请教版主：我肝癌手术后还应如何治疗？

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肝癌分子边缘距癌周１厘米

    我国学者日前在国际上首次提出肝癌分子边界概念，并以精确定量基因的表达为肝癌分子边界进行了准确定位，研究发现，癌周肝组织内存在的分子边缘位于癌周１厘米处，安全的手术切缘为距离癌肿１厘米处。主持这一研究工作的是天津市第三中心医院院长、著名外科专家杜智教授。有关专家认为，这一研究成果对指导肝癌手术的切除范围和评估肿瘤术后复发、转移具有重要意义。

    我国癌症的发病率呈逐年升高的趋势，来自卫生部的最新统计数据显示，在我国城乡居民主要死亡原因中，恶性肿瘤已经跃居第一位，达到１３４．５／１０万；同时我国又是肝癌的高发区，发病率位列各种恶性肿瘤的第二位。肝癌恶性程度高，病情发展快，治疗难度大，疗效不明显，严重威胁着人民的健康和生命安全。虽然目前针对肝癌有多种治疗方法，但是对肝癌的早期发现和早期手术切除仍然是挽救患者生命的最佳选择。早期诊断、早期手术切除是提高肝癌患者生存率的关键，肿瘤越小，术后５年生存率越高。

    据了解，目前困扰肝癌外科手术的一个主要难题是仅凭手术中的肉眼观察尚无法准确判断肝癌组织是否已经被全部切除。如果不能全部切除的话，必将引起肝癌的复发和转移；但是，如果切除肝脏组织过多的话，又将影响到肝脏的功能，因此医学界迫切需要一个客观的标准来指导肝癌外科。有研究表明，肝癌的发生、发展是多基因参与、多阶段进行的复杂过程，要了解肝癌的发生、发展和浸润、转移的分子机制，综合分析肿瘤发生过程中大量基因和蛋白的表达变化是十分必要的。

    研究人员在肝癌分子边界的实验研究中，应用抑制性削减杂交、基因芯片等技术，成功地构建了肝癌差异高表达基因文库，并挑选１２５个克隆测序后进行生物信息分析，获得８３个基因及其相关信息。应用ＲＴ－ＰＣＲ技术对１０个肝癌相关基因的差异表达进行检测，分析显示在肝癌周围组织中存在分子边界。他们采用寡聚核苷酸芯片和组织芯片检测了相关基因和蛋白，以ＡＦＰ基因为例，构建了竞争性ＲＴ－ＰＣＲ检测方法，以精确定量基因的表达对肝癌分子边界进行了准确定位。

   在临床研究方面，他们对手术患者的临床指标与生存预后的关系和肝癌组织中多个肝癌相关基因表达与生存预后的关系进行分析，进一步证实了肝癌分子边界的存在：癌周肝组织内存在的分子边缘位于癌周１厘米处，安全的手术切缘为距离癌肿１厘米处。在临床应用中，外科医生根据肝癌分子边界设计并应用术中超声引导、切缘冷冻等方法，在最大限度地保护肝脏的同时，提高了肝癌患者的５年生存率，有效地减少了术后局部复发。

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影响肝癌术后复发的因素及对策

原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤，全球每年约有50万人死于该病，其中我国的死亡人数占到了40%。亚洲国家中，乙型病毒性肝炎与原发性肝癌的发生关系密切，我国肝癌患者中乙肝指标阳性者高达70%-80%。原发性肝癌的治疗强调以手术切除为主的综合性治疗，但是手术切除后的复发和转移一直是影响病人疗效和获得长期生存的主要障碍。因此，如何在肿瘤转移和复发前对其作出预测和在临床微转移灶刚萌芽时作出早期诊断，并积极探求更为有效的预防转移发生以及临床治疗方法，已经成为当前肝癌研究中的热点。
一. 原发性肝癌的术后复发率及影响因素
    文献报道原发性肝癌根治术后5年的复发率为60%-70%，其中术后1年的所占比率高达51.4%~72.3%（1）即使是小肝癌获根治性切除后的5年复发率也达30%-40%。影响肝癌术后复发的因素很多，目前较为大家关注的有：

1.肿瘤的大小：汤钊猷在1984年提出肿瘤的大小是影响复发的重要因素（2）。近年来的研究为这一理论提供了更多的证据。此外肿瘤的数目也影响术后的肿瘤复发率。

2．肿瘤的包膜：在基础研究时，有人把肿瘤包膜是否完整作为肿瘤侵袭性的一个指标，但肝癌的包膜实际是由于肿瘤生长过程中对周围正常肝组织挤压形成的假包膜。在完整包膜外的肝组织中常可发现有癌肿浸润。近年来的文献也很少证明包膜的完整与否和术后复发有明确的关系。但是完整包膜的存在对根治性切除手术中切缘的确定有一定的意义

3．门静脉癌栓：肝内门静脉癌栓的存在是肝癌术后复发的另一个重要因素，是形成肝内转移灶的重要条件。研究表明，原发性肝癌合并门静脉癌栓的发生率很高，可达90.2%，但各研究组的报告差异很大，可能是由于对门静脉癌栓的定义和检查手段不同造成的。

4.  肿瘤的分化程度：恶性肿瘤的分化程度越低，侵袭性越大，因此可以推测分化程度低的原发性肝癌容易发生早期转移，从而导致切除不彻底，术后易复发。但是支持这一推测的研究不多，其与术后复发的关系尚待进一步证实。

5. 肝硬化程度：肝硬化影响复发的原因可能是限制了切缘的大小，从而降低了根治性切除率。此外肝硬化与肝癌的发生密切相关，可能是肝癌切除术后多中心复发的根源。

6. 肿瘤切缘：这是肝癌根治性切除标准中最重要的因素，但目前仍然没有一个为大家广泛接受的尺度。研究表明，切缘距肿瘤越远，镜下癌栓的检出率越低，术后复发率也越低（3）。Okamoto等认为，切缘应距肿瘤边缘1cm以上才能达到根治。Lee等则认为根治性手术的切缘应达到2cm。
7. 术中出血及输血量：近年陆续有报道认为术中出血及输血量与肝癌的术后复发有关（4、5）。可能的解释是术中的出血和输血量反映了手术创伤的程度，从而影响肝炎的术后进程和免疫功能的恢复。

8. 术中对肿瘤的挤压：可能造成癌组织或肿瘤细胞的脱落，引发肝内转移或远处播散。成为术后复发的重要来源。

9. 肝炎状态：其与肝癌术后复发的关系逐渐受到关注，Takemiya（6）的研究表明，ALT与复发存在密切关系。Ueno等（4）也报告了相似的研究结果。

10. 术后综合治疗：这一点已经得到广泛的认同。术后采用包括TAE，免疫制剂治疗及肿瘤疫苗在内的综合治疗可以有效降低肝癌术后的复发率。

周信达等(7)比较了术后5年内复发与无复发组的资料，发现γ-谷氨酰转肽酶（γ-GPT）值较低、TNM早期、瘤体≤5cm、门静脉无癌栓、术后附以免疫治疗是复发率低的主要因素。

     最近的报道中对肝癌切除后残留肝脏的再生能力与复发的关系引起了人们的关注。有人认为肝癌切除术后组织增殖能力的显著提高与肝切除术后复发有密切的关系。其中代表组织增生能力的PCNA-L1比值越高，肝癌越容易复发。

    有研究者曾随机收集了某医院1988年至2003年间68例行肝癌手术切除后复发病例。其中男44例，女24例，年龄19~80岁，平均年龄44.8岁。（1）原发性肿瘤：单发54例，＜5cm 14例，＞5cm 40例；多发14例。包膜完整19例，包膜不完整20例，无包膜29例。病理发现门静脉内癌栓52例。肿瘤分化：高分化20例，中分化18例，低分化30例。55例输血。（2）复发肿瘤：半年内复发40例；7-12月内复发者12例；1-2年者10例，3-4例者2例，4-5年者3例，5年以上者1例。复发部位肝脏56例，肺转移10例，腹腔内转移2例。肝脏肿瘤单发结节者21例，＜5cm16例，＞5cm5例。多发结节35例。本组资料显示：肿瘤无论大小，单发或多发，有无包膜的以及是否输血，均可复发。在原发的单发肿瘤中，＞5cm者，复发比率达74%（40/54）；而＜5cm者所占比率较低，为26%（14/54），原发病例包膜不完整或无包膜者占复发比率达72%（49/68）。而有包膜者占28%（19/68）；门静脉内癌栓行成者占复发比率达76%（52/68），而无门静脉内癌栓 24%（16/68）。 肿瘤分化高、中低各占复发比率为：29%（20/68）、26%（18/68）、45%（30/68）。

    统计这些资料所得出的结论与东方肝胆医院的报道相一致，即：原发性肿瘤＞5cm，无包膜或包膜不完整，有门静脉内癌栓手术后复发率较高。

二. 肝癌术后复发的诊断和预测

   目前对肝癌切除术后复发的检测手段主要是进行定期、长期的随访。通常的做法是，术后两年内每隔2-3个月复查一次，以后每隔3-6个月复查一次。复查项目主要包括AFP、B超、胸片，必要时加做CT、MRI等。其中AFP定量检测和B超检查最有价值。术前AFP超过400ug/L者，90%在术后两个月内降至正常，对术后三个月AFP仍大于200ug/L且动态升高者，或一度下降又重新升高者，应高度怀疑癌肿残留或复发。此外，有人观察到肝癌复发时AFP的倍增时间比原发灶切除前的缩短，说明复发性肝癌的生长速度加快，并据此提出，AFP阳性患者术后2年内应每月复查AFP一次。近些年较多报告测定外周血中AFPmRNA预测复发，敏感性较高。

研究发现，肝癌的复发涉及癌基因、抑癌基因、转移基因、生长因子及受体、粘附分子及细胞外基质、肿瘤血管、肝脏功能状态及机体免疫状态等多个因素，许多学者致力于在这些方面寻找更加敏感，预测能力更强的指标，但目前的研究大多仍停留在实验室阶段，离实际的临床应用尚有一定的距离。

腹部B超是肝癌复发的主要影像学检查手段，具有简便无创，费用低廉等优点。但由于肝癌切除手术后局部回声的改变，给复发病灶的检出带来了一定的困难，降低了其对肝癌复发的诊断价值。而且，由于受固有分辨率的影响，对2cm以下病灶的检出率不高。对可疑者应行动态超声观察，并结合CT、MRI、碘油CT等提高对微小病灶的检出率，必要时行动脉造影检查。
三.   预防肝癌术后复发的临床措施
    可从术前、术中和术后三个阶段进行，贯穿肝癌治疗的全过程。
1.术前措施：对肝癌患者行肝动脉化疗栓塞（TACE）是术前预防的主要手段，但经过多年的实践，目前认为对可以手术切除的肝癌术前不主张用TACE。我院对可以手术切除的肝癌术基本不用TACE。而对手术切除存在困难的大肝癌，TACE可能使肿瘤缩小，从而获得手术切除的机会。

2.术中措施：根治性切除是预防复发的最主要措施，但目前根治性切除的标准尚不统一。我们认为，手术切缘应距肿瘤2cm，但不应过分扩大肝切除的范围。一方面，大范围的肝切除增加了术后肝功能衰竭等并发症的发生几率(8)，另一方面，大量切肝可导致残留肿瘤细胞的生长速率加快(9)。

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续前帖:
术中应注意无瘤原则，尽量减少对肿瘤的挤压和翻动，对肿瘤供血和引流血管的阻断可能有助于减少播散。根据不同情况选择恰当的血流阻断方法有助于减少术中输血和出血，也有预防术后复发的作用。术中超声可以发现术前影像检查遗漏的小病灶，文献报道术中超声可在26.7%~29.3%的病人中发现新的病灶，从而导致手术方案的改变，(10)  近年我们对所有肝癌切除手术病人均行术中B超，发现新病灶机率达15%。对手术中发现的新病灶，尽可能与主瘤一并切除，对无法切除的小病灶，采用术中射频消融或超声引导下无水酒精注射来达到减少复发的目的。

     由于很难在肝癌手术中做到真正的无瘤化，有人提出先采用各种方法杀灭肿瘤细胞，然后切除肿瘤，避免了因手术中翻动和挤压瘤体造成的肿瘤播散，因而减少了术后复发的可能。目前常用的方法有微波、射频、冷冻和无水酒精注射等。其实际效果有待进一步的研究证实。

     当肿瘤位于重要的血管旁或没有明显的边界时，很难保证切缘的距离，手术切除的根治性也因此难以得到保证，手术切缘残留肿瘤的机会较大，成为术后早期复发的重要来源。我们在临床中采用切缘处的无水酒精注射，并于切除肿瘤后用大量的温蒸馏水浸泡腹腔，利用其低渗作用杀灭切缘表面和腹腔内游离的癌细胞，除对切缘瘤细胞有效外，还能减少术后因脱落瘤细胞种植而导致的腹腔内转移(12)。。

3.术后措施：主要是通过肝动脉及/或门静脉置管进行化疗栓塞。彭淑牅认为(12)对小于3cm的肝癌可不做肝脏的局部化疗，而改为口服化疗药物预防复发，但其确切效果仍有待进一步证实。大量的临床研究资料表明肝癌根治性切除术后辅以肝脏区域性化疗可以明显降低复发高峰期内的肿瘤复发率，但化疗只能清除和抑制残癌和癌前病变，不能达到肿瘤细胞的0级杀灭，更不能永久防止新肿瘤的发生，所以区域性化疗虽可降低复发率，但不能完全消除复发的可能(13)。我们对肝癌患者术后常规行肝动脉栓塞化疗，并尽早进行，必要时加行经门静脉的化疗。

     术后免疫治疗预防复发是另一个受到关注的内容，虽然已经有很多报道认为免疫治疗能够有效降低肝癌术后的肿瘤复发率，但尚没有一个为大家广泛接受的最佳治疗方案，也少有大宗病例报告或严格的临床随机对照研究。据报道术后早期应用IL-2/LAK细胞治疗，有助于机体免疫功能，在未行化疗的情况下，术后一年的复发率明显低于对照组。有作者报道在肝癌切除的局部注射LAK细胞，也可明显改善机体的免疫功能，有助于降低复发率。我们对并有活动性肝炎肝癌患者术后常规行干扰素治疗。

术后早期行肝脏局部放疗也取得了一些临床疗效，但由于肝癌患者大多合并有肝硬化，对体外照射的耐受力较差，使其应用和疗效受到很大的限制。我院未开展。

四.   肝癌术后复发的治疗

     治疗原则与原发癌相同，综合评估患者的全身情况和肝脏储备功能，结合复发癌灶的类型决定治疗方案。再次手术切除是肝癌术后局部复发的首选治疗手段。陈汉、吴孟超等(14)报道126例再次肝切除的患者，二次手术后的1、3、5年生存率分别为83.5%、38.2%和19.6%。陆才德、彭淑牅(15)报告了一组23例再切除的患者，1、3、5年生存率分别为78.3%、34.9%和23.3%，生存分析和多因素回归分析均表明再次手术切除对肝癌术后复发的疗效最好。对于复发时已有肝外转移的患者，如条件许可应争取切除转移灶。Arii（16）报道8例肝癌术后复发合并肝外转移者，切除复发和转移灶后的1、3、5年生存率分别为62.5%、37.5%和37.5%。由于第一次手术的影响，再次手术时往往发现肝脏与周围组织广泛而紧密的粘连，而且肝脏发生转位，肝内血管易位都会增加再次手术的难度，要求术者进行耐心细致的解剖尽量减少损伤。对那些多个病灶或弥漫型复发的患者，手术切除已不可能，经肝动脉及/或门静脉的肝脏区域灌注化疗就成为主要的治疗手段，但临床治疗效果存在在明显的个体差异。其他如无水酒精注射、微波或射频消融等方法适用于肝内病灶较小且数目不多的患者，其临床应用日渐增多。我们处理复发肝癌的原则是能切除则尽量切除，不能切除则行TACE，辅以射频消融或无水酒精注射。结合免疫治疗，生物治疗以及上述方法的综合治疗是取得理想疗效的重要方法，可根据病人的具体情况选用。一些新的治疗方法如抗肿瘤新生血管，基因疗法等也都在研究当中。

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原发性肝癌术后是否常规行TACE
   原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，目前已是我国恶性肿瘤所致死亡的第二大病因。临床上相对较早发现的肝癌，以手术切除为首选治疗方法，但术后复发率高，有报道术后5年复发率约为61.5%，即使行根治性肝癌切除，术后1，3，5年的复发率也分别达到15.0%、45.4%、55.3%，更有甚者，有学者报道1年内肝内复发率高达76 %，这就严重影响了肝癌手术切除的疗效。实际上，肝癌术后复发分为两种类型，一是早发性的，也即术后3个月内发现的病灶，一般认为是肝癌残存病灶；另一类是3个月后发现的病灶，一般将其归为“复发”。因此，尽早发现并治疗肝癌术后残留病灶，预防、延缓肝癌术后复发，对于提高肝癌治疗的效果，延长患者的生存期就显得非常重要了。
    肝癌术后复发或残留与以下因素密切相关：肝癌细胞的分化程度、肝癌的大小、肝癌的切缘距离、有无包膜、有无门/肝静脉侵犯、手术时病灶数量、肝硬化程度及术后的进一步治疗。一般来说，肝癌分化程度低（Edmondson Ⅲ、Ⅳ级）、肝癌较大（≥5 cm）、手术切缘<1cm、无包膜或包膜不完整、侵犯肝/门静脉、多中心起源的病灶及严重的肝硬化尤其是大结节性肝硬化都是其复发或残留率高的重要影响因素。有报道称肝癌术后使用α-干扰素、胸腺肽-α1可以减少并延缓术后复发，延长生存期，但对于临床上应用最多的肝动脉栓塞化疗（TACE）在预防肝癌术后复发、延长患者生存期上却有不同的看法。总的来说，欧美国家的随机临床研究认为，术后常规TACE并不能降低肝癌术后的复发率，也不能明显延长患者的生存期。而日本及我国多数的临床资料显示，术后行TACE可以尽早发现、治疗残存病灶，延缓术后复发并延长生存期。
其实，肝癌术后是否常规行TACE需要从三个方面来考虑：首先，手术患者是否为术后存在残留病灶的高危患者，我们对近1年多来术后1~3个月内常规行TACE的75例患者进行分析，结果有45例（60%）发现残存病灶，进一步研究提示，严重肝硬化、肿瘤多中心起源、肝癌破裂急诊手术（难以完整或全部切除）、门静脉受侵犯及肿瘤巨大都是很重要的因素，上海东方肝胆外科医院109例术后2个月内行TACE的患者内有41例（37.6%）发现残存病灶，在这种情况下，术后及时行TACE非常必要，否则就无必要，甚至会在手术引起患者免疫功能低的情况下导致残存病灶较术前更快速生长，因而危及患者生命；其次，手术后常规TACE能否减少或延缓术后复发，从而提高生存率，这是一个有争议的问题。从欧美文献上看，大多数随机对照研究认为术后常规TACE并没有降低术后复发率并延长生存期，甚至还有学者认为非但无益，反而会缩短生存期，而国内及日本学者的报道大多认为术后常规TACE具有积极的作用。
   
    从肝癌的发生机制来看，肝细胞癌常发生在肝炎后肝硬化的基础上，而TACE从本质上说只是利用肿瘤病灶内血液供应增多形成虹吸作用，通过导管将药物及碘油直接注入靶动脉，从而使病灶内药物浓度更高、碘油沉积造成肿瘤内缺血以促使肿瘤坏死，对于尚未恶变的肝硬化结节，碘油并不能长期存留于其中，TACE不能阻止其恶变，所以我们认为常规TACE不大可能显著降低肝癌患者术后中远期的复发率，而对于术后数月内的复发，实际上可能就是术前未能发现的微小病灶，对这类病灶行常规TACE是有价值的；第三，术后常规TACE对肝脏造成的损伤是否在可控范围内，也就是说术后常规TACE获得的益处是否超过其可能引起的损伤。那些认为肝癌切除术后不用常规进行TACE的医师通常会觉得手术切除比较彻底，另外就是手术原本就对肝脏有了损伤，短期内再行TACE可能会对肝脏造成更大甚至严重的损伤，但是我们的资料显示，早期行TACE后造成的肝功能损伤还是可控的，在常规保肝治疗情况下，TACE后4天复查肝功，Child A级为62例（82.7%），B级12例（16%），与平常直接行TACE治疗的病例并无明显差别。我们的经验是，若有明确的肿瘤病灶，可按正常剂量给予化疗药物及超液化碘油栓塞，必要时加用明胶海绵颗粒栓塞。若动脉造影未见明确病灶，用3~5 mL碘油与EPI10~20 mg混合后注入肝固有动脉即可，既可以杀灭微小病灶并在以后的碘油CT随访中显示，又不会对肝脏造成太大的损伤。
    综上所述，随着原发性肝癌切除术适应证的扩大，术后残存病灶的发生率也增高，早期常规行TACE术，能发现并有效杀灭肝内残存病灶，且不会对肝功产生较大的影响，但对于降低中远期的肿瘤复发可能无明显作用，所以对于那些疑有残留病灶的患者，早期常规行TACE术是有必要的。

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原发性肝癌的规范化综合治疗

第二军医大学东方肝胆外科医院 杨广顺

原发性肝癌（以下简称肝癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一，自90年代以来肝癌的年死亡率已上升为城市和农村恶性肿瘤死亡率的第二和第一位。全世界每年新发病的肝癌约45%在我国大陆，尤以东南沿海区域高发的趋势更为严峻。目前肝癌的治疗仍以手术为首选的治疗方案，但手术切除的突出问题是术后复发率高，手术切除率低，绝大多数患者在确诊时已属临床中晚期，失去了手术治疗的机会。因此，以提高肝癌总体疗效为目的的规范化综合治疗成为临床研究的首要目标 医学 教育网搜集整理 。
综合治疗是相对于单一治疗方法而言，以多种疗法的合理综合与序贯应用为特点。既往肝癌的综合治疗主要针对中晚期无法手术切除的肝癌。现在这一概念的内涵有了进一步扩展，主要有三个方面的含义：(1)可切除性肝癌的术后综合治疗，以预防术后复发；(2)对无法根治性切除的肝癌做姑息性切除，术后进一步抗癌治疗，以延长患者带瘤生存时间；(3)对不能切除患者的综合治疗，可使部分患者的肿瘤缩小后获得二期切除或延长患者带瘤生存时间[1]。综合治疗包括外科综合治疗和非外科综合治疗，前者如肝切除、肝动脉结扎（HAL）、术中肝动脉栓塞（OHAE）、全植入式药物灌注装置置入（DDS）、术中微波、射频、冷冻治疗等；后者主要有经股动脉穿刺肝动脉化疗栓塞术（TACE）、B超引导下瘤内无水酒精注射（PEIT）、经皮穿刺射频消融治疗、冷冻治疗、免疫基因治疗、中医中药等。
1 外科综合治疗
肝切除仍是目前肝癌治疗的首选方法。但是尽管B超和甲胎蛋白（AFP）已广泛应用于肝癌普查，多种新的肝癌标志物联合检测以及影像学检查的飞速发展使肝癌的早期检出率有明显提高，但总的手术切除率仍仅有20%~30%，多数患者在确诊时因肿瘤大小、部位、肝功能水平、全身状况等原因而失去手术机会。我院早期开展的HAL、OHAE、DDS多种治疗方法的联合应用的疗效明显好于单一疗法，二期切除率达21.2%[2]。近年来随着介入治疗技术的日臻成熟，HAL等疗法以逐渐被更简便有效、创伤小的TACE等治疗方法代替。同时外科综合治疗中一些新概念的提出如非规则性肝切除、肝癌合并胆管癌栓、合并脾肿大、门静脉高压的联合手术、二期切除、肝癌复发的再切除等，对提高这类患者的总体疗效起到了积极的作用。
作者单位：上海东方肝胆外科医院（200438）。本课题受上海市卫生局实体肿瘤协作攻关项目资助。
1.1 肝切除范围的确定 医学 教育网搜集整理
肝癌多伴有肝硬变或慢性肝炎，规则性、大范围的肝叶切除必将造成肝脏代偿功能的严重不足，不规则性切除可最大限度地保留正常肝组织，有利于术后恢复及远期疗效。大量临床实践表明在慢性肝炎和肝硬化条件下，局部切除不仅能显著提高肝癌切除率，降低手术死亡率，而且可取得与规则性肝切除相仿的远期疗效。据此，肝癌肝切除的趋势已由规则性肝叶切除逐渐转向不规则性、局部根治性切除。临床病理研究表明，在距离瘤体1.0~1.5cm范围内存在微小病灶及小静脉癌栓，因此，即便是不规则性局部切除也应争取保持肝切缘距离瘤体不少于1.5cm，尽量做到根治性切除。1.2 合并门静脉/胆管癌栓的治疗
过去认为肝癌合并有门静脉癌栓或胆管内癌栓属临床晚期，无手术指征，近年来对这类患者开展的肝癌切除加门静脉癌栓清除术或胆管癌栓清除术，术后配合化疗，发现有部分患者可提高生存质量，延长生命，术后2年生存率可达36.6%，较非手术治疗有显著差别。目前认为肝癌伴门静脉癌栓或胆管内癌栓，只要肿瘤有切除可能，也要积极手术治疗。尤其对梗阻性黄疸，部分病人因肿瘤压迫胆管所致，肿瘤切除后可解除黄疸。
1.3 合并门静脉高压症的治疗
肝癌合并脾肿大、脾亢、门静脉高压致食道胃底静脉曲张乃至出血者，在临床上并不少见，约15~28%的肝癌患者死于食管静脉曲张破裂出血，肝癌合并食管静脉曲张破裂出血生存期仅83天。这类患者因手术风险大，过去都不主张手术治疗。近年来开展了肝癌切除+脾切除+门奇断流术治疗，2年生存率可达75.2%，与同期肝癌切除组疗效相仿，表明积极的联合手术治疗是提高肝癌合并门静脉高压病人疗效的一条有效途径。
1.4 二期切除
二期切除概念的引入和完善使不能切除的肝癌中一部分由不治变为部分可治。二期切除是指经手术探查或影像学检查证实无法切除、或肿瘤贴近大血管而难以根治，经综合治疗后使肿瘤体积缩小再切除的治疗方案。目前比较明确能使肿瘤缩小的方法有：TACE、射频消融治疗（RFA）、冷冻治疗等。这些方法的合理综合、序贯应用有可能使二期切除率达到11%~20%，术后5年生存率可达50%~65%。由于肿瘤血管的差异性、肿瘤血供的特点及栓塞后肝动脉-门静脉交通支开放，只有极少数肝癌行TACE后完全坏死，即使经过综合治疗肿瘤有所缩小，但在肿瘤周边、肿瘤包膜下仍有残留癌细胞生长，表明二期切除有其必要性。
需要指出的是，由于对“不可切除”概念了理解因多种因素的影响而缺乏统一明确的客观标准，从而使一些有可能获得一期切除的肝癌，被误认为“不能切除”而行TACE等治疗。大量临床研究资料表明，对可切除的肝癌术前行TACE，患者的生存率无明显提高，术后肿瘤复发率无明显降低，甚至将病情延误，使本可一期切除的肝癌丧失了宝贵的手术机会。因此，二期切除应适用于确实无法切除的肝癌，否则以一期切除为宜。

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1.5 肝癌术后复发的预防和处理
肝癌根治性切除术后5年复发率高达80%，小肝癌术后复发率也达40%~50%。术中仔细操作避免医源性扩散、采用原位切除、无瘤技术、门静脉化疗、癌栓的清除等都是预防术后复发的必要措施。术后在定期复查B超、AFP的同时，根据患者不同情况有计划的综合治疗是预防肝癌复发的关键。对于根治性切除（手术切缘距瘤体≥1.5cm，无癌栓等合并症等）的患者，可在手术后1、6、12月行DSA，未发现复发灶时可不给化疗药物以减少其对肝功能的损害。对非根治性切除（手术切缘有肿瘤残留、合并门静脉/胆管癌栓等）的患者，应在术后1月及时行DSA了解肝内有无残余病灶或微小转移灶，并在以后根据具体情况有计划地行TACE治疗，未发现病灶时仅给1/3~1/2剂量的化疗药物。实践表明，术后1月及时行DSA可早期发现手术部位的残余病灶及微小转移灶，为进一步治疗赢得了宝贵的时间。
既往研究表明，硬化肝脏内肝细胞不典型增生具有弥漫存在的特征，肝癌的复发既可由原发病灶的转移形成，也可能为残余肝脏的再发病灶。而且随着肝癌外科技术的发展，残肝的再发癌在复发性肝癌中所占的比例会越来越高。鉴于此类再发癌可以看作是在肝硬变基础上的新生病灶，对其处理可视同初次发生的肿瘤。因此，对术后发现的复发性肝癌，如有手术条件，应首先积极选择再手术切除。临床资料表明，复发癌再切除后5年生存率可达15%~20%，即使行3次切除后，5年生存率仍可达25%。目前认为复发性肝癌的再切除是提高肝癌远期疗效的关键。对于肝功能差、病灶深在、多发的复发性肝癌，已无手术指征，可行非外科的综合治疗。
1.6 肝移植治疗肝癌
近年来的研究认为小肝癌在肝移植治疗后可以获得较好的远期疗效，5年生存率可达60%以上，无瘤生存率明显高于肝切除术。Mazzaferro等报道48例伴有肝硬变的小肝癌（单发结节肿瘤直径<5cm，多发结节少于3个，直径<3cm），4年生存率达75%，仅8%出现肿瘤复发，而对照组13例4年生存率为50%。Bechstein等报道52例直径<5cm，结节少于3个的肝癌患者，其肝移植术后1、5年生存率达88%和71%，总体5年无瘤生存率为60%。肝功能差的患者行肝切除术后不仅并发症多、死亡率高，而且由于肝硬变未根治，极易出现肝功能衰竭或肿瘤复发。此类患者在肝移植后不仅切除了肿瘤，同时也消灭了肿瘤生长的“土壤”，为根治肿瘤创造了条件。目前研究认为，对于直径<5cm、合并有肝硬变失代偿、不能接受肝切除治疗的小肝癌可有选择地行肝移植治疗。但就我国肝癌高发，供肝缺乏的现状及费用而言，肝移植尚不适宜列为肝癌的常规治疗。
2 非外科综合治疗
2.1 经股动脉肝动脉栓塞化疗（TACE）
TACE是将化疗药物经股动脉插管至肝动脉，将化疗药物注入局部进行治疗，有利于提高局部药物浓度，减轻化疗药物的副反应。近年来，TACE的方法和疗效都有了突破性进展，目前是临床最常采用的治疗不能切除的中晚期肝癌的方法，近期疗效较显著，可使肿瘤细胞坏死，患者生存期延长，部分病例甚至因肿瘤明显缩小而获得二期切除的机会。但是由于TACE不能使肿瘤完全坏死，肿瘤周围及子灶残留等原因，最终还会复发或转移。另外多次TACE可使肝动脉血流明显减少甚至闭塞，肿瘤与周围侧枝循环建立，肝脏与周围粘连严重，使术中出血量明显增加，手术操作困难，术后恢复时间延长。因此，术前TACE治疗以1~2次为宜，一旦有手术指征，可在末次TACE治疗后4~8周及时行二期切除。
对于部分患者因肝功能明显异常、严重食管静脉曲张等原因不能耐受TACE治疗，可选择副作用少、反应轻、创伤小而有效的方法，如B超引导下的介入治疗等
2.2 B超引导下的介入治疗
常用的B超引导下瘤内无水酒精注射（PEIT）具有操作简便、准确性高、副作用小，对全身影响小等优点，并能有效控制肝癌生长，延缓病情发展。PEIT治疗直径<3cm的单发肿瘤效果较好，5年生存率甚至与手术切除相近。对于直径>5cm、多发癌结节的治疗，与TACE等疗法联合应用以提高疗效。除无水酒精外，还可注射碘油、抗肿瘤药物、免疫制剂等，据报道均有良好疗效。
B超引导下RFA已应用于临床治疗因各种原因不能手术或化疗的肝癌患者，并取得良好疗效。PRFA通过热效应杀伤肿瘤细胞，可明显缓解患者的肝区疼痛等症状，部分患者获得二期切除的机会。肿瘤中心及周边活检或二期切除后病理提示肿瘤组织坏死伴血管栓塞。但PRFA后有可能出现新的转移灶，因此必须结合其他方法进行综合治疗]。此外，B超引导下的瘤内激光治疗、高功率聚焦超声治疗、冷冻治疗以及电化学治疗等，都已应用于临床，疗效尚有待进一步观察。
非外科综合治疗中需要注意的是多种治疗方法之间序贯性应用的重要性。由于TACE是通过将化疗药物直接注入肿瘤的供血动脉中发挥治疗作用，而PEIT、RFA等治疗均有通过闭塞肿瘤供血血管或促进血管内血栓形成的方式发挥作用，因此我们主张一般情况下宜先行TACE治疗，在其治疗间期行PEIT等治疗，以避免供血血管被破坏后影响TACE疗效。
目前文献报道的肝癌治疗方法较多，但规范化的综合治疗不等于多种疗法的简单叠加。我们认为在实际选择治疗方案时应当注意两个问题：（1）注意各种治疗方法的互补性；（2）避免疗法之间的拮抗和副作用累加。经过我们多年的基础研究和临床实践，逐渐摸索出了肝癌综合治疗的有效手段，形成了以手术切除为核心的规范化综合治疗方案（见附图）。此方案已在临床应用并取得较满意的效果。具体实施中应根据不同患者的病情及同一患者的不同病程，选择恰当的个体化综合治疗方案，使更多的患者的到有效的治疗。

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2肝癌肝切除术后复发

1、临床病理因素
①肿瘤大小及血管侵犯。Regim—beau等例研究发现，肿瘤>4cm组织学上观察肿瘤的微卫星灶和血管侵犯非常常见，肝癌切除术后肿瘤肝内复发率高。Poon等指出血管侵犯是肝癌切除术后早期复发的最显著危险因素。
②宿主因素：肝硬变、HBV和HCV感染。肝硬变是否为肝癌肝切除术后复发的危险因素一直存在着争论，季锡清等认为，肝硬变严重程度与术后无瘤生存率密切相关。Jwo等研究认为，肝硬变与术后复发没有必然联系。Huang等比较了感染HBV或HCV的小肝癌患者肝切除术后复发率的差异，发现与感染HBV相比较，感染HCV的肝癌患者有更高的复发率。

2、围手术期治疗
①围手术期输血。围手术期输血与术后无瘤生存率密切相关。Yamamoto等对252例行肝切除的肝癌患者进行随访研究发现，输血组复发率为74．3％(55／74)，明显高于未输血组的5O％(89／178)，提示术中输血可明显促进肝癌术后复发。
②手术切缘。一般认为大肝癌应>2cm，小肝癌>1cm。Chau等报道，肝癌手术切缘≥1cm组的无瘤生存期较<1cm明显延长。而Poon等[5报道，手术切缘≥1cm与<1cm组的术后复发率无差异。徐立等认为，以门静脉血流方向远端距离肿瘤2cm、近端距离肿瘤1cm切除为标准的肝癌手术范围可比较合理地延长原发性肝癌患者的术后无瘤生存期和总生存期。Shi等[5研究发现，对于肿瘤直径<3cm的肝癌而言，距离肿瘤1cm切除可以清除近100％的近端微转移灶和91．7％的远端微转移灶，而对于直径≥3cm的肝癌而言，距离肿瘤1cm切除可以清除9O．8％的近端微转移灶和63．1％的远端微转移灶，当把远端切缘标准扩大到距肿瘤2cm时，则可以清除89．2％的远端微转移灶，然而肝癌的切除范围受肝脏储备功能、肝硬变及周围重要管道结构的限制，不宜无限制地扩大，否则增加术后肝功能衰竭和并发症的危险。
③术前TACE是否降低术后肿瘤复发率尚无肯定证据。wu等一项前瞻性随机对照试验的结果显示，术前行TACE组与未行TACE组比较，两者手术并发症的发生率、死亡率及无瘤生存率无显著差异。

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肝癌肝切除术后复发的预防和治疗

1、复发的预防
①术前早期发现亚临床肝癌(肿瘤单结节、瘤体≤5cm、肿瘤包膜完整、门静脉无癌栓)的病例对于预防肝癌复发转移具有重要的意义。目前缺乏术前TACE能减少术后复发、延长生存时间的证据，并且TACE带来的一些并发症，如严重粘连、胆囊坏疽、胆管坏死、肝脓肿等又会增加肝切除术的难度。因此，对可切除的肝癌术前多不主张应用TACE。
②术中注意肿瘤切缘的处理，遵循无瘤原则，结合术中B超检测可明显减少残留癌，减少术后复发。另外，有采取先冷冻后切除或先微波热凝固化再切除的方法，也可望减少术中播散和杀灭切缘残癌，从而降低术后复发率。
③术后早期发现亚临床复发肝癌，术后定时、长期随访极为重要。术后2年是复发的高峰期，在此时期每隔2～3个月复查1次，以后每隔6个月左右复查1次。复查包括临床体检、AFP、B超、肺部x线等，有疑问者进一步作CT、MRI、肝血管造影或CT合并肝血管造影(cTA)。梁安民等研究认为，术后个体化综合治疗可提高肝癌的手术治疗效果，降低术后复发率，术后TACE对复发高危患者定期应用也可以降低术后复发率。

2、复发后治疗
①再手术切除。对局限于肝内的复发灶和单发的肝外转移灶可行再次切除手术，可达到延长生存期甚至治愈的目的。
②TACE、经皮乙醇注射(PEI)、射频消融术等。TACE已被公认为原发性肝癌术后复发的最佳治疗方法之一，TACE适用于多发性肿瘤或肿瘤较大不宜手术切除者；复发癌合并门静脉主支癌栓、重度食管静脉曲张、肝功能不良、腹水、黄疸等患者则不宜使用。PEI也有肯定的疗效，此法简便易行，安全可靠，尤适用于直径3cm以内的小肝癌，甚至可以替代手术切除。Ebara等_6报道PEI270例的5年生存率为6O％。射频消融术治疗局部复发肿瘤可使不能切除肝癌的生存率有实质性提高。Lencioni等]报道射频消融术治疗87例小肝癌的5年生存率为48％。赖东明等_6报告PEI与射频消融术共137例，射频消融术组和PEI组的3年生存率分别为54．8％(17／31)和45．0％(9／20)，差异均无统计学意义。

3、补救性肝移植肝癌肝切除术后局限于肝内的复发肿瘤符合肝移植适应证者可行肝移植治疗，即所谓的补救性肝移植。Poon等研究认为，肝功能代偿良好的小肝癌(≤5cm)患者首选肝切除，术后复发者多数(79％)可以行此类肝移植，无瘤生存率与初次肝移植者相当。综上，肝癌的治疗手术是选择肝移植还是肝切除，有不同的适应证，但是术后肿瘤复发都是二者面临的影响预后的主要因素，根据二者术后复发的不同特点，针对性地加强肝癌复发的预防，重视复发后的治疗，以延长术后生存，改善生活质量。

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最大限度地消灭瘤旁卫星病灶

　　肝癌早期病人手术切除病灶后，肝功能及消化系统功能影响不大，但内服疏肝理气、健脾和胃的中药是有助于康复的，药如：香附6g，郁金9g，党参15g，白术12g，茯苓12g，杭芍15g，八月札20g，焦三仙15g，砂仁12g，甘草6g，水煎服，每日1剂。如为Ⅱ期病人，术后则应防止复发和转移，治宜疏肝利胆、健脾益气、解毒抗癌兼顾，药如：小叶金钱草15g，虎杖12g，八月札15g，郁金12g，党参15g，白术12g，茯苓12g，枳壳12g，元胡12g，绛香12g，龙葵30g，半枝莲30g，白花蛇舌草30g，白英15g，甘草6g，水煎服，每日1剂，可巩固疗效。

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医学科学的发展证明，小肝癌病人早诊早治、对某些大肝癌的手术切除、甚至对肝癌复发转移病人采取积极的治疗，有可能使他们的生命之树重绿。

长期生存的方法
    就肝癌总体而言，目前能长期生存者毕竟占少数。那么什么治疗有可能使肝癌病人长期生存呢？通常只有病灶局限的早期和中期病人经有效治疗后有可能长期生存。其中手术切除占主要地位，近年兴起的局部微创治疗和综合治疗等也出现了一些长期生存的病人。

    手术切除又可分为小肝癌切除、大肝癌切除、不能切除的肝癌缩小后切除、复发转移的再切除。据资料统计，生存5年以上病人中，小肝癌（肿瘤直径小于等于5厘米）切除占半数以上。说明小肝癌早期切除起最主要的作用。而小肝癌的早期发现主要是通过对肝病病人每年二次检测甲胎蛋白和B超及健康人群年检中发现。

    生存5年以上病例中，大肝癌切除占1／3；621例直径大于10厘米的巨大肝癌手术切除后5年生存率达26.2％。大肝癌只要肿瘤包膜完整、肝硬化不太严重、在技术上能够切除的话，手术切除仍为首选治疗。对无法切除的巨大肝癌，可采用像上面第二位病人那样分二步走的治疗方法，有时也能取得良好的效果。这一治疗方法给原先无法切除的肝癌病人带来了生的转机。过去认为，肝癌一旦复发转移，无法救治。近年研究表明，如果复发转移能在早期发现并作再手术切除，同样可能获得长期生存机会。如何早期发现复发转移？关键是术后每隔2～3个月复查甲胎蛋白和B超、半年复查一次胸部X线片。

    局部微创治疗近年受到重视，主要包括“超声介入”和“放射介入”。前者系B超引导下经皮穿刺瘤内注射无水酒精，瘤内微波、射频、冷冻等使肿瘤坏死。此法主要适用于肿瘤较小但因合并肝硬化等原因不适宜手术者。后者是经皮穿刺插入细管到供应肿瘤的血管，然后注射抗癌药物和血管栓塞剂使肿瘤坏死缩小。此法主要适用于不适宜手术的大肝癌或多发性肝癌。有些病人经治疗后肿瘤缩小作二期切除，也有可能获长期生存。上述这些方法还可配合生物治疗和放射治疗等，有时可取得较好效果。

    总之，得了肝癌并不是等于等死，而是可通过多种治疗方法获得生机的。肝癌正从“不治之症”逐步向“可治之症”转化。