聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

换个思路

原帖由 清除cccDNA 于 2009-2-15 18:44 发表


换大侠好！乔迁新喜那么忙还经常上来。
昨天想到一个愚蠢的办法：既然换器官可以打破耐受，免疫重建，那么器官互换就可以解决了问题。这些方法尤其适用于肝硬化，快癌变的人群，他们拿出一个肾给病友们互换，只换一个，不应该有大 ...

怪我没说清：是骨髓移植等于换免疫系统，因为免疫系统全部来自骨髓。换其他零件不可以达到免疫重建的目的。
对外源器官的排斥与对乙肝的清除不一定会混到一起。
肝硬化可以换肝脏，但好事存在肝脏外的病毒重新感染新换的肝脏这个问题。
不是我不同情你的老师，但肿瘤的治疗不是这个帖子的内容，如果开个头，怕是一发不可收拾。我们这里还是避过吧。

换个思路

原帖由 迷茫人生路 于 2009-2-15 22:24 发表
除了骨髓移植，有没有别的方法换整个免疫系统？

好像没有了。

换个思路

原帖由 hcs_usst 于 2009-2-16 10:50 发表
没有人组织搞我们自己的款，建我们自己的医院，搞研究。突破。期待 希望。。造福。。

我想这是早晚的事，只是需要几个有财力的病人站出来。

换个思路

我今天有时间，接着写了这一章的后半部。

有两个下山的思路：一个是大家都能退回到山顶，然后按照正确的路线重新下山。另一个是从目前沦陷的地点依靠现有的条件开路下山。作为旁观者，我认为第一条是最有道理的。所谓：要想下上，先要上山。但作为病人，恐怕很少有人愿意接受这个思路吧。所以我们来看看为什么要先上山。因为免疫能否清除感染的最大动力来自病毒的抗原。对所有的慢性感染者来说，体内已经形成了对最初感染的那个病毒上一些或者所有抗原的耐受。这些抗原的数量本来就不多，大约一个蛋白质上只会有一两个。耐受的结果就是任何完全针对这些抗原的免疫应答都无法扩增。但乙肝有个漏洞，就是病毒由于是依靠没有纠错能力的RNA逆转录酶，复制错误百出，造成很多机会形成新的抗原。有新的抗原就有了新的应答。所以耐受不彻底是因为病毒总是在变，而初期的耐受条件已经不存在。由于变化，就产生了机会：新的不受耐受调控的应答。但机会有大有小，是随变化的程度，位置和结果而不定的。比如蛋白质中间的一段序列，本来不是抗原，但由于在其中的一个部位由于相应的一个DNA碱基改变而改变了一个氨基酸，就有可能变成了抗原（同样的反方向事件当然也发生）。这种变化时常会发生，但意义不大。因为任何识别这个抗原的应答即便是有能力把携带这个抗原的病毒都清干净，在这个位点没有变异的病毒还是存在（并且是大多数）。所以这些零零星星的应答时有时没。出了了新的抗原就起来攻击，等到把抗原杀光或者杀到“看不见”就败落下去。再有新的抗原出来又会起来，如此反复。。。。。这是不是造成病毒和攻击共存的慢性感染特征我不敢说，但这个现象从理论上应该是存在的。试验上我们也许无法看到这些大大小小的随机应答，因为检测到应答要靠抗原，而我们不知道那个靠机会生成的抗原是什么。
还有一种情况是相似抗原，就是乙肝耐受抗原中的个别氨基酸改变之后成了一个不是原来的，但近似于原来的抗原。由于不是原来的抗原了，识别这个抗原的应答不受原来抗原耐受的调控。但由于是近似，一旦识别新抗原的应答起来，它也部分识别并攻击原来的抗原。表现在临床上就是耐受“打破”了。其实耐受还是没有打破，只是看上去像是打破了，要不为什么有了攻击乙肝病毒的应答呢？所以从一个动态角度来看乙肝病毒的复制和机体免疫的关系，我认为如果病毒每时每刻在复制，它就会出错。出了错就有可能产生新的抗原，而新的抗原就会引起免疫应答。对一个全新的抗原来说，应答对这个抗原会很强，但对整个病毒群体就不一定了。一个抗原可以被应答消灭（或抑制在肝内），但是否这个抗原的消失会影响到整个病毒群体就是另一回事了。如果新抗原和耐受的抗原没有关系，那么即含新抗原的病毒都被消灭了，乙肝的慢性感染还是会继续，因为大多数的病毒不含新抗原，也不会受到应答的攻击。但如果一旦相似抗原出现了，情况就微妙了：攻击新抗原的应答现在还会攻击耐受的抗原，而耐受对这个攻击又缺乏制衡。这样就造成了一个相对影响较大的免疫应答，大到会减少整个乙肝病毒的数量。就是相似抗原也会有多种情况，从黑到白，中间是灰。有的相似抗原可以攻击老的耐受抗原，但不会靠耐受抗原来扩增，而其他的相似抗原则可能即攻击老的抗原，又受到老的耐受的部分调控。我们判断在某一个特定的病人身上到底是否出现了相似抗原可以通过临床观察。一个婴儿时期感染乙肝病毒并对病毒高度耐受的病人如果一生都没有肝炎，说明病毒复制一直也没有创造出符合上面分析到的那种即造成对老抗原的免疫攻击，又不受老抗原耐受调控的相似抗原。反过来，如果一个病人在成年后出现了肝炎，貌似打破耐受，则表示有可能是由于病毒复制创造了能够造成对老抗原攻击，但又不受老抗原耐受调控的相似抗原。
说到这里大家一定糊涂了：同样的病毒高速复制，为什么有的人可以一生都不创造相似抗原，而其他人却很早就创造了相似抗原呢？是不是病毒复制的错误率在每个人身上不同？不是的。病毒只要复制，不管在谁身上，都是会犯错误的，而且应该是相同的错误率。那为什么会出现这种个性化的现象呢？原来免疫系统本身就是个性化的！由于大多数朋友不懂免疫学，我这里给大家介绍一点基础知识。我以前举例子说抗原像个锁芯，抗原特异的T细胞就是钥匙。但锁芯还不是锁，还要镶嵌在锁体内才能被钥匙识别。那个锁体就说我们有时听说或看到化验单上提到的HLA，也叫配型，免疫学上叫做MHC（major histocompatibility complex）。MHC是一个把可以把蛋白质的一个肽段（片段）作为抗原像热狗的面包夹着香肠那样呈递给T细胞的蛋白复合体。MHC出现在抗原呈递细胞或者靶细胞表面。原则上说，每个人的MHC都是由细微不同序列的蛋白组成，但恰恰是这些细微的不同造成了每个人的MHC是独特的。独特到如果一个人身体上的细胞和组织器官输入到另一个人的身上，那个受体身体内的免疫系统会很清楚地看到这个不同而对其进行攻击。这就时人体间植皮和器官移植为什么非要进行免疫抑制不可的道理。由于MHC的细微不同，那个作为抗原可以放进某一个MHC的蛋白质片段就会不一样。这种不一样很多时候差异很大，大到一个在张三的MHC上可以当抗原的片段到了李四身上完全不是抗原，放不进李四的MHC里去。甚至由于MHC的不同，同一个蛋白质也许对张三来说是抗原（含可以放进MHC的片段），对李四来说就不是！当然，一个大一点的蛋白质（300个氨基酸以上）一般都会在不同的位点为大多数人的不同的MHC提供抗原机会。你们瞧，本来MHC的不同就有可能造成即便是同一个病毒蛋白（比如e抗原）都不一定可以被所有人的MHC找到合适的片段作为抗原来呈递，现在又加上了在已经作为抗原呈递了的片段上再做修改，还要再作为相似抗原再次呈递的事件，这不是一个肯定减少成功率的事件吗？所以对有些人，即便是某个病毒蛋白的某一段可以和他的MHC配对作为抗原，但这个片段要改成一个相似抗原也许需要在两个以上的DNA碱基位点进行突变，这就增加了难度，减小了概率，以至于成为小概率事件一生都没有发生。但对于另一些人，同一个病毒蛋白的另一个片段成了抗原，这个抗原变成相似抗原只需要一个DNA碱基突变。这就是概率相对要大很多的事件，所以就很快发生了。这就是免疫的个性化所能够影响到每个人对病毒应答的地方。虽然我们明白了这个道理，可要想准确判断某一个人对病毒的各种应答及到底哪一个抗原产生了相似抗原却不是一件容易的事，实践上不太可行。所以我们还是最好凭临床表现来推断：如果一个病人的耐受期过了，耐受打破了，我认为就是有了相似抗原。
再回来说上山的事。我们可以看到有几种情况：一个人如果没有决定性的相似抗原（即由其引发的免疫应答会对大多数体内病毒进行攻击），那么就有可能他还在山顶。他不可能再上山，因为他还没下山。但如果一个人已经从大三阳变成了小三阳，那他就在山坡靠下的某个地方。他当初下山靠的是相似抗原引发的对大多数病毒的攻击。这个应答应该是存在的，只要病毒量高到一定的程度（到了外周），还会引发这个应答留下的记忆。对这些人，上山意味着马上再下山。如果掌握机会，再下山的时候发动Th1，提高应答持续的时间等手段，有可能一次下到底，清除感染。在这两种极端情况之间的是大多数混合情况：既有一些相似抗原以及引发的应答和记忆，又有一些不受相似抗原应答识别的变异病毒。对这些人，上山并不一定意味着马上能下山，因为当初下山依靠的那个相似抗原已经失去了表达，甚至与那个新抗原相似的老抗原也失去了表达。最典型的例子大概就是所谓的C区变异及相关的e抗原缺失了。这是一个人数不小，情况复杂的群体，但核心的一个关键是病毒通过丢失抗原表达造成逃逸免疫攻击。我们也许有必要下次专门来探讨一下这个话题。

不知也

结合换大侠的知识点，我把自己的病例贴上，做个案例分析。
我发现大三阳是89年，2003年3月开始肝功不正常，DNA7次方。打了9个月英特龙干扰素，期间转过小三阳，但大三小三反复多次，DNA也反复于阴阳之间。2003年12月开始停药，肝功一直不正常，ALT在150左右。2004年12月开始吃拉米，半年后DNA转阴，但ALT一直处于52左右（参考值50），我很奇怪我的ALT没一次是正常范围的，其它指标正常。2008年11月发现ALT上升到103，DNA升到6次方。我于2008年12月1日加用贺维力，2009年1月11日化验，结果是DNA4次方，ALT582,AST191,并伴有总胆红素上升至24.1（5.1-19），1月17日再次去化验，总胆红素下降为10.7，但ALT为596，AST189.没有化验DNA。2月2日化验结果：ALT177,AST57,其它正常范围。DNA阴性。2月16日化验结果：ALT94，其他正常范围内，很久没化验乙肝三系了（最近一次是2008年1月11日化验，大三阳），这次验了一下，转为小三阳了。DNA1.8次方阴性。（发病期间从不吃护肝降酶药）
拉米变异后是不是可以这样理解：变异的病毒相当于外抗原，被我自身免疫系统识别加以清除造成肝功不正常。但我加用贺维力一个月肝功指标暴涨，为什么？难道贺维力有加强清除病毒能力？2个月后DNA转阴应该是大多数病毒被抑制（只知道核苷类药只会抑制病毒）或清除了，ALT自然也下降了。按照我对换大侠的思路理解，我出现了一次从高山滑雪的机会，也就是说来了一次很好的治疗机会，只是没有好的治疗方案而错过了。如果换大侠有好的想法需要试验的话找我，我停贺维力就会让ALT暴涨，我已经习以为常了，呵呵。
清大侠等可以分析一下我的病例。

[ 本帖最后由 不知也 于 2009-2-17 12:18 编辑 ]

不知也

原帖由 换个思路 于 2009-2-16 17:27 发表

我想这是早晚的事，只是需要几个有财力的病人站出来。

我现在出点小钱是可以的，也很愿意出。
希望我在2年之内能出得起多一点的钱。我也结合水随势转的自然规律研究出一套有用的股市投资方法，很管用。

迷茫人生路

顶帖。。。。。。

刚必复

昨天（2009。02.16）CCTV10在18：45的“人与社会”栏目中有这样一个内容。
一老人有乙肝，还得肝癌，要肝移植，接受了其儿媳妇的肝捐献后，癌也治好，乙肝也顺带治好。

看来器官移植特别是骨髓移植确实可能治好乙肝，但代价太大。

风碎香冷

这么说我一直在山上呀.好冷啊!

刚必复

原帖由 刚必复 于 2009-2-17 08:39 发表
昨天（2009。02.16）CCTV10在18：45的“人与社会”栏目中有这样一个内容。
一老人有乙肝，还得肝癌，要肝移植，接受了其儿媳妇的肝捐献后，癌也治好，乙肝也顺带治好。

看来器官移植特别是骨髓移植确实可能治好乙肝，但代价太大。 ...

转小小刘一贴：
“从理论上说，要彻底清除体内的乙肝病毒，只有肝脏和胆囊移植，不过那样太不现实了。”