候选人。

【完】

sunny10000

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小土豆123

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谢谢您的问候，我还挺好的，只是有蛮长的一段时间无法登录这个网站 :-)