ARC-520的意义：对乙肝病毒生命周期的误解

disan

发布会PPT英文原文

http://ir.arrowheadresearch.com/common/download/download.cfm?companyid=AMDA-2OTJP1&fileid=851743&filekey=30D7A245-3259-41FB-8B46-6441C6E9346A&filename=Sept_2015_AD_Presentation_Final.pdf


我的科普的解读，全文见：

http://disantianxia.blogspot.com/2015/09/arc-520arwr.html

开篇立意

1）带大家解读是科大家的普。
2）解读是基于英文原文PPT和会议录音。
3）这算重大转折点，很多东西没有完全的解释。

解读ARC-520-- 不靠谱 （修改版）

引言

9月24日，ARWR发布最新ARC-520的数据，从最新的数据分析发现以前对HBV的Life Cycle有重要的误解，这对HBV有很重要的意义。大多数人也只是对发布的数据很迷茫（不靠谱也是其中一个），但是希望带你解读一哈，科大多数人的普，解大多数人的惑。

不靠谱知道有大牛存在，有专家在，可是但可是，没看到有愿意分享的。不靠谱相信这是现在关于这次发布会最全面的报告了（一定不是最专业的，因为跟生物医药不沾边，大牛你可以尽情的笑我，但是你不分享你的knowledge）。

事实（基于发布会的PPT）

1）爆料。人们对于HBV的Life Cycle存在重大误解。
以前，认为cccDNA复制释放大量的sAg蛋白（表抗）和其它病毒蛋白（eAg蛋白就是其中一种）是妨碍HBV治愈的最主要罪魁祸首；整合到基因的DNA是导致HCC的重要因素，但是并不是治愈HBV路上的主要障碍。数量巨大的sAg蛋白使免疫系统exhausted，没办法清除HBV。所以ARC-520的努力方向是通过RNAi抑制cccDNA的基因表达，阻止产生大量的sAg蛋白，唤醒免疫系统。

现实，新的数据“surprising to us and our advisors”。新的数据表明ARC-520抑制了cccDNA的基因表达之后并没有抑制全部的sAg蛋白产生，有些情况KD只达到60%。但是有的情况还是很不错滴KD90%。当然新闻稿里高调说，我们看到了一个最牛X的已经KD99%了。

2）发现。现实中cccDNA和integrated DNA都会产生大量的sAg蛋白。
并且发现，基于cccDNA和integrated DNA的比例，HBVer中大致分为两种，特征可以用已知的标的来分开：eAg+（大三阳）和 eAg-（小三阳）。

eAg-的情况是95%的HBV病毒都是integrated DNA，5%是cccDNA；eAg+情况正好相反。

既然ARC-520的目标是cccDNA，可以想象对于大三阳的情况非常适用。结果也如预期，在大三阳组（treatment naive）的sAg的下降（90%）明显好于小三阳（60%）。注：4mg组。

另外一个重要的因素，曾经被NUCs治疗过的，数据要差于从没被治疗过的。其原因，被认为NUCs治疗在减低cccDNA的同时，增加了integrated DNA（NUCs治疗本身就存在重大误解，原来被认为对cccDNA效用很低，但是现在来看NUCs可以KD cccDNA）。这就是为什么我特别标注treatment naive（没被治疗过）。

已经被NUCs治疗过的数据也还。。。不错。其中又分了两种情况（HBV好复杂的。。。）：一部分如其所料，给药后sAg马上下降80%左右；另一部分（later responder），sAg没有马上下降，并且下降的幅度也差强人意。会上没人能解释，但是有人指出可能是因为这部分人绝大部分转成integrated DNA了（有待研究确认）。

ARWR针对integrated DNA马上部署了ARC-521。并且在2只黑猩猩上验证了数据sAg的KD达到了99%。ARC-521是520的修改版，ARC-520针对cccDNA有两个靶点，521就是拿掉其中一个，换上一个针对integrated DNA的一个靶点。理论上521对cccDNA和integrated DNA的抑制应该是1比1的。

问题&怀疑，答案？

对于later responder，会上的专家也没办法解释。有观点指出可能是因为这部分人HBV DNA绝大部分转成integreated DNA了。如果真是这样，ARC-521就可以解决啊，拭目以待了。

ARC-521在很短时间内GMP manufacturing了，还是觉得ARWR的效率不错，但是为什么要等到Mid-2016才IND？有经验的大牛给个答案，一般这种情况都需要多长时间。

Treatment naive的eAg+组，为什么只发布15天的数据。ARWR管理层的意思是，这个组还在继续观测，最后一个enroll的才一个多星期。但是我想先头几个远远大于15天，后来怎么样了？有人说留着AASLD会议上做惊喜，不靠谱不理解这个说法。不靠谱倾向于其实是mean peak KD发生时间大体都在15天左右。

另一个比较致命的问题，9只黑猩猩接受了一年的多剂，还没有报FC。

有人担心FDA partial hold ARC-520，仅批准1mg的多剂实验，这个不应该是大问题。在美国以外，已经开始了>1mg的multi-dose实验，相信美国也会放开。人的实验有7组，第六组就已经是2x2mg的。第5组是单支4mg，和第6组2x2mg没有显著不同，所以就算多支4mg真的不批，2mg多支可以达到一样效果。

还有怀疑ARC-520的效率，为什么只有50%KD（2mg），与1log（90%）的期望值相去甚远。这个也不是问题，既然NUCs要每天吃，既然干扰素要打多次，怎么可以要求ARC-520一针就转阴呢。只要没有安全问题，多针就可以了。

展望

ARC-520即便不能解决所有的HBV，但是eAg+市场已经足够大。最近ARWR有个新clinical trail，测试最快安全注射速率，应该是为以后正式上市做准备。

最希望Monarch实验能找出FC，也就是功能性治愈。已经有一只黑猩猩和一个人看到免疫反应了，还在近距离观察。当然免疫反应和治愈还不能等同，但是大家总要耐心吧。。。

对于小三阳，ARC-520也有效，并没有大三阳效果显著，而且新药521针对520的不足做了改进，在小三阳黑猩猩有sAg99%以上的降低。


注释

这次发布的数据比较多，人的黑猩猩的。如无特殊说明本文提到的数据都是人的。

KD：knock down 降低，击倒

integrated DNA：整合到肝细胞内的HBV基因

NUCs：核苷类药物

FC：功能性治愈

Monarch：箭头的一个临床实验的代号，用于找出FC。年底内启动。

后记

质疑是不可避免的，这是做研究的本质。简单解释一下，对其中任何一个细节能搞到没人对它有质疑，你就是这个领域的权威了。
对于普通人，你知道对于没有经过核苷治疗的大三阳，ARC-520单剂量4mg表抗KD达到90%，对于小三阳新药521也在黑猩猩多剂KD了99%以上。知道这是个很大的进步就足够了。
还有其它的很多药物都在研发，谨慎乐观是你应有的态度。


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ARC-520和ARC-521的作用位置，以及与NUCs的作用位置：
那个像奥迪的4个环代表cccDNA，可以看到ARC-520作用与NUCs相比，作用于生命周期的上游。
在transcription时候就阻止产生sAg,eAg,...






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这张图很有用处。已经被贴过。再贴一边。市面上大多数在研药物和作用机理。

还有Replicor和RNAi作用机理不同。最右下脚NAP就是Replicor。它属于阻止sAg释放；而RNAi则是抑制sAg/eAg...的生产。
用英文表达：Replicor inhibit HBsAG release; RNAi inhibit protein translation.

从HBV生命周期角度来看，RNAi作用在NUC和Replicor之前.

disan

9月24日，ARWR发布最新ARC-520的数据，从最新的数据分析发现以前对HBV的Life Cycle有重要的误解，这对HBV有很重要的意义

人们对于HBV的Life Cycle存在重大误解。
以前，认为cccDNA复制释放大量的sAg蛋白（表抗）和其它病毒蛋白（eAg蛋白就是其中一种）是妨碍HBV治愈的最主要罪魁祸首；整合到基因的DNA是导致HCC的重要因素，但是并不是治愈HBV路上的主要障碍。数量巨大的sAg蛋白使免疫系统exhausted，没办法清除HBV。所以ARC-520的努力方向是通过RNAi抑制cccDNA的基因表达，阻止产生大量的sAg蛋白，唤醒免疫系统。

现实，新的数据“surprising to us and our advisors”。新的数据表明ARC-520抑制了cccDNA的基因表达之后并没有抑制全部的sAg蛋白产生，有些情况KD只达到60%。但是有的情况还是很不错滴KD90%。当然新闻稿里高调说，我们看到了一个最牛X的已经KD99%了。。

disan

NUCs治疗本身就存在重大误解，原来被认为对cccDNA效用很低，但是现在来看NUCs可以KD cccDNA

gag

谢谢分享！
但老实说，没看明白……

disan

再简单点说。

1）核苷可以大幅度降cccDNA，而不是像以前说的那样对cccDNA无效。
2）干掉cccDNA还不够，尤其对小三阳，还要继续干掉整合到人体的病毒基因。

StephenW

disan 发表于 2015-9-30 08:56
再简单点说。

1）核苷可以大幅度降cccDNA，而不是像以前说的那样对cccDNA无效。

解释很好.

但我并没有被箭头的解释说服.

disan

1）带大家解读是科大家的普。
2）解读是基于英文原文PPT和会议录音。
3）这算重大转折点，很多东西没有完全的解释。
4）核苷的事不是箭头说的，是箭头辅助证明的。

StephenW

回复 disan 的帖子

4）核苷的事不是箭头说的，是箭头辅助证明的。
箭头说"核苷可以大幅度降cccDNA"

核苷可以降低CCC DNA库, 因为核苷能够抑制HBV的复制，因此可减少再次感染 和补充CCC DNA库. 同时，cccDNA丢失，由于肝细胞更替. 但这些发生在许多年的时间, 不是"大幅".

ivanich

请科普，520与NUCs的作用机理的异同，520可以短期大幅减低cccDNA，又是什么情况？

disan

PPT第65页......

Professor  Stephen  Locarnini

And…most  have  thought  that  NUCs  did  not  effect cccDNA  levels –  Data  has  emerged  this  year  from  two  sources  showing  large  reductions in  cccDNA  levels  with  NUC  therapy  in  humans  –  and  now  in  Arrowhead chimps

Stephen Locarnini教授
并且。。。大多数认为核苷对cccDNA没作用-
数据显示在人核苷的治疗大幅减低cccDNA-现在在箭头的黑猩猩印证