ARC-520的意义：对乙肝病毒生命周期的误解

StephenW

回复 HBVcheck 的帖子

我个人认为主要是你不愿意看到不利于自己的可能结果！

1. 只有从黑猩猩的证据;
2. 很多年了, 科学家们同意乙肝表面抗原量是转录活性的cccDNA的替代标志;
3. 推翻这一点，需要更强有力的人类证据.

ivanich

回复 HBVcheck 的帖子

为什么很多统计都说明nucs可以降低hcc！

newchinabok

别人做过临床统计

zgct

nucs是什么？

disan

回复 HBVcheck 的帖子

好像有核苷治疗降低HCC的文章。

。。。这个核苷的事算是个小插曲。对于只想知道HBV的进展，不必纠结于这里。。。
核苷这事儿不是这次发布会的重点，没必要太纠缠。

重要的是，提出来cccDNA可能并没有原来想的那么难搞定，是因为integrated DNA使HBV难以治愈。

我把全文再转一下吧，我估计都没人看过我的翻译和解读，更别说英文原PPT，和发布会录音了。

开篇立意

1）带大家解读是科大家的普。
2）解读是基于英文原文PPT和会议录音。
3）这算重大转折点，很多东西没有完全的解释。

解读ARC-520-- 不靠谱 （修改版）

引言

9月24日，ARWR发布最新ARC-520的数据，从最新的数据分析发现以前对HBV的Life Cycle有重要的误解，这对HBV有很重要的意义。大多数人也只是对发布的数据很迷茫（不靠谱也是其中一个），但是希望带你解读一哈，科大多数人的普，解大多数人的惑。

不靠谱知道有大牛存在，有专家在，可是但可是，没看到有愿意分享的。不靠谱相信这是现在关于这次发布会最全面的报告了（一定不是最专业的，因为跟生物医药不沾边，大牛你可以尽情的笑我，但是你不分享你的knowledge）。

事实（基于发布会的PPT）

1）爆料。人们对于HBV的Life Cycle存在重大误解。
以前，认为cccDNA复制释放大量的sAg蛋白（表抗）和其它病毒蛋白（eAg蛋白就是其中一种）是妨碍HBV治愈的最主要罪魁祸首；整合到基因的DNA是导致HCC的重要因素，但是并不是治愈HBV路上的主要障碍。数量巨大的sAg蛋白使免疫系统exhausted，没办法清除HBV。所以ARC-520的努力方向是通过RNAi抑制cccDNA的基因表达，阻止产生大量的sAg蛋白，唤醒免疫系统。

现实，新的数据“surprising to us and our advisors”。新的数据表明ARC-520抑制了cccDNA的基因表达之后并没有抑制全部的sAg蛋白产生，有些情况KD只达到60%。但是有的情况还是很不错滴KD90%。当然新闻稿里高调说，我们看到了一个最牛X的已经KD99%了。

2）发现。现实中cccDNA和integrated DNA都会产生大量的sAg蛋白。
并且发现，基于cccDNA和integrated DNA的比例，HBVer中大致分为两种，特征可以用已知的标的来分开：eAg+（大三阳）和 eAg-（小三阳）。

eAg-的情况是95%的HBV病毒都是integrated DNA，5%是cccDNA；eAg+情况正好相反。

既然ARC-520的目标是cccDNA，可以想象对于大三阳的情况非常适用。结果也如预期，在大三阳组（treatment naive）的sAg的下降（90%）明显好于小三阳（60%）。注：4mg组。

另外一个重要的因素，曾经被NUCs治疗过的，数据要差于从没被治疗过的。其原因，被认为NUCs治疗在减低cccDNA的同时，增加了integrated DNA（NUCs治疗本身就存在重大误解，原来被认为对cccDNA效用很低，但是现在来看NUCs可以KD cccDNA）。这就是为什么我特别标注treatment naive（没被治疗过）。

已经被NUCs治疗过的数据也还。。。不错。其中又分了两种情况（HBV好复杂的。。。）：一部分如其所料，给药后sAg马上下降80%左右；另一部分（later responder），sAg没有马上下降，并且下降的幅度也差强人意。会上没人能解释，但是有人指出可能是因为这部分人绝大部分转成integrated DNA了（有待研究确认）。

ARWR针对integrated DNA马上部署了ARC-521。并且在2只黑猩猩上验证了数据sAg的KD达到了99%。ARC-521是520的修改版，ARC-520针对cccDNA有两个靶点，521就是拿掉其中一个，换上一个针对integrated DNA的一个靶点。理论上521对cccDNA和integrated DNA的抑制应该是1比1的。

问题&怀疑，答案？

对于later responder，会上的专家也没办法解释。有观点指出可能是因为这部分人HBV DNA绝大部分转成integreated DNA了。如果真是这样，ARC-521就可以解决啊，拭目以待了。

ARC-521在很短时间内GMP manufacturing了，还是觉得ARWR的效率不错，但是为什么要等到Mid-2016才IND？有经验的大牛给个答案，一般这种情况都需要多长时间。

Treatment naive的eAg+组，为什么只发布15天的数据。ARWR管理层的意思是，这个组还在继续观测，最后一个enroll的才一个多星期。但是我想先头几个远远大于15天，后来怎么样了？有人说留着AASLD会议上做惊喜，不靠谱不理解这个说法。不靠谱倾向于其实是mean peak KD发生时间大体都在15天左右。

另一个比较致命的问题，9只黑猩猩接受了一年的多剂，还没有报FC。

有人担心FDA partial hold ARC-520，仅批准1mg的多剂实验，这个不应该是大问题。在美国以外，已经开始了>1mg的multi-dose实验，相信美国也会放开。人的实验有7组，第六组就已经是2x2mg的。第5组是单支4mg，和第6组2x2mg没有显著不同，所以就算多支4mg真的不批，2mg多支可以达到一样效果。

还有怀疑ARC-520的效率，为什么只有50%KD（2mg），与1log（90%）的期望值相去甚远。这个也不是问题，既然NUCs要每天吃，既然干扰素要打多次，怎么可以要求ARC-520一针就转阴呢。只要没有安全问题，多针就可以了。

展望

ARC-520即便不能解决所有的HBV，但是eAg+市场已经足够大。最近ARWR有个新clinical trail，测试最快安全注射速率，应该是为以后正式上市做准备。

最希望Monarch实验能找出FC，也就是功能性治愈。已经有一只黑猩猩和一个人看到免疫反应了，还在近距离观察。当然免疫反应和治愈还不能等同，但是大家总要耐心吧。。。

对于小三阳，ARC-520也有效，并没有大三阳效果显著，而且新药521针对520的不足做了改进，在小三阳黑猩猩有sAg99%以上的降低。


注释

这次发布的数据比较多，人的黑猩猩的。如无特殊说明本文提到的数据都是人的。

KD：knock down 降低，击倒

integrated DNA：整合到肝细胞内的HBV基因

NUCs：核苷类药物

FC：功能性治愈

Monarch：箭头的一个临床实验的代号，用于找出FC。年底内启动。

后记

质疑是不可避免的，这是做研究的本质。简单解释一下，对其中任何一个细节能搞到没人对它有质疑，你就是这个领域的权威了。
对于普通人，你知道对于没有经过核苷治疗的大三阳，ARC-520单剂量4mg表抗KD达到90%，对于小三阳新药521也在黑猩猩多剂KD了99%以上。知道这是个很大的进步就足够了。
还有其它的很多药物都在研发，谨慎乐观是你应有的态度。

gag

非常感谢lz的热心耐心的再次解读，最近正好假期走亲戚，等假期结束一定要静心好好把原文和您的解读看一遍

相信会幸福

回复 disan 的帖子

辛苦了，万分感谢
另外，请问先生如果520和长效干扰素联用，对大三阳会不会有独特的效果？

disan

相信会幸福 发表于 2015-10-2 22:58
回复 disan 的帖子

辛苦了，万分感谢

感谢你的信任。我是局外人，不敢随便发表意见。只能说理论上是这样的。

一并答谢，我作为外行，不可能提供专业意见，问我没多大用，别怪我。。。run...

hchu

非常惊喜，你能作出如此详尽和精到的解读。建议管理员加精。

newchinabok

多剂量试验组，应该更好