肝胆相照论坛

标题: ARC-520的意义：对乙肝病毒生命周期的误解 [打印本页]

作者: disan 时间: 2015-9-30 08:32 标题: ARC-520的意义：对乙肝病毒生命周期的误解

本帖最后由 disan 于 2015-10-6 02:18 编辑

发布会PPT英文原文

http://ir.arrowheadresearch.com/common/download/download.cfm?companyid=AMDA-2OTJP1&fileid=851743&filekey=30D7A245-3259-41FB-8B46-6441C6E9346A&filename=Sept_2015_AD_Presentation_Final.pdf

我的科普的解读，全文见：

http://disantianxia.blogspot.com/2015/09/arc-520arwr.html

开篇立意

1）带大家解读是科大家的普。
2）解读是基于英文原文PPT和会议录音。
3）这算重大转折点，很多东西没有完全的解释。

解读ARC-520-- 不靠谱（修改版）

引言

9月24日，ARWR发布最新ARC-520的数据，从最新的数据分析发现以前对HBV的Life Cycle有重要的误解，这对HBV有很重要的意义。大多数人也只是对发布的数据很迷茫（不靠谱也是其中一个），但是希望带你解读一哈，科大多数人的普，解大多数人的惑。

不靠谱知道有大牛存在，有专家在，可是但可是，没看到有愿意分享的。不靠谱相信这是现在关于这次发布会最全面的报告了（一定不是最专业的，因为跟生物医药不沾边，大牛你可以尽情的笑我，但是你不分享你的knowledge）。

事实（基于发布会的PPT）

1）爆料。人们对于HBV的Life Cycle存在重大误解。
以前，认为cccDNA复制释放大量的sAg蛋白（表抗）和其它病毒蛋白（eAg蛋白就是其中一种）是妨碍HBV治愈的最主要罪魁祸首；整合到基因的DNA是导致HCC的重要因素，但是并不是治愈HBV路上的主要障碍。数量巨大的sAg蛋白使免疫系统exhausted，没办法清除HBV。所以ARC-520的努力方向是通过RNAi抑制cccDNA的基因表达，阻止产生大量的sAg蛋白，唤醒免疫系统。

现实，新的数据“surprising to us and our advisors”。新的数据表明ARC-520抑制了cccDNA的基因表达之后并没有抑制全部的sAg蛋白产生，有些情况KD只达到60%。但是有的情况还是很不错滴KD90%。当然新闻稿里高调说，我们看到了一个最牛X的已经KD99%了。

2）发现。现实中cccDNA和integrated DNA都会产生大量的sAg蛋白。
并且发现，基于cccDNA和integrated DNA的比例，HBVer中大致分为两种，特征可以用已知的标的来分开：eAg+（大三阳）和 eAg-（小三阳）。

eAg-的情况是95%的HBV病毒都是integrated DNA，5%是cccDNA；eAg+情况正好相反。

既然ARC-520的目标是cccDNA，可以想象对于大三阳的情况非常适用。结果也如预期，在大三阳组（treatment naive）的sAg的下降（90%）明显好于小三阳（60%）。注：4mg组。

另外一个重要的因素，曾经被NUCs治疗过的，数据要差于从没被治疗过的。其原因，被认为NUCs治疗在减低cccDNA的同时，增加了integrated DNA（NUCs治疗本身就存在重大误解，原来被认为对cccDNA效用很低，但是现在来看NUCs可以KD cccDNA）。这就是为什么我特别标注treatment naive（没被治疗过）。

已经被NUCs治疗过的数据也还。。。不错。其中又分了两种情况（HBV好复杂的。。。）：一部分如其所料，给药后sAg马上下降80%左右；另一部分（later responder），sAg没有马上下降，并且下降的幅度也差强人意。会上没人能解释，但是有人指出可能是因为这部分人绝大部分转成integrated DNA了（有待研究确认）。

ARWR针对integrated DNA马上部署了ARC-521。并且在2只黑猩猩上验证了数据sAg的KD达到了99%。ARC-521是520的修改版，ARC-520针对cccDNA有两个靶点，521就是拿掉其中一个，换上一个针对integrated DNA的一个靶点。理论上521对cccDNA和integrated DNA的抑制应该是1比1的。

问题&怀疑，答案？

对于later responder，会上的专家也没办法解释。有观点指出可能是因为这部分人HBV DNA绝大部分转成integreated DNA了。如果真是这样，ARC-521就可以解决啊，拭目以待了。

ARC-521在很短时间内GMP manufacturing了，还是觉得ARWR的效率不错，但是为什么要等到Mid-2016才IND？有经验的大牛给个答案，一般这种情况都需要多长时间。

Treatment naive的eAg+组，为什么只发布15天的数据。ARWR管理层的意思是，这个组还在继续观测，最后一个enroll的才一个多星期。但是我想先头几个远远大于15天，后来怎么样了？有人说留着AASLD会议上做惊喜，不靠谱不理解这个说法。不靠谱倾向于其实是mean peak KD发生时间大体都在15天左右。

另一个比较致命的问题，9只黑猩猩接受了一年的多剂，还没有报FC。

有人担心FDA partial hold ARC-520，仅批准1mg的多剂实验，这个不应该是大问题。在美国以外，已经开始了>1mg的multi-dose实验，相信美国也会放开。人的实验有7组，第六组就已经是2x2mg的。第5组是单支4mg，和第6组2x2mg没有显著不同，所以就算多支4mg真的不批，2mg多支可以达到一样效果。

还有怀疑ARC-520的效率，为什么只有50%KD（2mg），与1log（90%）的期望值相去甚远。这个也不是问题，既然NUCs要每天吃，既然干扰素要打多次，怎么可以要求ARC-520一针就转阴呢。只要没有安全问题，多针就可以了。

展望

ARC-520即便不能解决所有的HBV，但是eAg+市场已经足够大。最近ARWR有个新clinical trail，测试最快安全注射速率，应该是为以后正式上市做准备。

最希望Monarch实验能找出FC，也就是功能性治愈。已经有一只黑猩猩和一个人看到免疫反应了，还在近距离观察。当然免疫反应和治愈还不能等同，但是大家总要耐心吧。。。

对于小三阳，ARC-520也有效，并没有大三阳效果显著，而且新药521针对520的不足做了改进，在小三阳黑猩猩有sAg99%以上的降低。

注释

这次发布的数据比较多，人的黑猩猩的。如无特殊说明本文提到的数据都是人的。

KD：knock down 降低，击倒

integrated DNA：整合到肝细胞内的HBV基因

NUCs：核苷类药物

FC：功能性治愈

Monarch：箭头的一个临床实验的代号，用于找出FC。年底内启动。

后记

质疑是不可避免的，这是做研究的本质。简单解释一下，对其中任何一个细节能搞到没人对它有质疑，你就是这个领域的权威了。
对于普通人，你知道对于没有经过核苷治疗的大三阳，ARC-520单剂量4mg表抗KD达到90%，对于小三阳新药521也在黑猩猩多剂KD了99%以上。知道这是个很大的进步就足够了。
还有其它的很多药物都在研发，谨慎乐观是你应有的态度。

########################################################
ARC-520和ARC-521的作用位置，以及与NUCs的作用位置：
那个像奥迪的4个环代表cccDNA，可以看到ARC-520作用与NUCs相比，作用于生命周期的上游。
在transcription时候就阻止产生sAg,eAg,...

################################################################

这张图很有用处。已经被贴过。再贴一边。市面上大多数在研药物和作用机理。

还有Replicor和RNAi作用机理不同。最右下脚NAP就是Replicor。它属于阻止sAg释放；而RNAi则是抑制sAg/eAg...的生产。
用英文表达：Replicor inhibit HBsAG release; RNAi inhibit protein translation.

从HBV生命周期角度来看，RNAi作用在NUC和Replicor之前.

作者: disan 时间: 2015-9-30 08:36

9月24日，ARWR发布最新ARC-520的数据，从最新的数据分析发现以前对HBV的Life Cycle有重要的误解，这对HBV有很重要的意义

人们对于HBV的Life Cycle存在重大误解。
以前，认为cccDNA复制释放大量的sAg蛋白（表抗）和其它病毒蛋白（eAg蛋白就是其中一种）是妨碍HBV治愈的最主要罪魁祸首；整合到基因的DNA是导致HCC的重要因素，但是并不是治愈HBV路上的主要障碍。数量巨大的sAg蛋白使免疫系统exhausted，没办法清除HBV。所以ARC-520的努力方向是通过RNAi抑制cccDNA的基因表达，阻止产生大量的sAg蛋白，唤醒免疫系统。

现实，新的数据“surprising to us and our advisors”。新的数据表明ARC-520抑制了cccDNA的基因表达之后并没有抑制全部的sAg蛋白产生，有些情况KD只达到60%。但是有的情况还是很不错滴KD90%。当然新闻稿里高调说，我们看到了一个最牛X的已经KD99%了。。

作者: disan 时间: 2015-9-30 08:38

NUCs治疗本身就存在重大误解，原来被认为对cccDNA效用很低，但是现在来看NUCs可以KD cccDNA

作者: gag 时间: 2015-9-30 08:48

谢谢分享！
但老实说，没看明白……

作者: disan 时间: 2015-9-30 08:56

再简单点说。

1）核苷可以大幅度降cccDNA，而不是像以前说的那样对cccDNA无效。
2）干掉cccDNA还不够，尤其对小三阳，还要继续干掉整合到人体的病毒基因。

作者: StephenW 时间: 2015-9-30 09:20

disan 发表于 2015-9-30 08:56
再简单点说。

1）核苷可以大幅度降cccDNA，而不是像以前说的那样对cccDNA无效。

解释很好.

但我并没有被箭头的解释说服.

作者: disan 时间: 2015-9-30 09:30

本帖最后由 disan 于 2015-9-30 09:30 编辑

1）带大家解读是科大家的普。
2）解读是基于英文原文PPT和会议录音。
3）这算重大转折点，很多东西没有完全的解释。
4）核苷的事不是箭头说的，是箭头辅助证明的。

作者: StephenW 时间: 2015-9-30 10:01

回复 disan 的帖子

4）核苷的事不是箭头说的，是箭头辅助证明的。
箭头说"核苷可以大幅度降cccDNA"

核苷可以降低CCC DNA库, 因为核苷能够抑制HBV的复制，因此可减少再次感染和补充CCC DNA库. 同时，cccDNA丢失，由于肝细胞更替. 但这些发生在许多年的时间, 不是"大幅".

作者: ivanich 时间: 2015-9-30 10:07

请科普，520与NUCs的作用机理的异同，520可以短期大幅减低cccDNA，又是什么情况？

作者: disan 时间: 2015-9-30 10:09

本帖最后由 disan 于 2015-9-30 10:40 编辑

PPT第65页......

Professor Stephen Locarnini

And…most have thought that NUCs did not effect cccDNA levels –  Data has emerged this year from two sources showing large reductions in cccDNA levels with NUC therapy in humans – and now in Arrowhead chimps

Stephen Locarnini教授
并且。。。大多数认为核苷对cccDNA没作用-
数据显示在人核苷的治疗大幅减低cccDNA-现在在箭头的黑猩猩印证

作者: StephenW 时间: 2015-9-30 10:59

回复 disan 的帖子

并且。。。大多数认为核苷对cccDNA没作用-
有点误导，全都同意“核苷对cccDNA没直接作用”
数据显示在人核苷的治疗大幅减低cccDNA-现在在箭头的黑猩猩印证
减低cccDNA是经过多年(至少5-10年)的核苷.

作者: StephenW 时间: 2015-9-30 11:05

1855
Profound Reduction of HBV Covalently Closed Circular
DNA with Long-term Nucleoside/tide Analogue Therapy
Ching-Lung Lai 1,2
, Danny Wong 1,2
, Philip Ip 3
, Malgorzata Kopaniszen 1
, Wai-Kay Seto 1,2
, James Fung 1,2
, Fung-Yu Huang 1
, Brian P. Lee 4
, Giuseppe Cullaro 5
, Chi Hang Wu 1
, Charles Cheng 1
, Chi Hang J. Yuen 1
, Vincent Ngai 1
, Man-Fung Yuen 1,2;
1 Medicine, The University of Hong Kong, Hong Kong SAR, Hong Kong;
2 State Key Laboratory for Liver Research, The University of Hong Kong, Hong
Kong SAR, Hong Kong;
3 Pathology, The University of Hong Kong,
Hong Kong SAR, Hong Kong;
4Medicine, Johns Hopkins University
School of Medicine, Baltimore, MD;
5Medicine, Columbia College
of Physicians and Surgeons, New York City, NY
Background: Long-term nucleoside/tide analogue (NA) treatment suppresses serum HBV DNA to undetectable levels in a
majority of patients. We aimed to investigate the effect of long-
term NA on the suppression of covalently closed circular DNA
(cccDNA) and intrahepatic HBV DNA (ihHBV-DNA). Methods:
We recruited 40 patients (median age 44.2 years, range
24.3-63.2) who had been on continuous long-term (5 – 10 years) NA. All patients had 3 liver biopsies: at baseline, after
1 year of treatment and at the last follow-up. Serum HBV DNA
and HBsAg were measured by the COBAS TaqMan HBV Test
and the Elecsys HBsAg II Assay, respectively (both Roche Diagnostics). ihHBV-DNA and cccDNA were assayed by real-time
PCR, with lower limits of detection of 0.001 and 0.005 copies/cell, respectively. Results: The median duration of treatment
was 10.5 years (range: 6.0 – 11.9 years). At baseline, 13
patients had 100mg lamivudine, 11 had 600mg telbivudine,
9 had 0.5mg entecavir, 4 had 30mg clevudine, and 3 had
10mg adefovir. At the last follow up, these patients were on
0.5-1.0mg entecavir (n=23), 600mg telbivudine (n=9), 10mg
adefovir (n=4), 300mg tenofovir (n=2), or combination therapy
of lamivudine plus adefovir/tenofovir (n=2). Histology of the
third biopsy showed complete resolution of interface hepatitis
in 60% of patients with the remainder showing mild-to-moderate activity. Persistent immunoreactivity for HBsAg was found
in 80%, the mean number of hepatocytes positive for HBsAg
being 10.4% (range 1-80%). All but 1 (2.5%) was immunoreactive for HBcAg. At baseline, the median serum HBV DNA,
HBsAg, ihHBV-DNA and cccDNA levels were 6.84 logIU/mL, 3.38 logIU/mL, 286 copies/cell, and 7.3 copies/cell,
respectively. At the time of the last biopsies, 36 (90%) patients
had undetectable serum HBV DNA (<20 IU/mL), all but one
patient still had detectable HBsAg (median: 2.74 logIU/mL),
all had detectable ihHBV-DNA (median: 0.4 copies/cell), but
18 (45%) patients had undetectable cccDNA. There was a
trend of reduction of HBsAg, ihHBV-DNA and cccDNA levels
from baseline to 1 year to last follow-up (all p<0.0001). The
median log drop of HBsAg at last biopsy was 0.55 logIU/mL.
The median percentage reductions of HBsAg, ihHBV-DNA and
cccDNA at last biopsies were 71.46%, 99.85% and 99.89%,
respectively. Conclusions: Long-term NA treatment significantly
reduced cccDNA and ihDNA. 45% of patients had undetectable cccDNA, although small amount of ihHBV-DNA were still
detectable in all patients. Integrated HBV DNA may be a possible source of detectable ihHBV-DNA and HBsAg. Continuous
long-term NA therapy can reduce cccDNA to undetectable
levels, suggesting a possible end-point of treatment.
Disclosures:
Ching-Lung Lai - Advisory Committees or Review Panels: Bristol-Myers Squibb,
Gilead Sciences Inc; Consulting: Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Inc;
Speaking and Teaching: Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, Inc
Wai-Kay Seto - Advisory Committees or Review Panels: Gilead Science; Speak
-
ing and Teaching: Gilead Science, Bristol-Myers Squibb
Man-Fung Yuen - Advisory Committees or Review Panels: GlaxoSmithKline,
Bristol-Myers Squibb, Pfizer, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb, Pfizer,
GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, GlaxoSmithKline, Bristol-Myers Squibb, Pfizer; Grant/Research Support: Roche, Bristol-Myers Squibb,
GlaxoSmithKline, Gilead Science, Roche, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Gilead Science, Roche, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Gilead
Science, Roche, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Gilead Science
The following people have nothing to disclose: Danny Wong, Philip Ip, Malgorzata Kopaniszen, James Fung, Fung-Yu Huang, Brian P. Lee, Giuseppe Cullaro,
Chi Hang Wu, Charles Cheng, Chi Hang J. Yuen, Vincent Ngai

作者: StephenW 时间: 2015-9-30 11:06

1855
深刻减少乙肝病毒共价闭合环状的
DNA与长期的核苷/潮类似物治疗
清龙丽1,2
丹尼黄1,2
菲利普叶3
，马乌戈热塔Kopaniszen 1
，伟凯濑1,2
詹姆斯丰1,2
，丰玉璜1
布赖恩·李本能4
，朱塞佩Cullaro 5
驰杭武1
查尔斯城1
，智恒J.园1
文森特毅1
，满凤园1,2;
1医学院，香港，香港特区，香港的大学;
香港，香港大学国家重点实验室为肝脏研究，
香港特别行政区，香港;
3病理学，香港大学，
香港特别行政区，香港;
4Medicine，约翰霍普金斯大学
医学院，巴尔的摩，医学博士;
5Medicine，哥伦比亚学院
内科医生和外科医生，纽约市，纽约州
背景：长期的核苷/潮类似物（NA）治疗抑制血清HBV DNA检测不到的水平在
多数病人。我们的目的是调查的影响长期
长期NA上共价闭合环状DNA的抑制
（cccDNA的）和肝内HBV DNA（ihHBV-DNA）。方法：
我们招募了40名患者（平均年龄44.2年，范围
24.3-63.2）谁曾连续长期（5 - 10年）不适用。所有患者3肝活检：在基线后，
治疗1年，并在末次随访。血清HBV DNA
与HBsAg是由COBAS TaqMan探针HBV测试测
与Elecsys测定的HBsAg II分析，分别为（均为罗氏诊断）。 ihHBV-DNA和cccDNA的通过实时测定
聚合酶链反应，以检测0.001-0.005拷贝/细胞，分别的下限。结果：中位治疗时间
是10.5岁（范围：6.0 - 11.9年）。在基线，13
患者有100毫克拉米夫定，11有600毫克替比夫定，
9例为0.5mg恩替卡韦，4例克拉夫定30毫克，3例
为10mg阿德福韦。在最后的随访，这些患者在
0.5-1.0mg恩替卡韦（N = 23），600毫克替比夫定（N = 9），10毫克
阿德福韦（N = 4），300毫克替诺福韦（2例），或组合疗法
拉米夫定加阿德福韦/泰诺福韦（N = 2）。的组织学
第三活检显示界面肝炎的彻底解决
在患者的剩余的60％表示轻度至中度活性。持久的免疫反应的HBsAg被发现
在80％时，意味着肝细胞为HBsAg阳性的数
为10.4％（范围1-80％）。所有但1（2.5％）为阳性的核心抗原。在基线，平均血清HBV DNA，
的HBsAg，ihHBV-DNA和cccDNA的水平分别为6.84 logIU /毫升，3.38 logIU /毫升，286拷贝/细胞，和7.3拷贝/细胞，
分别。在最后的活组织检查，36（90％）患者的时间
有检测不到血清HBV DNA（<20 IU / mL）中，除一个
患者仍然有乙肝表面抗原检测（中位数为2.74 logIU /毫升），
都有检测ihHBV-DNA（中位数为0.4拷贝/细胞），但
18（45％）患者检测不到cccDNA的。有一个
减少乙肝表面抗原，ihHBV-DNA和cccDNA的水平的趋势
从基线到1年至末次随访（均P <0.0001）。该
乙肝表面抗原的日志中位数下降，最后活检为0.55 logIU /毫升。
乙型肝炎病毒表面抗原，ihHBV-DNA中位数百分比的减少和
cccDNA的最后活检71.46％，99.85％和99.89％，
分别。结论：长期NA治疗显著
cccDNA的降低与ihDNA。 45％的患者有检测不到cccDNA的，虽然是少量ihHBV-DNA仍
检测所有患者。集成的HBV DNA可以是可检测的ihHBV-DNA和HBsAg的一个可能来源。续
长期NA治疗可降低血清cccDNA检测不到
的水平，这表明一个可能的终点处理。
披露：
清龙丽 - 咨询委员会或审查小组：百时美施贵宝，
吉利德科学公司;咨询：施贵宝，吉利德科学公司;
口语和教学：施贵宝公司，吉利德科学公司
伟凯濑 - 咨询委员会或审查小组：吉利德科学;说
-
ING与教学：吉利德科学，施贵宝
满凤园 - 咨询委员会或审查小组：葛兰素史克，
百时美施贵宝，辉瑞，葛兰素史克，施贵宝，辉瑞，
葛兰素史克，施贵宝，辉瑞，葛兰素史克，施贵宝，辉瑞公司;格兰特/研究支持：罗氏，施贵宝，
葛兰素史克公司，吉利德科学，罗氏，施贵宝，葛兰素史克公司，吉利德科学，罗氏，施贵宝，葛兰素史克公司，Gilead公司
科学，罗氏，施贵宝，葛兰素史克公司，吉利德科学
下面的人都没有透露：丹尼·黄，叶弘，马乌戈热塔Kopaniszen，詹姆斯凤，凤玉璜，布赖恩·李本能，朱塞佩Cullaro，
智恒武查尔斯诚，智恒J.园，文森特毅

作者: disan 时间: 2015-9-30 11:07

回复 StephenW 的帖子

这都是PPT的原话，我是帮着英文不好的人解读。

具体的，要不您给解释一下？你看版上都稀里糊涂，照理用不着我这个外行人科普。

作者: StephenW 时间: 2015-9-30 11:20

回复 disan 的帖子

你的翻译是优秀的

你的科普是一流的.
ARC520 Phase2a结果和黑猩猩结果:
1.HBeAg阴性患者，4mg/kg剂量, HBsAg降低仍然只有60％
2.新ARC521来解决这个
3.HBeAg阳性患者, 4mg/kg降低 99% (2 log). 但HBeAg阳性患者HBsAg数量非常高.

作者: zgct 时间: 2015-9-30 11:26

disan 发表于 2015-9-30 09:30
1）带大家解读是科大家的普。
2）解读是基于英文原文PPT和会议录音。
3）这算重大转折点，很多东西没有完全 ...

说的太好了

作者: disan 时间: 2015-9-30 11:37

本来不想夹带自己的看法。尽量接近英文原PPT。

我就不太满意这个推论：核苷治疗减少cccDNA同时增加integrated DNA，因为integrated DNA是导致HCC主要因素之一，核苷研究了这么多年了，有没有报核苷治疗的人增加HCC几率的报告？
个人猜想，感染HBV时间到有可能是cccDNA和integrated DNA比例大小的重要因素。

全是不靠谱自己瞎掰，你就这么一看就过了，别跟我较真。

作者: 相信会幸福 时间: 2015-9-30 11:53

回复 StephenW 的帖子

这是黑猩猩数据还是人体数据？

作者: StephenW 时间: 2015-9-30 12:11

相信会幸福发表于 2015-9-30 11:53
回复 StephenW 的帖子

这是黑猩猩数据还是人体数据？

人体数据.

作者: 天行健君 时间: 2015-9-30 13:20

核苷+ARC520不能完全沉默CCCDNA，因为有整合进宿主的CCCDNA存在，导致HBSAG继续释放。
箭头公司特别开发了ARC521针对这部分整合CCCDNA, 期待ARC521可以完全沉默整合的CCCDNA.
2016年中可以提交ARC521临床申请.
个人还是谨慎乐观，毕竟有了新的更深入的认识和明确的努力方向

作者: 瑞雪丰年 时间: 2015-9-30 13:28

disan 发表于 2015-9-30 11:37
本来不想夹带自己的看法。尽量接近英文原PPT。

我就不太满意这个推论：核苷治疗减少cccDNA同时增加integra ...

个人猜想：小三阳可能是感染时间比较长，身体免疫激发清除了大部分cccDNA，然而integrated DNA与感染时间成正比。所以觉得应尽早运用NUC降低DNA，尽管不一定能有显著效果，说不定能降低DNA integation。

作者: HBVCURER 时间: 2015-9-30 13:35

ARC的数据加上他们提出的新观点，相信很快会在业界引起激烈的讨论甚至争议。年底的AASLD会议上，相信会有比较全面的探讨。

全套PPT中有非常多的"statement"和“conclusion”，很激动人心；但从我个人的观点来讲，推导出这些"statement"和“conclusion”的数据，是严重不足的，至少根据ARC展示出的这些现有数据，是无法得出如此大卫星的结论来的。

简单说几点：
1. “NUC治疗可以显著降低cccDNA”。目前还没有一种公认的标准化的方法，可以准确定量患者体内的cccDNA。基于qPCR的方法存在极大争议；此外通过局部肝穿刺的取样方法是否可以代表患者整个肝脏的整体状态，也是不言而喻的。所以这个结论大体可以先放到一边。
2. “HBeAg+患者的HBsAg主要来自cccDNA，HBeAg-患者的HBsAg显著来自integrated HBV DNA”。在我看来，这就是一个为了解释其实验结果的假说，缺乏数据支持，而且也和长久以来的其他临床数据不吻合，同样也无法解释，为啥NUC治疗降低了total HBV DNA，integrated HBV DNA反而不变甚至还会增加，这样的悖论。
3. 业界最为关心的，自然是降低了HBsAg之后会发生什么，尤其是降低了99%/2Log之后有啥反应。ARC的数据是在HBeAg+的黑猩猩组，经过6-11轮次的中长期注射之后，4只黑猩猩中只有一只出现了“Evidence of immune reactivation”，尚未出现激动人心的functional cure的影子。

应该说，目前已有的临床加黑猩猩动物实验的数据，足够将ARC拉回到聚光灯的中心，一扫之前Phase1b初始阶段效果不佳给公司造成的阴影。但ARC在尚未拿到足够有说服力的数据之前这么急于放卫星，应该还是出于商业考虑，也必然会引起很大的争议。拭目以待。

作者: 重韧 时间: 2015-9-30 14:03

本帖最后由重韧于 2015-9-30 14:04 编辑

回复 HBVCURER 的帖子

你好久没来了。其实明眼人，包括我们这些患者最想知道的就是。大幅降了HBSAG 以后，到底转阴了。箭头都是没有能提供出来的。另外那个降幅99%的不是HBEAG不是HBSAG吧。。

作者: zgct 时间: 2015-9-30 14:17

瑞雪丰年发表于 2015-9-30 13:28
个人猜想：小三阳可能是感染时间比较长，身体免疫激发清除了大部分cccDNA，然而integrated DNA与感染时间 ...

integrated DNA.?是什么

作者: HBVCURER 时间: 2015-9-30 14:31

重韧发表于 2015-9-30 14:03
回复 HBVCURER 的帖子

你好久没来了。其实明眼人，包括我们这些患者最想知道的就是。大幅降了HBSAG 以后， ...

99%/2Log我指的就是HBsAg啊。HBeAg+是指黑猩猩分组标准，应该没有笔误。

ARC的现有结果还是很赞的，相比另一个卫星公司Replicor，项目执行力透明度说服力都要强的多，前景也明确的多。

作者: 天行健君 时间: 2015-9-30 14:37

关键是ARC针对整合CCCDNA做出了ARC521，并且取得了99%的HBSAG击倒效果，你怎么质疑人家的关于整合CCCDNA的理论

作者: StephenW 时间: 2015-9-30 15:02

天行健君发表于 2015-9-30 14:37
关键是ARC针对整合CCCDNA做出了ARC521，并且取得了99%的HBSAG击倒效果，你怎么质疑人家的关于整合CCCDNA的 ...

ARC52199%的HBSAG击倒效果在黑猩猩, 没有人类测试结果.

你怎么质疑人家的关于整合CCCDNA的理论在黑猩猩整合hbvdna的理论,
没有异议. 在人类, 整合hbvdna的理论, 也没有异议, 但与整合hbvdna的程度不同意

作者: HBVCURER 时间: 2015-9-30 15:09

StephenW 发表于 2015-9-30 15:02
ARC52199%的HBSAG击倒效果在黑猩猩, 没有人类测试结果.

你怎么质疑人家的关于整合CCCDNA的理论在黑猩 ...

在哪里能看到ARC521在黑猩猩上99%的HBSAG击倒效果？

作者: 天行健君 时间: 2015-9-30 15:11

In HBeAg-negative chimps predicted to have higher levels of integrated DNA, administration of the integrant-targeted siRNA in ARC-521 led to 99% (2 logs) of additional HBsAg reduction. The Company expects to file an IND or equivalent for ARC-521 by mid-2016.

作者: ivanich 时间: 2015-9-30 16:10

各位的学识水平令我折服，我相信fc只是一层窗户纸了！

作者: 肝肠欲断 时间: 2015-9-30 16:25

期待着

作者: disan 时间: 2015-9-30 19:26

HBVCURER 发表于 2015-9-30 14:31
99%/2Log我指的就是HBsAg啊。HBeAg+是指黑猩猩分组标准，应该没有笔误。

ARC的现有结果还是很赞的，相比 ...

这次发布的数据比较多。

有几个99%

新闻稿里指的是其中一例E+的人单剂4mgS降低99%。

还有通过E+-来分类人和黑猩猩都是这么分类的。这是这次会议主要发现。

作者: zgct 时间: 2015-9-30 20:16

disan 发表于 2015-9-30 19:26
这次发布的数据比较多。

有几个99%

解读的很好

作者: 商业战士 时间: 2015-9-30 21:19

StephenW 发表于 2015-9-30 11:20
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你的翻译是优秀的

SW你好，请问521的机理和520有何不同？因为我是变异小三阳，多次发病，所以比较关心，多谢！

作者: 商业战士 时间: 2015-9-30 21:19

StephenW 发表于 2015-9-30 11:20
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你的翻译是优秀的

SW你好，请问521的机理和520有何不同？因为我是变异小三阳，多次发病，所以比较关心，多谢！

作者: 商业战士 时间: 2015-9-30 21:20

StephenW 发表于 2015-9-30 11:20
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你的翻译是优秀的

SW你好，请问521的机理和520有何不同？因为我是变异小三阳，多次发病，所以比较关心，多谢！

作者: StephenW 时间: 2015-9-30 21:36

商业战士发表于 2015-9-30 21:20
SW你好，请问521的机理和520有何不同？因为我是变异小三阳，多次发病，所以比较关心，多谢！ ...

问得好, 我不知道答案.
ARC520的小片RNA能沉默许多HBV基因组（S，E，＆X)
ARC521的小片RNA主要是沉默HBV S基因组.

作者: disan 时间: 2015-9-30 22:34

1）ARC-520主要作用于cccDNA的by-product。其中eAg被解读为只是cccDNA的by-product，从而认为e+-是很好的区分HBV人群的很好的标的。

2）ARC-521打击cccDNA和integrated DNA的trigger是1比1的。只要数据可以在人的到印证，最后的效果应该是不错的。

3）转阴这事，HBV要是这么容易搞定，早就搞定了。耐心点吧，最后很可能要联合免疫激发。

4）有争议是一定的。别说在这个小发布会。就算在11月份大会完了之后也会有很大争议的。这是做研究的nature。

作者: 42年才知道 时间: 2015-10-1 00:20

zgct 发表于 2015-9-30 14:17
integrated DNA.?是什么

整合到肝细胞DNA里的HBV DNA.

作者: shirlenna007 时间: 2015-10-1 04:49

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有点糊涂。那么520即使成功上市是不是意味着只对大三有较强打击力度？像我们这种小三，长期靠核苷控制病毒阴性的，只要不减少 integrated DNA， Hcc的几率不会降低？。。好惊恐，请不吝分享您的观点

作者: disan 时间: 2015-10-1 05:52

shirlenna007 发表于 2015-10-1 04:49
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有点糊涂。那么520即使成功上市是不是意味着只对大三有较强打击力度？像我们这种小三， ...

对不住，不是这个专业的，不敢随便给意见。

我只是说，在这个会议上提出来了一个观点核苷在减低cccDNA的同时可能在增加integrated DNA。我个人对这个说法不满意，持怀疑态度。因为，如果这个观点成立，经核苷治疗的人患HCC的几率应该高。核苷不是什么新药了，这么多年了，如果有这个问题，应该早报出来了吧？

至于小三阳，第一，520单剂4mg也降了60%左右，并非说没效果，只是没有大三阳的显著。
第二，新药521已经在开发当中了，针对520对integrated DNA的不足做了改进。在两只黑猩猩也有不错的数据，多支降低99%以上。

还有一点，这个版不是什么万能版，找特效药的，到目前为止没看到。也只能遗憾了。
但是希望大家都乐观，说几年之内能解决，那都是神能知道的事情。
我们所能知道的是现在HBV开发力度加大了，而且比如说这次，都算是好消息。

作者: tonychant 时间: 2015-10-1 07:00

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比较客观，看来这个病毒无法根治

作者: tonychant 时间: 2015-10-1 07:04

RNAi走不通了，还是得靠小分子药物，看来罗氏它们老奸巨猾没被箭头这类公司给忽悠住

作者: disan 时间: 2015-10-1 07:25

给大家打打气吧。

到现在为止520算是靠谱的降表抗的药了，至于能不能转阴，还在继续。
能找到靠谱的降表抗的药已经是大进步了。相信曙光就算不在很近的前头，也算是离黎明又坚实的进了一步。

还有其它药都在进行。都别灰心。

作者: newchinabok 时间: 2015-10-1 08:33

我记得arwr研发出第二代传递系统，不知是不是521，关注多剂量数据，2016初就会有结果，4个月后分晓，

作者: 老折腾 时间: 2015-10-1 08:39

不管怎么说，只要解决核苷耐药多一条路，就十分OK啦

作者: disan 时间: 2015-10-1 08:51

newchinabok 发表于 2015-10-1 08:33
我记得arwr研发出第二代传递系统，不知是不是521，关注多剂量数据，2016初就会有结果，4个月后分晓， ...

好像并不是。521算是520的修改版。具体的拿掉原来的两个cccDNA的trigger中的一个，换一个integrated DNA的trigger。

作者: 囧大叔 时间: 2015-10-1 09:22

又出来个ARC-521?那这个ARC-521上市是不是又要临床实验，又要等十年？

作者: HBVcheck 时间: 2015-10-2 13:45

disan 发表于 2015-10-1 05:52
对不住，不是这个专业的，不敢随便给意见。

我只是说，在这个会议上提出来了一个观点核苷在减低cccDNA的 ...

"在这个会议上提出来了一个观点核苷在减低cccDNA的同时可能在增加integrated DNA。我个人对这个说法不满意，持怀疑态度。"

我个人认为主要是你不愿意看到不利于自己的可能结果！

现在没有结论！但很多人抗病毒后开始HCC !

有什么办法验证？？？

专家都是花医药公司钱的！

作者: zgct 时间: 2015-10-2 13:56

HBVcheck 发表于 2015-10-2 13:45
"在这个会议上提出来了一个观点核苷在减低cccDNA的同时可能在增加integrated DNA。我个人对这个说法不满 ...

请问国外有什么好药物是针对早期硬化，星状细胞研发的吗？现在多数都伴有纤维化，早硬等！

作者: StephenW 时间: 2015-10-2 14:49

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我个人认为主要是你不愿意看到不利于自己的可能结果！

1. 只有从黑猩猩的证据;
2. 很多年了, 科学家们同意乙肝表面抗原量是转录活性的cccDNA的替代标志;
3. 推翻这一点，需要更强有力的人类证据.

作者: ivanich 时间: 2015-10-2 17:56

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为什么很多统计都说明nucs可以降低hcc！

作者: newchinabok 时间: 2015-10-2 18:19

本帖最后由 newchinabok 于 2015-10-2 18:21 编辑

别人做过临床统计

作者: zgct 时间: 2015-10-2 20:11

nucs是什么？

作者: disan 时间: 2015-10-2 22:41

本帖最后由 disan 于 2015-10-3 12:57 编辑

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好像有核苷治疗降低HCC的文章。

。。。这个核苷的事算是个小插曲。对于只想知道HBV的进展，不必纠结于这里。。。
核苷这事儿不是这次发布会的重点，没必要太纠缠。

重要的是，提出来cccDNA可能并没有原来想的那么难搞定，是因为integrated DNA使HBV难以治愈。

我把全文再转一下吧，我估计都没人看过我的翻译和解读，更别说英文原PPT，和发布会录音了。

开篇立意

1）带大家解读是科大家的普。
2）解读是基于英文原文PPT和会议录音。
3）这算重大转折点，很多东西没有完全的解释。

解读ARC-520-- 不靠谱（修改版）

引言

9月24日，ARWR发布最新ARC-520的数据，从最新的数据分析发现以前对HBV的Life Cycle有重要的误解，这对HBV有很重要的意义。大多数人也只是对发布的数据很迷茫（不靠谱也是其中一个），但是希望带你解读一哈，科大多数人的普，解大多数人的惑。

不靠谱知道有大牛存在，有专家在，可是但可是，没看到有愿意分享的。不靠谱相信这是现在关于这次发布会最全面的报告了（一定不是最专业的，因为跟生物医药不沾边，大牛你可以尽情的笑我，但是你不分享你的knowledge）。

事实（基于发布会的PPT）

1）爆料。人们对于HBV的Life Cycle存在重大误解。
以前，认为cccDNA复制释放大量的sAg蛋白（表抗）和其它病毒蛋白（eAg蛋白就是其中一种）是妨碍HBV治愈的最主要罪魁祸首；整合到基因的DNA是导致HCC的重要因素，但是并不是治愈HBV路上的主要障碍。数量巨大的sAg蛋白使免疫系统exhausted，没办法清除HBV。所以ARC-520的努力方向是通过RNAi抑制cccDNA的基因表达，阻止产生大量的sAg蛋白，唤醒免疫系统。

现实，新的数据“surprising to us and our advisors”。新的数据表明ARC-520抑制了cccDNA的基因表达之后并没有抑制全部的sAg蛋白产生，有些情况KD只达到60%。但是有的情况还是很不错滴KD90%。当然新闻稿里高调说，我们看到了一个最牛X的已经KD99%了。

2）发现。现实中cccDNA和integrated DNA都会产生大量的sAg蛋白。
并且发现，基于cccDNA和integrated DNA的比例，HBVer中大致分为两种，特征可以用已知的标的来分开：eAg+（大三阳）和 eAg-（小三阳）。

eAg-的情况是95%的HBV病毒都是integrated DNA，5%是cccDNA；eAg+情况正好相反。

既然ARC-520的目标是cccDNA，可以想象对于大三阳的情况非常适用。结果也如预期，在大三阳组（treatment naive）的sAg的下降（90%）明显好于小三阳（60%）。注：4mg组。

另外一个重要的因素，曾经被NUCs治疗过的，数据要差于从没被治疗过的。其原因，被认为NUCs治疗在减低cccDNA的同时，增加了integrated DNA（NUCs治疗本身就存在重大误解，原来被认为对cccDNA效用很低，但是现在来看NUCs可以KD cccDNA）。这就是为什么我特别标注treatment naive（没被治疗过）。

已经被NUCs治疗过的数据也还。。。不错。其中又分了两种情况（HBV好复杂的。。。）：一部分如其所料，给药后sAg马上下降80%左右；另一部分（later responder），sAg没有马上下降，并且下降的幅度也差强人意。会上没人能解释，但是有人指出可能是因为这部分人绝大部分转成integrated DNA了（有待研究确认）。

ARWR针对integrated DNA马上部署了ARC-521。并且在2只黑猩猩上验证了数据sAg的KD达到了99%。ARC-521是520的修改版，ARC-520针对cccDNA有两个靶点，521就是拿掉其中一个，换上一个针对integrated DNA的一个靶点。理论上521对cccDNA和integrated DNA的抑制应该是1比1的。

问题&怀疑，答案？

对于later responder，会上的专家也没办法解释。有观点指出可能是因为这部分人HBV DNA绝大部分转成integreated DNA了。如果真是这样，ARC-521就可以解决啊，拭目以待了。

ARC-521在很短时间内GMP manufacturing了，还是觉得ARWR的效率不错，但是为什么要等到Mid-2016才IND？有经验的大牛给个答案，一般这种情况都需要多长时间。

Treatment naive的eAg+组，为什么只发布15天的数据。ARWR管理层的意思是，这个组还在继续观测，最后一个enroll的才一个多星期。但是我想先头几个远远大于15天，后来怎么样了？有人说留着AASLD会议上做惊喜，不靠谱不理解这个说法。不靠谱倾向于其实是mean peak KD发生时间大体都在15天左右。

另一个比较致命的问题，9只黑猩猩接受了一年的多剂，还没有报FC。

有人担心FDA partial hold ARC-520，仅批准1mg的多剂实验，这个不应该是大问题。在美国以外，已经开始了>1mg的multi-dose实验，相信美国也会放开。人的实验有7组，第六组就已经是2x2mg的。第5组是单支4mg，和第6组2x2mg没有显著不同，所以就算多支4mg真的不批，2mg多支可以达到一样效果。

还有怀疑ARC-520的效率，为什么只有50%KD（2mg），与1log（90%）的期望值相去甚远。这个也不是问题，既然NUCs要每天吃，既然干扰素要打多次，怎么可以要求ARC-520一针就转阴呢。只要没有安全问题，多针就可以了。

展望

ARC-520即便不能解决所有的HBV，但是eAg+市场已经足够大。最近ARWR有个新clinical trail，测试最快安全注射速率，应该是为以后正式上市做准备。

最希望Monarch实验能找出FC，也就是功能性治愈。已经有一只黑猩猩和一个人看到免疫反应了，还在近距离观察。当然免疫反应和治愈还不能等同，但是大家总要耐心吧。。。

对于小三阳，ARC-520也有效，并没有大三阳效果显著，而且新药521针对520的不足做了改进，在小三阳黑猩猩有sAg99%以上的降低。

注释

这次发布的数据比较多，人的黑猩猩的。如无特殊说明本文提到的数据都是人的。

KD：knock down 降低，击倒

integrated DNA：整合到肝细胞内的HBV基因

NUCs：核苷类药物

FC：功能性治愈

Monarch：箭头的一个临床实验的代号，用于找出FC。年底内启动。

后记

质疑是不可避免的，这是做研究的本质。简单解释一下，对其中任何一个细节能搞到没人对它有质疑，你就是这个领域的权威了。
对于普通人，你知道对于没有经过核苷治疗的大三阳，ARC-520单剂量4mg表抗KD达到90%，对于小三阳新药521也在黑猩猩多剂KD了99%以上。知道这是个很大的进步就足够了。
还有其它的很多药物都在研发，谨慎乐观是你应有的态度。

作者: gag 时间: 2015-10-2 22:55

非常感谢lz的热心耐心的再次解读，最近正好假期走亲戚，等假期结束一定要静心好好把原文和您的解读看一遍

作者: 相信会幸福 时间: 2015-10-2 22:58

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辛苦了，万分感谢
另外，请问先生如果520和长效干扰素联用，对大三阳会不会有独特的效果？

作者: disan 时间: 2015-10-2 23:07

相信会幸福发表于 2015-10-2 22:58
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辛苦了，万分感谢

感谢你的信任。我是局外人，不敢随便发表意见。只能说理论上是这样的。

一并答谢，我作为外行，不可能提供专业意见，问我没多大用，别怪我。。。run...

作者: hchu 时间: 2015-10-3 01:06

非常惊喜，你能作出如此详尽和精到的解读。建议管理员加精。

作者: newchinabok 时间: 2015-10-3 06:13

多剂量试验组，应该更好

作者: 喜从天降 时间: 2015-10-3 08:53

disan 发表于 2015-10-2 23:07
感谢你的信任。我是局外人，不敢随便发表意见。只能说理论上是这样的。

一并答谢，我作为外行，不可能提 ...

非常非常感谢您的翻译。521也说在开始测试了，那是不是整个流程也需要像520一样全部走完呢？还是说因为是520的修改版，部分进度或者测试可以更快？

作者: 42年才知道 时间: 2015-10-3 09:06

disan 发表于 2015-10-2 22:41
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好像有核苷治疗降低HCC的文章。

非常谢谢你的解读，不过你的那个链接打不开，看完全文我明白了NCUS治疗并不会增加integrated DNA,而是用NCUS治疗的人本身就比没有治疗的人的integrated DNA要多。

作者: llau_lhf 时间: 2015-10-3 09:10

本帖最后由 llau_lhf 于 2015-10-3 10:14 编辑

HBVcheck 发表于 2015-10-2 13:45
"在这个会议上提出来了一个观点核苷在减低cccDNA的同时可能在增加integrated DNA。我个人对这个说法不满 ...

其实坛子里，好多吃拉米，阿德，恩替几年后hcc（中奖）的，可分散的病人本身是弱势群体，跟核苷药生产商（全都是世界顶级制药巨头）挑战，那就是小鹌鹑蛋跟巨型花岗岩的距离啊。

作者: 9病成医 时间: 2015-10-3 09:30

受教了，谢谢诸位!谢谢楼主！

作者: hchu 时间: 2015-10-3 10:01

42年才知道发表于 2015-10-3 09:06
非常谢谢你的解读，不过你的那个链接打不开，看完全文我明白了NCUS治疗并不会增加integrated DNA,而是用N ...

是不是可以这样理解：当免疫激活开始时，就开始了整合，时间越长，整合越重，直到小三阳出现。与抗病毒无关。

作者: llau_lhf 时间: 2015-10-3 10:17

42年才知道发表于 2015-10-3 09:06
非常谢谢你的解读，不过你的那个链接打不开，看完全文我明白了NCUS治疗并不会增加integrated DNA,而是用N ...

“其原因，被认为NUCs治疗在减低cccDNA的同时，增加了integrated DNA”

老兄，你刚好看反了哇。

作者: 42年才知道 时间: 2015-10-3 12:07

hchu 发表于 2015-10-3 10:01
是不是可以这样理解：当免疫激活开始时，就开始了整合，时间越长，整合越重，直到小三阳出现。与抗病毒无 ...

不是的，是因为integrated DNA多了，才造成发病。

作者: zgct 时间: 2015-10-3 12:58

“其原因，被认为NUCs核苷药物治疗在减低cccDNA的同时，增加了integrated DNA，HCC不降”我比较赞同这观点。正式各大药企集体失声的敏感点

作者: zgct 时间: 2015-10-3 13:00

42年才知道发表于 2015-10-3 09:06
非常谢谢你的解读，不过你的那个链接打不开，看完全文我明白了NCUS治疗并不会增加integrated DNA,而是用N ...

是否说反了？

作者: account2014 时间: 2015-10-3 13:11

争议：核苷（酸）类似物可否减少乙肝相关肝癌的发生？
中华肝脏病杂志 2014-05-04 发表评论分享

作者  哈尔滨医科大学附属第一医院感染科  许明妍  兰英华  李用国

原发性肝癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，在我国HBV感染为其发生的主要因素。近年来，核苷（酸）类似物[nucleoside(acid) analog，NAs]的应用使抗HBV感染取得了重大进展。目前临床常见的几种NA有拉米夫定(lamivudine，LAM)、替比夫定、阿德福韦酯(adefovir，ADV)、恩替卡韦(entecavir，ETV)以及新上市的替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)等。目前，虽有大量研究结果表明，NAs的应用可延缓HBV相关肝脏疾病的进展，减少肝功能衰竭及肝癌的发生，降低肝癌发生风险，但这并没有完全阻止肝癌的发生，且这些研究大多数为回顾性研究，缺乏前瞻性随机病例对照研究，要证明抗病毒治疗是否会真正减少肝癌的发生率有较大难度。

一、HBV诱导乙型肝炎相关性肝癌发生的机制

目前公认的HBV致癌机制有：(1) HBx基因：HBx基因及其表达产物在肝癌的发生过程中起着重要作用。HBx基因主要通过对肝细胞增殖的正向调节、抑制细胞凋亡和DNA修复、促进细胞凋亡抑制蛋白表达、调节信号传导通路、干扰细胞周期等作用机制诱发肝癌。这些病毒蛋白是致癌的直接因素。(2) HBV DNA整合入宿主基因：Sung等研究表明，在86.4%的乙型肝炎相关性肝癌患者的癌组织中检测到HBV DNA，明显高于癌旁组织(30.7%)。HBV DNA的整合可通过改变内源性基因功能或导致染色体不稳定，最终导致肝癌的发生。(3)由细胞毒性T淋巴细胞介导的肝脏炎症，导致细胞内遗传物质损伤的累积，从而促进肝癌的发生。

二、NAs抗病毒机制及耐药机制

1．NAs抗病毒机制：在HBV复制过程中，多数环节依靠宿主的酶活性，仅在部分逆转录过程中，依靠病毒自身的DNA聚合酶。所以阻断HBV的逆转录过程为当前抗病毒治疗的主要环节。NAs进入人体后，经细胞激酶的作用形成三磷酸化合物，可以选择性抑制病毒多聚酶的活性，它整合入病毒DNA后由于其糖分子上缺少3、7-羟基结构，因而中断了DNA链的延伸。

LAM主要抑制病毒逆转录酶的功能，它们可以和dCTP竞争，成为HBV DNA负链延伸的终止者。ADV可以阻止dATP和病毒引物段结合，抑制病毒逆转录酶的引发作用，也抑制负链的延伸。ETV可同时抑制病毒逆转录酶的引发作用及负链延伸作用。然而，NAs仅可有效抑制HBV的复制，很少达到肝细胞内cccDNA的真正清除。

2．NAs耐药机制与耐药现状：病毒耐药是反应病毒为逃逸药物压力而发生的一系列适应性突变，最终导致病毒对药物的敏感性下降。在慢性乙型肝炎患者体内，HBV复制效率很高，而HBV聚合酶是一种逆转录酶，缺乏自我校正能力，且错配率较高，HBV复制这一特点也决定其在同一患者体内的病毒构成不均一，是由基因序列存在差异的多种病毒株组成，这些序列的不同病毒群成为准种，宿主免疫系统的选择性压力、病毒存活能力、病毒的复制潜能等维持了HBV优势株的稳定性，但在药物的选择性压力作用下，可选择出HBV逃避变异株及耐药株。

现有临床试验数据表明，LAM治疗1年的耐药率为24%，5年的耐药率则高达70%；替比夫定治疗2年时，e抗原阳性和阴性慢性乙型肝炎患者耐药率分别为25%和11%；ADV治疗5年，e抗原阳性的患者累计耐药率为42%；ETV治疗3年时的耐药率为1.2%。

三、NAs抗病毒治疗对肝癌发生的影响

1．NAs抗病毒治疗可减少但不能完全阻止肝癌的发生：目前绝大多数观点认为，NAs可通过抑制病毒复制最终减少肝硬化及肝癌的发生。已有证据表明高龄、男性、高ALT与AST水平、HBV基因C型、高HBV DNA载量、肝硬化、高HBsAg与HBeAg滴度均为肝癌发生的危险因素。

NAs抗病毒治疗可间接通过降低HBV DNA载量，改善肝脏炎症，逆转肝脏纤维化与肝硬化，促进e抗原血清学转换，降低HBsAg、HBeAg滴度的作用来降低肝癌发生的风险。然而，HBV DNA保持抑制状态并不能完全消除慢性乙型肝炎患者发生原发性肝癌的危险，接受NAs治疗后仍可发生肝癌。一方面因为NA虽能有效抑制HBV的复制，但不能彻底清除肝细胞内的HBV，不能阻止HBV整合入宿主DNA，因此，在治疗过程中虽达到长期病毒抑制，但不能阻止HBV通过整合等机制诱发肝癌；另一方面，NAs长期应用产生的耐药问题，降低抗病毒疗效，可导致疾病进展，甚至肝癌的发生。现有临床数据表明，NAs长期抑制病毒复制，可从组织学上逆转肝硬化进程，预防肝功能失代偿的发生，降低肝癌发生率，但患者尽管在血清HBV DNA持续低于检测下限的情况下，仍有肝癌发生的可能。

Liaw等对代偿性乙型肝炎肝硬化患者应用LAM或安慰剂治疗进行5年随访，结果显示用药组的患者失代偿性肝硬化的发生比安慰剂组显著减少，肝癌的发生率在用药组与安慰剂组分别为3.9%和7.4%，然而一旦排除在治疗早期发生的肝癌患者，两组间的差异便无统计学意义。多项研究结果表明抗病毒药物可减少肝癌的发生：Lai和Yuen对6项研究共2000多例慢性HBV感染患者分析表明：口服抗病毒药物可减少肝癌的发生。然而Papatheodoridis等随访了818例e抗原阴性慢性乙型肝炎和肝硬化患者，初始服用LAM抗病毒治疗，结果显示，应用LAM单药抗病毒治疗达到的长期病毒抑制，并没有消除e抗原阴性慢性乙型肝炎患者肝癌的发生风险。

Elefsiniotis等随访了31例应用LAM耐药后加用或换用ADV抗病毒治疗的慢性乙型代偿性肝硬化患者，1年内70%可达到病毒学应答，但可增加ADV耐药风险，且在病毒学应答或发生耐药的患者中均可发生肝癌。

近年来随着强效的NAs(如ETV和TDF)的上市，有多项研究表明长期应用ETV，实现长期病毒抑制，可减少肝癌的发生。Hosaka等的一项回顾性分析显示，随访472例服用ETV的慢性乙型肝炎患者与1143例未经抗病毒的慢乙型肝炎患者，结果显示长期应用ETV可减少肝癌的发生，ETV组和对照组5年肝癌累积发生率分别为3.7%和13.7%，且ETV减少肝癌发生的作用优于LAM。这项研究同时采用了肝癌风险评分系统，结果显示抗病毒治疗前风险评分越高，抗病毒治疗对肝癌发生风险降低越明显，即与那些年轻且无肝硬化的患者相比，肝硬化、高龄、活动性炎症的患者接受抗病毒治疗会获益更多。TDF的研究也有同样的结论，有报道对641例服用TDF的乙型肝炎患者进行6年随访，根据REACH-B对用药前后肝癌发生风险进行评分，结果显示长期应用TDF可降低肝癌发生的风险。

2．NAs耐药可能增加肝癌发生的风险：NAs抗病毒治疗在单药、联合或者序贯治疗过程中，都可能出现相应的耐药位点，与未发生耐药的患者相比，耐药不仅可导致疾病进一步进展，并可增加发生肝功能失代偿及肝癌的风险，进而影响NAs疗效甚至疾病恶化。这种耐药突变通常位于逆转录酶(RT)区，其中rtA181T—sW172*、rtV191I—sW182*、rtM204I—sW196*、rtV207I一sW199*4种RT区耐药突变可导致S基因提前产生一个终止密码子，使大、中、小S蛋白羧基端发生截短变异，这种变异可使S蛋白结构发生巨大改变。

Yeh等随访123例服用LAM治疗的患者，发现LAM耐药后产生的rtA181T—sW172*耐药位点与肝癌的发生有显著相关性。Lai和Yeh用HepG2细胞培养体系发现，rtA181T—sW172*突变所产生的截短S蛋白，与rtA181T野生株相比，对SV40和人c-myc启动子有反式激活作用；在动物实验中，将表达截短的S蛋白和野生S蛋白的细胞分别注射至裸鼠体内，结果显示，截短的S蛋白致癌性是野生S蛋白的5倍左右，这个研究结果显示由LAM耐药产生的rtA181T—sW172*突变所产生的截短S蛋白有增强的致癌性。Kobashi等跟踪随访了服用LAM或ETV抗病毒治疗的256例慢乙型肝炎或肝硬化患者，结果显示，肝癌的发生率在肝硬化组较慢性乙型肝炎组显著增高，LAM与ETV两组的差异无统计学意义，但肝癌的发生率在LAM耐药的患者中显著增高。总体来说，没有发现NAs的应用会增加肝癌总体发生率的报道。

四、目前争议的焦点问题

虽然绝大多数人认为抗病毒治疗是减少乙型肝炎相关性肝癌发生的重要方法，但仍有许多人对这观点持有怀疑的态度。加拿大学者的一项荟萃分析，包括35项研究的8058例患者，结果显示抗病毒治疗减少肝癌发生的作用仅在肝硬化患者中有小幅度降低，对于无肝硬化的慢性乙型肝炎患者无明显作用。仅有一项前瞻性对照研究结果显示：在436例受LAM治疗患者和215例对照组中，分别有17例和16例发生肝癌(P= 0.047)，然而在治疗的第一年分别有3例和2例患者发生肝癌，一旦排除在用药早期即发生肝癌的5例患者，差异就不再明显(P= 0.052)。

基于上述问题，NAs对肝硬化及肝癌发生的影响仍有疑问。首先，由于目前的研究多数为回顾性分析，缺乏前瞻性随机对照研究，且前瞻性研究要得到这一结果需要很长时间。其次，随着强效抗病毒药物ETV和TDF的出现，其强效抗病毒作用、低耐药性均受到较高的认可，为证明药物对肝硬化及肝癌发生的影响而使患者长期不接受治疗是违背伦理的，因此，设计一个长期不治疗的对照组不可能实现。除此之外，由于肝癌的发生是一个长期、多步骤、多阶段的过程，存在多种基因参与，短期内不可能形成病灶，理论上不能在肝硬化阶段来阻止肝癌的发生。一个硬化的肝脏可能包含携带许多具有异常致瘤基因的克隆细胞，因此，在肝硬化阶段来终止肿瘤的形成，为时已晚，不会对肝癌的发生产生重要影响。然而，以无肝硬化患者如年龄为30岁或40岁的患者作为研究对象，那么要证明药物对肝癌发生的影响则需要很多年。



五、小结及展望



综上所述，NAs抗病毒治疗可降低病毒载量，改善肝脏功能，延缓疾病进展，提高生活质量，且没有NAs的应用总体增加肝癌发生风险的报道，因此，采用NAs抗病毒治疗对患者是有益的。

中华肝脏病杂志2014年4月第22卷第4期

作者: account2014 时间: 2015-10-3 13:12

港大研究突破發現乙型肝炎病毒引發肝癌的機理
2012年06月19日

乙型肝炎（乙肝）病毒感染是一個世界性的健康問題。根據世界衞生組織的統計，全球有超過3.5億名乙肝帶菌者。乙肝帶菌者患肝癌的機會率是非帶菌者的一百倍，但是乙肝病毒究竟如何引發肝癌則一直未明。香港大學李嘉誠醫學院外科學系最近進行了全球首個以全基因方法分析乙肝病毒基因融入肝癌細胞基因的研究，揭示了乙肝病毒與人類基因結合、從而引發肝癌的機制。研究發現，在肝癌組織中，乙肝病毒基因與人類基因的結合明顯較在癌旁肝組織中為多（86.4%對30.7%）。研究人員成功識別出乙肝病毒基因組的「裂口」--透過這個「裂口」，病毒基因得以與人類基因結合。同時，研究人員發現最常與乙肝病毒基因結合的三個人類基因。這些突破性的發現，相信有助研製預防肝癌的藥物。有關研究成果最近已於基因學研究範疇的頂尖期刊《自然—基因學》（Nature Genetics）上發表。

這項研究的其中一位主要研究員、香港大學李嘉誠醫學院肝膽胰外科講座教授、孫志新基金教授（外科）潘冬平教授說：「手術切除是治理原發性肝癌的最有效療法，5年存活率達55%，但超過一半患者術後肝臟會出現新腫瘤。現時抑制乙肝病毒複製的藥物可以輕微降低腫瘤復發機會，但暫時還未有方法可以有效防止新腫瘤生長。T我們可以針對是次研究發現的機制，研製阻止乙肝病毒基因與人類基因結合的新型藥物，從而防止肝癌復發。」

研究方法
研究人員收集了88名（81名乙肝病毒測試呈陽性，7名呈陰性）在瑪麗醫院接受肝臟切除或肝臟移植的中國籍原發性肝癌患者的資料進行研究。他們針對病人的癌組織樣本和癌旁組織樣本進行了全基因組測序及分析。

研究成果
研究發現，在肝腫瘤組織中，乙肝病毒基因與人類基因結合的比率為86.4％，而在腫瘤旁的肝組織中，此比率僅為30.7%。此外，研究亦識別出乙肝病毒基因組中一個特殊區域，是基因組的「裂口」，乙肝病毒基因與人類基因的結合，就是在這裂口進行。研究人員亦發現最常與乙肝病毒基因結合的人類基因是TERT、MLL4和CCNE1。這三個人類基因與乙肝病毒基因一旦結合，就會形成融合基因，加強這三個基因的表達，進而導致細胞周期失調，引發正常細胞轉化為癌細胞。這個全面的基因組測序揭示了乙型肝炎病毒基因與人類基因結合在肝癌發生過程中的作用。

研究亦顯示，乙肝病毒基因進入人類基因組，會使人類染色體中的異常基因複製和刪除變得頻繁，這可能是乙肝病毒引起惡性病變的另一機理。另一方面，在研究的病人中，其基因與病毒基因結合的人士會在較年輕時便患上肝癌。而尤為明顯的是，腫瘤中有大量這種基因結合的病人，比起只有少量甚至沒有基因結合的患者，存活時間顯著較短。

研究啟示
潘冬平教授建議未來的研究應著眼於破解以下三方面：乙肝病毒基因組裂口出現的機理、乙肝病毒基因與TERT、MLL4和CCNE1三個人類基因的結合，以及融合基因的形成。他說：「目前有幾種臨床上使用的藥物可以抑制乙肝病毒的複製以及降低感染者的病毒基因水平，但這些藥物不能把病毒徹底消滅，也不能阻止它與人類基因結合，所以不足以預防肝癌。我希望將來可發展專門藥物抑制乙肝病毒基因與人類基因的結合，從而防止乙肝帶菌者患上肝癌。」

另一方面，年輕的肝癌患者有較多的基因與病毒結合，解釋了為甚麼一些乙肝帶菌者未經慢性肝炎或肝硬化的演變過程，便在二、三十歲之齡得了肝癌。與較年長的患者相比，這些年輕病人的預後要差得多，這可能是因為他們的病毒與人類基因結合比較多。潘教授補充指，在2001至2010年期間在瑪麗醫院接受治療的3500名肝癌患者中，有222名 (6.3%) 患者是四十歲以下，他們的平均生存期只有8.3月，與較年長患者的16.1月相差一半。

研究隊伍
這項研究由香港大學李嘉誠醫學院外科學系領導，研究人員包括潘冬平教授、孫建業肝膽胰外科講座教授范上達教授、名譽教授陸滿清教授，而新加坡國立大學則提供實驗和數據分析的協助。本研究的資金由亞洲癌症研究小組提供。

乙型肝炎病毒與原發性肝癌
原發性肝癌為全球五個最常見的癌症之一，每年有接近一百萬宗新例。它亦是最凶猛的癌症之一，死亡率較其他常見的癌症為高。中國人族群中乙肝帶菌者的比率甚高，中國佔了全球超過一半的肝癌病例。而香港約百分之八的人口為乙肝帶菌者，是本地肝癌的主要病因。

作者: zgct 时间: 2015-10-3 13:17

disan 发表于 2015-10-2 22:41
回复 HBVcheck 的帖子

好像有核苷治疗降低HCC的文章。

你太牛了！感谢感谢！

作者: zgct 时间: 2015-10-3 13:31

被认为NUCs核苷药物治疗在减低cccDNA的同时，增加了integrated DNA，HCC不降，可能比例反升？尤其老病号吃药？”。正式各大药企集体失声的敏感点

作者: hchu 时间: 2015-10-3 13:44

      近年来随着强效的NAs(如ETV和TDF)的上市，有多项研究表明长期应用ETV，实现长期病毒抑制，可减少肝癌的发生。
      Hosaka等的一项回顾性分析显示，随访472例服用ETV的慢性乙型肝炎患者与1143例未经抗病毒的慢乙型肝炎患者，结果显示长期应用ETV可减少肝癌的发生，ETV组和对照组5年肝癌累积发生率分别为3.7%和13.7%，且ETV减少肝癌发生的作用优于LAM。这项研究同时采用了肝癌风险评分系统，结果显示抗病毒治疗前风险评分越高，抗病毒治疗对肝癌发生风险降低越明显，即与那些年轻且无肝硬化的患者相比，肝硬化、高龄、活动性炎症的患者接受抗病毒治疗会获益更多。
      TDF的研究也有同样的结论，有报道对641例服用TDF的乙型肝炎患者进行6年随访，根据REACH-B对用药前后肝癌发生风险进行评分，结果显示长期应用TDF可降低肝癌发生的风险.

作者: newchinabok 时间: 2015-10-3 14:07

肝癌发生是个长期的过程，十年以上，肝纤维化，肝硬化是hcc的病理基础，基因整合是诱因

作者: zgct 时间: 2015-10-4 13:15

Reductions in cccDNA under NUC and ARC-520 therapy
in chimpanzees with chronic hepatitis B virus infection
implicate integrated DNA in maintaining circulating
HBsAg
Christine I. Wooddell1, Deborah Chavez2, Jason E. Goetzmann3,
Bernadette Guerra2, Ryan M. Peterson1, Helen Lee2,
Julia O. Hegge1, Robert Gish4, Stephen Locarnini5, Christopher
R. Anzalone1, Robert E. Lanford2, David L. Lewis1; 1Arrowhead
Madison, Arrowhead Research Corporation, Madison, WI; 2Texas
Biomedical Research Institute, San Antonio, TX; 3New Iberia
Research Center, University of Louisiana at Lafayette, New Iberia,
LA; 4Department of Medicine, Stanford University Medical Center,
San Diego, CA; 5Victorian Infectious Diseases Reference Laboratory,
Melbourne, VIC, Australia
Background: RNAi therapeutic ARC-520 designed to target
all cccDNA-derived transcripts reduces viral antigenemia for
>1 month after single doses in HBV patients. Here we report
the effect of multiple ARC-520 doses on hepatic HBV DNA
and RNA in HBV chimps. Methods: 9 chimps (5 M, 4 F; 9-37
yrs) received 6-11 monthly injections of ARC-520 concurrent
with NUC therapy. 5 were HBeAg-positive (HBeAg+), baseline
DNA 8-9 log10 IU/mL serum, and 4 were HBeAg-negative
(HBeAg-), ≤3 log10 IU/mL. Chimps received NUCs for
8-24 weeks prior to ARC-520 dosing. Liver biopsies from 8
chimps were taken at baseline, completion of NUC lead-in
and on study. HBV DNA, +/- plasmid-safe DNase digestion to
enrich cccDNA, was measured by qPCR. Pre-core/core RNA
(C probe) and total HBV RNA (Total probe) were measured
by RT-qPCR. The Guide for the Care and Use of Laboratory
Animals was strictly adhered to. Results: During NUC lead-in,
total liver HBV DNA decreased 1.1-2.5 log10 in HBeAg+ but
not appreciably in HBeAg- chimps. cccDNA in HBeAg+ chimps
decreased 0.7 ± 0.6 log10. Following addition of ARC-520 in
HBeAg+, total liver DNA decreased from baseline by 1.5–2.9
log10 and cccDNA by 1.4 ± 0.7 log10, the degree of reduction
generally correlating with duration of treatment. Neither
total HBV DNA nor cccDNA levels changed remarkably in
HBeAg- during the study, which at baseline had 2-4 orders of
magnitude less cccDNA than HBeAg+ chimps. HBeAg- chimps
had 50-fold more DNase-sensitive HBV DNA, possibly indicating
the majority is integrated DNA rather than cccDNA.
HBV RNA was not reduced by NUCs, but with addition of
ARC-520 RNA reductions tracked qHBsAg reductions. In
HBeAg+, Total probe detected 1-2x as many transcripts as
the C probe, suggesting similar levels of core/pre-core and
S transcripts. In HBeAg-, the Total probe detected 37x more
transcripts than the C probe, supporting a greater proportion of
HBsAg transcripts being produced from integrated HBV DNA
in HBeAg- chimps. Integration between DR1 and DR2 would
result in HBV RNA lacking ARC-520 target sites, consistent
with greater HBsAg reduction in HBeAg+ (1.7 ± 0.5 log10)
than HBeAg- chimps (0.7 ± 0.1 log10). Administration of siRNA
targeted to integrant-produced transcripts resulted in HBsAg
reductions up to 2.3 log10 beyond those produced by ARC-520
in HBeAg-. Conclusions: 1) ARC-520 reduced total liver DNA
and cccDNA beyond levels achieved in HBeAg+ with NUCs
during lead-in; 2) ARC-520 but not NUCs reduced HBV RNA
and antigens; 3) integrated HBV DNA may be important in
maintaining HBsAg in chronic HBV, especially in HBeAg-. This
finding, if confirmed, has important implications for development
of new HBV therapies.
Disclosures:
Christine I. Wooddell - Employment: Arrowhead Research Corporation
Ryan M. Peterson - Employment: Arrowhead Research Corporation
Julia O. Hegge - Employment: Arrowhead Research Corp
Robert Gish - Advisory Committees or Review Panels: Gilead, AbbVie, Arrowhead;
Consulting: Eiger, Isis, Genentech; Speaking and Teaching: Gilead, Abb-
Vie; Stock Shareholder: Arrowhead
Stephen Locarnini - Consulting: Gilead, Arrowhead; Employment: Melbourne
Health
Robert E. Lanford - Grant/Research Support: Arrowhead Research
David L. Lewis - Employment: Arrowhead Research Corporation
The following authors have nothing to disclose: Deborah Chavez, Jason E. Goetzmann,
Bernadette Guerra, Helen Lee, Christopher R. Anzal

作者: zgct 时间: 2015-10-4 13:15

楼主科普下

作者: disan 时间: 2015-10-5 00:25

本帖最后由 disan 于 2015-10-5 04:18 编辑

zgct 发表于 2015-10-4 13:15
楼主科普下

这是箭头6月份提交到会议的摘要。

看标题看结论看明白了就可以了。

就是说根据当时的黑猩猩数据，推论integrated DNA在产生HBsAG，尤其是对于HBeAG阴性来说，这对今后的治疗方案很重要。

这篇摘要之后箭头就加了第7组的人的临床，再之后9月24日开了个发布会，算是在人上印证了和黑猩猩类似的数据。

我想箭头会有late breaking的数据会发给会议摘要的。。。

作者: zgct 时间: 2015-10-5 07:39

谢谢

作者: disan 时间: 2015-10-5 11:41

顺便说下RNAi的3个主要玩家的HBV项目，ARWR，ABUS，ALNY

ARWR就是ARC-520/ARC-521。
ABUS的TKM-HBV，和ALNY的ALN-HBV。

这三个都是RNAi的原理。具体的只是运送技术不同，目标靶点不同。
普通人就知道现在为止箭头算领先就好了。

ARC-520/ARC-521的作用和NUCs作用在首页update了。
箭头的520两个trigger全在cccDNA，521两个trigger一个在cccDNA一个在integrated DNA。

这里ALN-HBV只有一个trigger，既然完全抑制sAg需要cccDNA和integrated DNA，不看好它家的。
TKM-HBV有3个trigger，如果它把cccDNA和integrated DNA全cover，可能会后来居上。不过需要证实，个人持疑问态度。

作者: StephenW 时间: 2015-10-5 12:18

回复 disan 的帖子

箭头的520两个trigger全在cccDNA，521两个trigger一个在cccDNA一个在integrated DNA。

是不是ARC520的trigger 设计不好(badly designed)或不当(inadequately designed)?

作者: zgct 时间: 2015-10-5 13:53

TKM的是合作用ntegrated DNA？持高度怀疑

作者: zgct 时间: 2015-10-5 14:06

本帖最后由 zgct 于 2015-10-5 14:07 编辑

楼主科普下：古巴药什么原理希望及看点？

作者: csfluke 时间: 2015-10-5 14:20

回复 HBVcheck 的帖子

我看到的资料的数据都是核苷类抗病毒后，患癌症概率大幅减小，如果你只是从论坛、QQ群听到的，那我觉得可能不准确吧，毕竟在国内，开始抗病毒的时候往往都比较晚了，那些得癌症的，很可能抗病毒了，得癌症概率也只是稍微降低点，抗病毒后该得癌症还是得癌症了，没有统计就没有意义了

作者: zgct 时间: 2015-10-5 18:41

31
Update on the safety and efficacy of REP 2139 monotherapy
and subsequent combination therapy with
pegylated interferon alpha-2a in chronic HBV / HDV
co-infection in Caucasian patients
Michel Bazinet1, Victor Pantea2, Valentin Cebotarescu2, Lilia
Cojuhari3, Paulina Jimbei3, Jeffrey Albrecht4, Peter Schmid4, Hadi
Karimzadeh5, Michael Roggendorf5, Andrew Vaillant1; 1Replicor
Inc., Montreal, QC, Canada; 2N. Testemitanu State University of
Medicine and Pharmacy, Chisinau, Moldova (the Republic of);
3Toma Ciorba Infectious Clinical Hospital, Chisinau, Moldova
(the Republic of); 4National Genetics Institute, Los Angeles, CA;
5Institure of Virololgy, Technische Universität München, Munich,
Germany
Introduction: HBV / HDV co-infection causes rapid progression
of liver disease and with no approved therapy, presents a
significant unmet medical need. Nucleic acid polymers (NAPs)
block HBV subviral particle assembly and release from infected
hepatocytes and can eliminate serum HBsAg. As the NAP REP
2139 was previously been shown to clear serum HBsAg and
improve the ability of immunotherapy to elicit SVR in Asian
patients with HBV, its activity in combination with Pegasys® in
HBV / HDV co-infected Caucasian patients is currently being
examined. Methods: In a phase II proof of concept trial (REP
301; NCT02233075), patients with chronic HBV / HDV co-infection
received once weekly dosing of 500mg REP 2139-Ca
(calcium chelate complex) by 2h IV infusion for 15 weeks,
followed by 15 weeks of combined therapy with 250mg REP
2139-Ca and 180ug Pegasys® and then 33 weeks with
Pegasys® monotherapy. Viremia (HDV RNA and HBV DNA),
HBsAg and anti-HBs are followed every two weeks (Robogene
RT-PCR, Abbott RealTime HBV, Abbott Architect) performed at
the Institute of Virology, University of Duisburg-Essen (Essen,
Germany). HDV RNA is validated on separate test platforms
at the National Genetics Institute (Los Angeles, USA) and the
Institute of Virology, Technische Universität München (Munich,
Germany). Results: REP 2139-Ca treatment is well tolerated
with mild and quickly resolving IV infusion reactions. Serum
HBsAg is currently reduced 1-6 log in 11/12 patients (5 with
serum HBsAg < 1 IU / ml) and HDV RNA is currently reduced
1.5-7 log in 12 /12 patients (undetectable in 6 patients). Anti-
HBs is detected in 10/12 patients, with 6 patients < 10mIU /
ml and after combined exposure to Pegasys®, 5 patients have
substantially increased anti-HBs titers from 50 to > 800 mIU /
ml. In all patients with pre-treatment HBV DNA < 10 IU / ml,
de-repression of serum HBV DNA is observed. Conclusions:
Updated interim data from the REP 301 protocol assessing the
safety and antiviral efficacy of REP 2139 (first in monotherapy
and then with add on Pegasys® at week 16) in 12 Caucasian
patients with chronic HBV / HDV co-infection demonstrated
substantial reductions in serum HBsAg and HDV RNA as well
as appearance of anti-HBs. HDV RNA reductions appear stronger
than HBsAg reductions, suggesting an additional antiviral
mechanism other than the inhibition of subviral particle assembly
may affect HDV directly. REP 2139-Ca may become an
important new therapeutic option for patients with chronic HBV
/ HDV infection.
Disclosures:
Michel Bazinet - Board Membership: REPLICor Inc.; Employment: REPLICor Inc.;
Management Position: REPLICor Inc.; Patent Held/Filed: REPLICor Inc.; Stock
Shareholder: REPLICor Inc.
Andrew Vaillant - Employment: REPLICor; Stock Shareholder: REPLICor
The following authors have nothing to disclose: Victor Pantea, Valentin
Cebotarescu, Lilia Cojuhari, Paulina Jimbei, Jeffrey Albrecht, Peter Schmid, Hadi
Karimzadeh, Michael Roggendorf
楼主科普下这药靠谱吗

作者: HBVcheck 时间: 2015-10-5 19:54

csfluke 发表于 2015-10-5 14:20
回复 HBVcheck 的帖子

我看到的资料的数据都是核苷类抗病毒后，患癌症概率大幅减小，如果你只是从论坛、QQ ...

disan说得对，我确实没有好好看过他翻译的文章，最近比较忙！
这个问题对我们是非常重要的！但对药品生产商，医生，医院来说，就不仅仅是不重要了！！
现在没有人做这方面的研究！没有这方面的，认真的研究结果！
我们病人当然没有办法了！
没有人做这方面的研究，已经很说明问题了！其次，这些药使用的时间也太短了！
我们现在没有办法！但也没有必要采取回避的态度！

很无奈！希望尽快解决3个问题！

癌症的治疗方法！
肝硬化的治疗方法！
传染病的治疗方法！

我个人认为现在有些没有疾病的人，在某种意义上说，精神有问题！
看看这个世界的钱都花在什么地方了！

作者: disan 时间: 2015-10-5 23:28

本帖最后由 disan 于 2015-10-6 00:49 编辑

首页再次更新。

介绍药物作用机理。

还有Replicor和RNAi作用机理不同。最右下脚NAP就是Replicor。它属于阻止sAg的释放；而RNAi则是抑制sAg/eAg...的生产。

用英文表达：Replicor inhibit HBsAG release; RNAi inhibit protein translation.

从HBV生命周期角度来看，RNAi作用在NUC和Replicor之前.

作者: disan 时间: 2015-10-5 23:40

本帖最后由 disan 于 2015-10-6 00:41 编辑

StephenW 发表于 2015-10-5 12:18
回复 disan 的帖子

箭头的520两个trigger全在cccDNA，521两个trigger一个在cccDNA一个在integrated DNA。

是不是ARC520的trigger 设计不好(badly designed)或不当(inadequately designed)?

我不觉得这是因为设计错误。更应该是冗余。只要没有毒副作用，输送多点药物总是没错的。再说2个对应不同的靶点，多一个靶点就多些coverage, 大家都知道HBV有好几个基因TYPE.

另外，黑星星由于基因和人不同，本来在黑星星上就会miss掉一个trigger。

如果说多trigger是设计问题，那TKM-HBV上3个trigger怎么解释？

至于为什么520只针对cccDNA，在这之前所有的人都在说cccDNA难以消除，这就是为什么研究针对cccDNA的抑制。直到9月24的发布, 告诉你integrated DNA也在生产HBsAG

作者: disan 时间: 2015-10-5 23:45

本帖最后由 disan 于 2015-10-6 01:50 编辑

HBVcheck 发表于 2015-10-5 19:54
disan说得对，我确实没有好好看过他翻译的文章，最近比较忙！
这个问题对我们是非常重要的！但对药品生产 ...

非常理解你的感受。不是针对你个人。

在这个信息爆油炸和知识碎片的时代，希望大家都能静下心来多学习。而不是看到一句话就HIGH了，好像＂又找到新希望了＂，或者＂TMD以前被骗了＂。

只能提高自己来面对这个信息爆油炸和知识碎片的时代。。。

这也是我觉得这个所谓的"学术版"，它不是个好地方。

且不说它到底有没有所谓的学术性，来这里的HBVer都是盼望特效药，可是没有特效药，徒增烦恼而已。

退一步讲，在研的药物就算是特效药，都要很长时间才可能上市。

作者: 齐欢畅2 时间: 2015-10-5 23:48

Oct 5, 2015
Previous Release PDF Add to Briefcase
Arrowhead to Present at Upcoming Conferences

PASADENA, Calif.--(BUSINESS WIRE)-- Arrowhead Research Corporation (NASDAQ: ARWR), a biopharmaceutical company developing targeted RNAi therapeutics, today announced that the company will present at the following upcoming conferences.

Partnerships in Drug Delivery - Boston, October 5-6, 2015

October 6, 2:45 p.m. EDT - David Rozema, Ph.D., vice president, chemistry will participate in a panel discussion titled, "Can RNA-based therapeutics really deliver?"

2015 International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B - Dolce Bad Nauheim, Germany, October 4-8, 2015

October 7, 5:00-7:00 p.m. CET - Christine Wooddell, Ph.D., group leader will deliver a poster presentation titled, "Integrated HBV DNA significantly contributes to serum HBsAg levels in chronically infected chimpanzees"

11th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society - Leiden, the Netherlands, October 11-14, 2015

October 14, 3:30 p.m. CET - Bruce Given, M.D., chief operating officer will deliver an oral presentation titled, "Development of RNAi-based therapeutics using DPC™ technology"

The Liver Meeting 2015®, 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) - San Francisco, November 13-17, 2015

November 15, 3:15 p.m. PST - Christine Wooddell, Ph.D., group leader will deliver an oral presentation titled, "Reductions in cccDNA under NUC and ARC-520 therapy in chimpanzees with chronic hepatitis B virus infection implicate integrated DNA in maintaining circulating HBsAg"

November 17, 8:00 a.m. - 12:00 p.m. PST - Christine Wooddell, Ph.D., group leader will deliver a poster presentation titled, "Monthly dosing of ARC-520 in chronically hepatitis B virus infected chimpanzees produces rapid, deep and durable reductions in circulating viral antigens"

A copy of presentation materials, if available, can be accessed by visiting the Events section of the company's website at http://ir.arrowheadresearch.com/events.cfm after the presentations conclude.

作者: 齐欢畅2 时间: 2015-10-5 23:50

这是什么节奏，年前预测今年会火，一直是哑火，但十月份左右大家都在拼了，一个比一个喊得快，喊得响亮。

作者: 相信会幸福 时间: 2015-10-6 00:04

回复齐欢畅2 的帖子

前10个月都在拼，现在都在喊

作者: 齐欢畅2 时间: 2015-10-6 00:09

回复相信会幸福的帖子

那会，大家都在潜伏，想迷惑别人，自己暗中前进，哪知道看看形势，再不喊就来不及了，因为，你夹杂别人中间，即使攻克乙肝，人家连名字都记不住你，那就打水漂了。
不喊就亏大了。

作者: StephenW 时间: 2015-10-6 05:27

回复 disan 的帖子

Replicor inhibit HBsAG release; RNAi inhibit protein translation.

"阻止sAg的释放"和"RNAi则是抑制sAg/eAg...的生产"目的是什么?
降低血清HBsAg量, 导致对HBV的免疫功能恢复.
哪一个是在降低血清HBsAg量更有效?

作者: StephenW 时间: 2015-10-6 05:51

本帖最后由 StephenW 于 2015-10-6 05:53 编辑

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只要没有毒副作用，输送多点药物总是没错的。
从2mg/kg到4mg/kg - 在疗效上没有变化???

另外，黑星星由于基因和人不同，本来在黑星星上就会miss掉一个trigger。
Trigger只有针对乙肝病毒的基因，不涉及黑星星的基因, 不涉及人的基因.

如果说多trigger是设计问题，那TKM-HBV上3个trigger怎么解释？

3个trigger 因为可以沉默更多的基因, 大家都知道HBV有好几个基因TYPE.

至于为什么520只针对cccDNA，在这之前所有的人都在说cccDNA难以消除，这就是为什么研究针对cccDNA的抑制。直到9月24的发布, 告诉你integrated DNA也在生产HBsAG. 而不是看到一句话就HIGH了
.
9月24的发布前, integrated DNA THAT INCLUDES S-GENES 能够生产HBsAG 是一个众所周知的事实! 没什么新的. 箭头知道，Locarnini教授知道. 但integrated DNA生产的HBsAG数量被假定为低.
乙肝e抗原阴性患者有很多可以产生HBsAg整合的DNA还没有得到证实!

作者: disan 时间: 2015-10-6 06:20

SW, this is from what you posted for TKM-HBV. It may or may not answer you questions, but that's it from me.

"Because it
prevents the synthesis of viral proteins and reduces the overall
antigen load in the body, this mode of drug action may
present advantages over other approaches that seek to block
viral protein secretion into the bloodstream thereby potentially
causing intracellular build-up and ER stress."

with all respect to you, you better summary all the new drugs not me, and I do hope you understand what you saying...

另外，黑星星由于基因和人不同，本来在黑星星上就会miss掉一个trigger。
Trigger只有针对乙肝病毒的基因，不涉及黑星星的基因, 不涉及人的基因.

http://hepbblog.org/2014/05/13/alnylam-discloses-hbv-program-shows-2-log-hbsag-knockdown-with-research-grade-snalp-tech/
For ARC520, especially at 2mg/kg and Tekmira probably just 6 months behind, the competition may prove too much, not least because in the 2-dose study in the chimpanzee, the HBsAg knockdown was less than a log (80%). Granted it was an extremely viremic chimp and one of the RNAi triggers was a mismatch, but still.

作者: StephenW 时间: 2015-10-6 07:28

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RNAi is used to target foreign genes. FDA is cautious because RNAi may accidentally silence a human gene, that is one of the reasons why FDA wants to proceed slowly.

The warning against REP9AC is equally valid( potentially causing intracellular build-up and ER stress).

For both ARC520 and REP9AC, we can only take their words that their treatments are "safe and well tolerated".

If you read the ARC520 presentation carefully(slide 34), hbvdna intergration does not mean the integration of complete cccDNA into the human genome, only fragments of the cccDNA are intergrated, for example, part or whole of S genes, X gene, and C gene. So, intergrated hbvdna cannot be used as a template to replicate a new HBV virion.

" Granted it was an extremely viremic chimp and one of the RNAi triggers was a mismatch, but still." - This means one of the RNAi triggers was a mismatch against HBV cccDNA, in chimp or human! As I say before, RNAi triggers should be designed against viral antigens' genes only! ARC520 presentation also gives you their reason(Slide 37, Loss of ARC-520 target sites explains lower KD of HBsAg in HBeAg neg chimps) why ARC520 does not work if part of cccDNA is lost during integration - nothing to do with the chimp's DNA.

RNA干扰是用于靶向并外国[/ B]的基因。 FDA是谨慎，因为RNA干扰可能会意外地沉默人类基因，这就是为什么FDA希望继续缓慢的原因之一。

针对REP9AC警告是同样有效（潜在造成的细胞内积聚和ER应激）。

对于这两种ARC520和REP9AC，我们只能把他们的话，他们的治疗是“安全且耐受性良好”。

如果你仔细阅读ARC520演示（幻灯片34），HBVDNA一体化并不意味着完全的cccDNA融入人类基因组中，cccDNA的只有片段综合型，例如，部分或全部小号的基因，X基因和C基因。所以，综合型HBVDNA不能用作模板复制一个新的HBV病毒粒子。

“当然这是一个非常病毒血症黑猩猩和RNAi的触发器之一是不匹配的，但还是。” - 这意味着所述RNAi触发器之一是抗HBV的cccDNA，一个错配中黑猩猩或人！正如我之前说的RNAi触发器的设计应针对病毒抗原“只有基因！ ARC520表现也给你自己的原因（幻灯片37中，ARC-520的目标网站损失解释乙肝表面抗原HBeAg的NEG黑猩猩更低KD）为什么ARC520如果[B] cccDNA的流失部分不起作用[/ B]集成过程中 - 没有什么做与黑猩猩的DNA。

作者: zgct 时间: 2015-10-6 07:46

大牛交流！
作者: disan 时间: 2015-10-6 08:26

封刀了，要说的都说了，该劝的也劝了。

不靠谱是个码代码的，跟你们的专业毫无关系。

希望专家都能真正做到带大家了解各种新药的发展。

祝各位乙人都早日康健！

作者: disan 时间: 2015-10-8 19:56

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不参与讨论，仅给大家更新新信息。

1）从ABUS官方网站
One of the 3 target sites is located within the surface antigen coding region, allowing TKM-HBV to silence sAg regardless of wheth-er it is expressed from cccDNA or from HBV genome fragments that have been integrated into host chromosomes.

确认TKM-HBV的3个trigger之一可以cover cccDNA和integrated DNA。

2）从箭头官方网站
其中一只黑猩猩获得SVR（Sustained virologic response）

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