一道几何题所体现的拉米西斯精神

王震宇

如果这个世界只有两个人，其中一个人丢东西了，应该就是另一个人偷的

按照【法理学】标准，没证据就不能算偷，

耐药的判定也是这样

我的判定：没疗效那就是耐药了

经典判定：查不到耐药位点阳性就不算耐药

差异就这么大

smilingcloud

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对于您提出的问题1，2，3，4，其实之前都已经找到答案了。

有关问题1，2 耐药率的判断标准，您提出存在”疗效判定”，”耐药点判定”。这两种判别方法在其它医生的论文中都有考虑到。不用冠以“你的判定”和“经典判定”的区别。
两个判定有很强的相关性，也就是说一般抗病毒开始后疗效不好的，之后发展成出现耐药点的可能性极高。

贴一个59楼论文中的图片
。

医院对尚未进行过抗病毒的465例慢性乙肝病患开始ETV0.5mg治疗，HBV-DNA转阴率（<2.6log copies/mL）第1年89%，第2年94%，第3年94%。抗病毒开始1年后没有HBV-DNA转阴的不良反应有33个病例。这33个病例HBV-DNA量的时间推移如下图所示。最终发现有ETV耐药菌株出现的病例在465例病患中仅有2例(0.4%)。这两例的特征都是HBe抗原阳性，ETV开始后1年HBV-DNA没有转阴。其中1例是第二年，另一例是第5年出现了提示ETV耐药的S202G变异，并且HBV-DNA上升，肝炎复发。所以对于ETV抗病毒开始后HBV-DNA减少缓慢的病例，之后都有引发ETV耐药的可能性，需要注意观察。

(补充说明，对于这两例ETV耐药病例后来采用了ADV+LAM联合方式，使两病例HBV-DNA下降了。采用ADV+LAM联合的理由是，①ADV与ETV没有交叉耐药点；②ADV单独使用容易耐药，与LAM配合来对抗可能的耐药。
日本是2014年才批准TDF来治疗HBV，所以这两例（2014年之前）没有采用TDF)

问题3，4的回答，可以用59楼的图及文字解释来回答。对于222例LAM首选拉米转换为ETV治疗。进行了按疗效分组，测试了耐药点。
具体内容看59楼。

smilingcloud

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回答完问题交完作业，谈点感想。

我不是医学专业，只是今年1月末才开始关注HBV的好奇者。

没有医疗文献的原文数据库，要找到具体的病例数据不是特别方便。

仅从我找到的病例论文看来说，许多医疗报告都很详细。哪怕是1个特殊病例，都有记录分析整理。有些常年的慢性乙肝治疗起来出现多重耐药，真是各种曲折。

下图是一个男性病例32岁—39岁7年间抗病毒，LAM，ADV，ETV多重耐药，最后采用TDF控制住HBV-DNA的。

下图是一个男性病例61岁，从2003年7月到2008年7月的治疗情况，最后2009年6月是肝癌去世。具体治疗经过我就不翻译了。

我是感觉，医生对待每个病患最大的负责，不光是看好眼前的病人。如果你有经验、有数据、有想法，就该整理出来公开发表让更多的同行分享，使更多的病人获益。在论坛上以连载的方式发病例，我还理解不了有什么意义。

王震宇

第一我要说，你的资料是靠谱的，但不是我所说的那篇最经典的数据

第二我要说，你的作业没完成

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第一个问题，首选拉米，1.2.3年耐药率是多少？耐药的判定标准是什么？

第二个问题，首选恩替，1.2.3年耐药率是多少？耐药的判定标准是什么？

第三个问题，首选拉米，在1年不耐药的情况下，换恩替后，1.2年的耐药率是多少？

第四个问题，首选拉米，在1年耐药的情况下，换恩替后，1.2年的耐药率是多少？

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换句话说，你没把实实在在的数据填上去

第三我要说，在我面前，有三种病人
1.相信我的
2.半信半疑的
3.不相信我的
不管第一种病人占多大比例，但当绝对数量达到一定规模后，再把第2、3类病人往第1类转化是没意义的
因为我管不了更多的病人了
我不需要合伙人，我更不需要团队
我只靠我自己单打独斗，
我还有能力的话，就多进几个病人
能力满额了，就不再找新病人了

smilingcloud

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首先向主和看贴的朋友们拜个早年。
祝大家新的一年里身体健康，心情愉快，家庭幸福，工作顺利。

在进入正题之前，先谈下我跟进这个事情的初衷。我来这个论坛不到1个月，看HBV方面资料不到1个月。仅仅是出于强烈的好奇心，查阅一些LAM耐药方面的内容。有关HBV的知识还有很多不甚了解。我理解不全或者认识有误是在所难免的，还请不吝指正。王大夫是业内人士，我是外行新手。不指望通过网上交流，能够改变您的固有理念。我只是把找来的材料搬运过来而已。

我所找到的材料都得出这个结论 → “ LAM耐药后会很大机率会促进ENT耐药”。
而从这结论又可以引出  LAM耐药病例不推荐采用ENT治疗； 初次抗病毒推荐一线ENT，不推荐LAM；不推荐LAM单药(无论现阶段疗效好坏)等。 我最近看的国外医疗指南和一些医疗报告都是支持以上观点的。

请容许我讨论将范围限定在“LAM耐药后会很大机率促进ENT耐药的产生”。由此结论引出的其他观点不在讨论范围之内，或许以后再谈。

因为没有医学论文原文数据库，我仅能找到日本的几篇医疗论文和介绍。还好病例记录、分析方法等都记载很详细，王大夫也认可这些病例靠谱。翻阅医疗论文的同时，我也大致梳理下邻国日本的抗HBV病毒发展过程。
1986年 干扰素IFN
2000年 拉米LAM
2004年 阿德ADV
2006年 恩替ENT
2011年 聚乙二醇干扰素　Peg-IFNα-2a
2014年 替诺TDF

日本核苷抗HBV病毒的过程中，走过 LAM→LAM耐药→新药ADV→ADV耐药→新药ENT这样的路。2006年ENT在日本推广的时候，开展过一些用ENT治疗LAM病例的医疗实验或临床治疗。这些ENT治疗LAM病例的结果都在之后几年陆续发表出来。
2009年 虎门病院 对19例LAM耐药进行ENT治疗的临床试验  42楼
2011年 虎门病院肝脏中心222例从LAM切换到ENT治疗结果  59楼
2013年 札幌厚生病院消化器科 发表对12例LAM耐药进行ENT治疗的 临床实验 54楼

以上病例报告的结论和其他国家同类型研究得到了一致的结论，即LAM耐药容易导致ENT耐药。（其他国家的同类型研究内容，我没有一一翻阅。 日本国内也可能还要其他医院或大学进行过其他研究，我还没有详细查询。）

日本肝脏学会2013年出版的第一版《乙肝治疗指导》中明确指出LAM耐药容易导致ENT耐药。2015年最新版的2.1版《乙肝治疗知道》，依然保留着这部分内容。

可以说“LAM耐药容易导致ENT耐药”，从2006年ENT开始被使用在抗HBV病毒之后，进行了各种相关的治疗或临床试验。“LAM耐药容易导致ENT耐药”这个结论现在日本是普遍认同的。


以下回答王大夫的提问1，2，3，4。
您所出的题目是填空题，限定很多。
比如您的问题3，4，限定使用1年LAM耐药或不耐药情况如何。这类的实验我没找到，只能根据找到的病例报告进行回答。59楼的论文中的那张图可以回答问题3，4。 那张图及翻译的文字部分，还可解读出很多信息，有兴趣的朋友可以思考一下。
比如说 LAM治疗后HBV-DNA<2.6log copies/mL的小组124例病例有22%发生了LAM耐药（疗效好居然也有耐药点哦）。且这个小组的病例经过ENT治疗5年后没有发生ENT耐药。 研究报告没有根据这个结果推导出 “LAM耐药不导致ENT耐药” ,而是十分明确的继续论证提出 “LAM耐药容易导致ENT耐药”。 大家想想这是为什么呢?

问题1，2
跟我关心的论题不是直接相关。
但是涉及到耐药判断标尺的问题，就简单谈一谈。

耐药是指野生菌株经过抗病毒过程，发生变异而产生耐药菌株的过程。
最直接的证据就是测试找到耐药点，来判断。
2013年札幌厚生病院的报告中介绍了他们采用耐药的测试方法有 PCR-Invader法和INNO-LiPA HBV DR version 2plus两种。不是对所有病例经常测试耐药点。他们的测试对象是，治疗反应不良或病毒学突破的情况出现时，开始检测。论文中介绍了他们的多耐药性测试与治疗反应不良相关性最强。（33例检测对象中，发现多重耐药病例18例(数据在56楼)，其中病毒学突破3例，治疗反应不良15例。）
王大夫介绍他经常采用临床反应来判断耐药性，也是这个道理吧。
临床医疗因为要考虑到患者的经济负担，或许可以大概来推断一下。
但是对于多耐药性的判断，最终还是需要找到具体耐药点来确立。
(题外话，核苷类耐药点还在继续被发现。找到一个日本某大学的医学博士论文就是根据在一个HBV慢性病例上发现的特殊耐药菌株来写的。)

临床判断和实际检测判断区别在哪儿，可以看62楼的图片及文字。
465例病例首选ENT抗病毒。第一年33例没有HBV-DNA转阴，临床效果不好。
如果把临床效果不好判断为耐药，那ENT第一年耐药率是 33/465=7%，跟王大夫在60楼里说的不低于5%吻合。但是，33例疗效不良病例继续ENT治疗，最后只有2人出现病毒学突破(62楼图中 HBV-DNA升高)，并且明确发现ENT耐药点。而其他的病例经过3年的ENT治疗都病毒转阴，排除了ENT耐药嫌疑。由此计算ENT耐药2/465=0.4%

如此，不找到耐药点不算完的思路，札幌厚生病院开展临床试验，对12例LAM耐药开展ENT治疗。因为是临床试验，所以耐药点，HBV遗传基因型等都有测试。最终12例中有7例（58.3%）出现耐药，而后对着7例进行了后续治疗。56`楼图中编号1-7 是对7例LAM耐药后产生ENT耐药的情况。 这个还是回答问题4，5的实验结果。

hansruder

smilingcloud 发表于 2016-2-7 13:02
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首先向主和看贴的朋友们拜个早年。

其实你想从一个外行的角度去探讨这个相对专业的问题本身就有问题，没人会把自己心血轻易拿出来的，一般想法和做法是我可以实现目标，而不是教会别人实现目标，就像芯片一样，你买来的高级货能用，但是里面有些源、栅、漏极，某些双极晶体管你不知道真正的作用是什么，但是从头研发哪怕再低级的芯片就不存在这个问题，里面每个管子都“under control”，所以你研究这个有些费劲，可以转业去做医生，五年本科三年专培，再来两年急诊轮训，十年以后你就差不多能开始收集数据了，验证到底耐药是个怎么回事
另外顺祝你新年快乐，早日发现耐药真谛之所在

王震宇

我发现你很执着，我有点兴趣了

王震宇

第一件事要澄清的是

我给你布置的作业是
1.拉米初始多少例，一年二年耐药率是多少？（已经有了）
2.恩替初始多少例，一年二年耐药率是多少？（没完全有，因为判定标准和1不同）
3.拉米初始多少例，耐药后改用恩替再耐药多少例，你没有提供，

第1并不重要，但没有第2，即使有了第3，也没法比较，有了第2，没有第3，也不能比较，这一点，你承认吧！

你拿来第2第3，说说你的判断，我来教你他们都错在哪里。
拿不来，你就一直保持现状继续怀疑我，好吧！

注：资料是较大样本的、恩替厂家操办的、一个以4位数字为编号的多中心临床试验。

王震宇

第二点要澄清的是

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2013年札幌厚生病院的报告中介绍了他们采用耐药的测试方法有 PCR-Invader法和INNO-LiPA HBV DR version 2plus两种。不是对所有病例经常测试耐药点。他们的测试对象是，治疗反应不良或病毒学突破的情况出现时，开始检测。论文中介绍了他们的多耐药性测试与治疗反应不良相关性最强。（33例检测对象中，发现多重耐药病例18例(数据在56楼)，其中病毒学突破3例，治疗反应不良15例。）
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这段话【不是对所有病例经常测试耐药点。他们的测试对象是，治疗反应不良或病毒学突破的情况出现时，开始检测】
既然是要以耐药位点检测阳性为标准（尽管我不认同），但即便我认同，在此处也存在严重缺陷
规矩的做法有两种
一是不论疗效好不好全部都做检测，把主观判定优先于客观检测，设计有漏洞。
二是事先做另一实验，证明疗效好的全部都是耐药位点检测阴性，因此此时疗效满意组方可豁免再次检测。

嘿嘿嘿！谁告诉你疗效满意组不出现耐药位点阳性的？
我前期就干过，很高的假阳性率哦！
因此，疗效满意组的阳性例数被人为地抹杀了，而疗效不良组的实际阳性例数其实等于真阳性+假阳性的总和
这个问题不论内行外行都能理解
并不是每个专家都傻，而是大多数专家情愿装傻。

王震宇

第三件要澄清的是
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465例病例首选ENT抗病毒。第一年33例没有HBV-DNA转阴，临床效果不好。
如果把临床效果不好判断为耐药，那ENT第一年耐药率是 33/465=7%，跟王大夫在60楼里说的不低于5%吻合。但是，33例疗效不良病例继续ENT治疗，最后只有2人出现病毒学突破
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这句话

分两问回答
首先说我，如果恩替疗效不佳，不可能让病人坚持一年，那么是多长呢，一般是三个月，很少会超过6个月
做医生的，不能拿自己的病人当【马路大】

其次要说：【最后只有2人出现病毒学突破】这句话
我真塔嘛得要骂娘了
病毒耐药了，有分成3个等级的，有分成4个等级的，你先去查查什么叫病毒学突破吧！
换句话说，你可以查查耐药位点阳性群中的病毒学突破率
把病毒学突破替换成耐药位点阳性忽悠外行，太恶心人了