ARC-520的意义：对乙肝病毒生命周期的误解

齐欢畅2

这是什么节奏，年前预测今年会火，一直是哑火，但十月份左右大家都在拼了，一个比一个喊得快，喊得响亮。

相信会幸福

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前10个月都在拼，现在都在喊

齐欢畅2

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那会，大家都在潜伏，想迷惑别人，自己暗中前进，哪知道看看形势，再不喊就来不及了，因为，你夹杂别人中间，即使攻克乙肝，人家连名字都记不住你，那就打水漂了。
不喊就亏大了。

StephenW

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Replicor inhibit HBsAG release; RNAi inhibit protein translation.

"阻止sAg的释放"和"RNAi则是抑制sAg/eAg...的生产"目的是什么?
降低血清HBsAg量, 导致对HBV的免疫功能恢复.
哪一个是在降低血清HBsAg量更有效?

StephenW

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只要没有毒副作用，输送多点药物总是没错的。
从2mg/kg到4mg/kg - 在疗效上没有变化???

另外，黑星星由于基因和人不同，本来在黑星星上就会miss掉一个trigger。
Trigger只有针对乙肝病毒的基因，不涉及黑星星的基因, 不涉及人的基因.

如果说多trigger是设计问题，那TKM-HBV上3个trigger怎么解释？

3个trigger 因为可以沉默更多的基因, 大家都知道HBV有好几个基因TYPE.

至于为什么520只针对cccDNA，在这之前所有的人都在说cccDNA难以消除，这就是为什么研究针对cccDNA的抑制。直到9月24的发布, 告诉你integrated DNA也在生产HBsAG. 而不是看到一句话就HIGH了
.
9月24的发布前, integrated DNA THAT INCLUDES S-GENES 能够生产HBsAG 是一个众所周知的事实! 没什么新的. 箭头知道，Locarnini教授知道. 但integrated DNA生产的HBsAG数量被假定为低.
乙肝e抗原阴性患者有很多可以产生HBsAg整合的DNA还没有得到证实!

disan

SW, this is from what you posted for TKM-HBV. It may or may not answer you questions, but that's it from me.

"Because it
prevents the synthesis of viral proteins and reduces the overall
antigen load in the body, this mode of drug action may
present advantages over other approaches that seek to block
viral protein secretion into the bloodstream thereby potentially
causing intracellular build-up and ER stress."

with all respect to you, you better summary all the new drugs not me, and I do hope you understand what you saying...

另外，黑星星由于基因和人不同，本来在黑星星上就会miss掉一个trigger。
Trigger只有针对乙肝病毒的基因，不涉及黑星星的基因, 不涉及人的基因.

http://hepbblog.org/2014/05/13/alnylam-discloses-hbv-program-shows-2-log-hbsag-knockdown-with-research-grade-snalp-tech/
For ARC520, especially at 2mg/kg and Tekmira probably just 6 months behind, the competition may prove too much, not least because in the 2-dose study in the chimpanzee, the HBsAg knockdown was less than a log (80%).  Granted it was an extremely viremic chimp and one of the RNAi triggers was a mismatch, but still.

StephenW

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RNAi is used to target foreign genes. FDA is cautious because RNAi may accidentally silence a human gene, that is one of the reasons why FDA wants to proceed slowly.

The warning against REP9AC is equally valid( potentially causing intracellular build-up and ER stress).

For both ARC520 and REP9AC, we can only take their words that their treatments are "safe and well tolerated".

If you read the ARC520 presentation carefully(slide 34), hbvdna intergration does not mean the integration of complete cccDNA into the human genome, only fragments of the cccDNA are intergrated, for example, part or whole of S genes, X gene, and C gene. So, intergrated hbvdna cannot be used as a template to replicate a new HBV virion.

" Granted it was an extremely viremic chimp and one of the RNAi triggers was a mismatch, but still." - This means one of the RNAi triggers was a mismatch against HBV cccDNA, in chimp or human! As I say before, RNAi triggers should be designed against viral antigens' genes only!  ARC520 presentation also gives you their reason(Slide 37, Loss of ARC-520 target sites explains lower KD of HBsAg in HBeAg neg chimps) why ARC520 does not work if part of cccDNA is lost during integration - nothing to do with the chimp's DNA.

RNA干扰是用于靶向并外国[/ B]的基因。 FDA是谨慎，因为RNA干扰可能会意外地沉默人类基因，这就是为什么FDA希望继续缓慢的原因之一。

针对REP9AC警告是同样有效（潜在造成的细胞内积聚和ER应激）。

对于这两种ARC520和REP9AC，我们只能把他们的话，他们的治疗是“安全且耐受性良好”。

如果你仔细阅读ARC520演示（幻灯片34），HBVDNA一体化并不意味着完全的cccDNA融入人类基因组中，cccDNA的只有片段综合型，例如，部分或全部小号的基因，X基因和C基因。所以，综合型HBVDNA不能用作模板复制​​一个​​新的HBV病毒粒子。

“当然这是一个非常病毒血症黑猩猩和RNAi的触发器之一是不匹配的，但还是。” - 这意味着所述RNAi触发器之一是抗HBV的cccDNA，一个错配中黑猩猩或人！正如我之前说的RNAi触发器的设计应针对病毒抗原“只有基因！ ARC520表现也给你自己的原因（幻灯片37中，ARC-520的目标网站损失解释乙肝表面抗原HBeAg的NEG黑猩猩更低KD）为什么ARC520如果[B] cccDNA的流失部分不起作用[/ B]集成过程中 - 没有什么做与黑猩猩的DNA。

zgct

大牛交流！

disan

封刀了，要说的都说了，该劝的也劝了。

不靠谱是个码代码的，跟你们的专业毫无关系。

希望专家都能真正做到带大家了解各种新药的发展。

祝各位乙人都早日康健！

disan

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不参与讨论，仅给大家更新新信息。

1）从ABUS官方网站
One of the 3 target sites is located within the surface antigen coding region, allowing TKM-HBV to silence sAg regardless of wheth-er it is expressed from cccDNA or from HBV genome fragments that have been integrated into host chromosomes.

确认TKM-HBV的3个trigger之一可以cover cccDNA和integrated DNA。

2）从箭头官方网站
其中一只黑猩猩获得SVR（Sustained virologic response）