慢性乙肝抗病毒治疗如何实现持久免疫控制

甘硬一生

重肝过后 发表于 2014-2-13 11:32
讨论着玩呗。反正不是为了搞研究。成天养病闲的蛋疼……再不泡泡论坛，干啥啊。 ...

我们现在的讨论的问题，一般医生可能都没听说过，有学术上进的医生也回答不了的。
记住千万别和医生讨论这些问题，否则医生马上没好脸色给你，我有切身体会

StephenW

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"但非活动性携带期并不意味着病毒得到彻底的清除。近年来发现，即使是实现了HBsAg血清学转换的患者，也并未真正达到病毒的彻底清除，特别是HBsAg血清学转换后的患者因风湿病或者肿瘤接受化学治疗等免疫抑制剂治疗时，可出现HBV复制的再活跃，并且出现肝炎的发作甚至重症化。这些现象提示，所谓的非活动性携带和HBsAg血清学转换均不代表病毒的清除，只是说明宿主控制了病毒的复制，疾病进入了稳定的阶段，因而称之为免疫控制比免疫清除更为恰当。"

我现在关注的是金牌后cccdna能否最终耗死？多长时间能耗死？
否则金牌了都停不下药，岂不悲哀。

因此，"治愈"，不必等待所有cccdna耗死. 只需要"宿主控制了病毒的复制，疾病进入了稳定的阶段"没有必要吃药(可以停药).

甘硬一生

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因此，"治愈"，不必等待所有cccdna耗死. 只需要"宿主控制了病毒的复制，疾病进入了稳定的阶段"没有必要吃药(可以停药).
免疫虽然进入了稳定阶段，但也是动态的平衡，可以逆向的。
cccdna的耗死才是稳态的，就像和对手的生死战，只有让对手的呼吸和脉搏都停止，你才可以真正放心。

重肝过后

甘硬一生 发表于 2014-2-13 12:23
我们现在的讨论的问题，一般医生可能都没听说过，有学术上进的医生也回答不了的。
记住千万别和医生讨论 ...

我也有此体会……

StephenW

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免疫虽然进入了稳定阶段，但也是动态的平衡，可以逆向的。
cccdna的耗死才是稳态的，就像和对手的生死战，只有让对手的呼吸和脉搏都停止，你才可以真正放心。

哈哈。这是哲学观点. 有坏人,没有平安. 有病毒, 无健康.

z3f

动态平衡，正是博弈的过程！

nwjk

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stephenw的中文好像不大好。我试着替他解释下，不对的地方请他再补充。
免疫能消灭ccc DNA通过杀死cccDNA的宿主细胞.
免疫能消灭ccc DNA并且不损害cccDNA的宿主细胞.
====================
以上说法是不是自相矛盾？

这个，他说的是两种情况，这两种情况可能同时存在。

在肝细胞周转一些的cccDNA丢失了.
cccDNA的宿主细胞死亡由于肝损伤.
============
你不是说了吗，旧的肝细胞死亡，会分裂为两个新的肝细胞，新的肝细胞不会携带ccc DNA？如果分裂后的肝细胞仍然携带ccc DNA，ccc DNA怎么会减少

死亡的细胞是无法再分裂的。肝细胞的复制分裂，不是死亡的那个细胞分裂了，而是由于某些细胞死了，别的细胞就进行分裂而加以补充。
他说的肝细胞周转中一些cccDNA丢失了，可能是指一个细胞分裂成两个细胞时，可能会有一部分的cccdna跑到了肝细胞外，这些cccdna会被免疫系统干掉的。
============
谢谢您的解释，或许比较合理。

nwjk

StephenW 发表于 2014-2-13 09:49
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谢谢您的解释！！！

nwjk

0910.9中年 发表于 2014-2-10 13:42
我帮你申请。

谢谢您的善意！

nwjk

网上摘录http://www.hbvhbv.info/forum/thread-285742-1-1.html

干 扰 素 概 论
一、什么是干扰素（IFN）
1、干扰素的概念
由病毒或干扰素诱生剂进入机体后诱导宿主细胞产生的一类糖蛋白，当它从细胞内释放出来后，能使其它细胞抵抗病毒的感染。
2、干扰素的含义
1）IFN是“一类蛋白”，而不只是一种蛋白。
2）IFN的活性很高：人IFN活性可高达108IU/mg蛋白，迄今尚未发现其它有这样高活性的酶或蛋白。
3）IFN是多功能的：现发现IFN至少有20多种功能，这也是迄今发现的任何其它酶和蛋白不能相比的。
4）IFN是一类诱生蛋白：只有IFN的诱生剂诱生时，这类基因才被“打开”（活化）而产生IFN。
3、IFN的种类（五大类）
人IFN、动物IFN、昆虫IFN、植物IFN和细菌IFN。
4、IFN的命名（新旧命名比较）
IFN－a a－干扰素       (1)人白细胞IFN(HLIF)      (2)I型IFN      (3)pH2稳定的IFN      (4)外源细胞诱生的IFN

IFN－b b－干扰素       (1)人成纤维细胞IFN(HFi)      (2)I型IFN      (3)pH2稳定的IFN

IFN－r r－干扰素       (1)免疫IFN(IIFN)      (2)II型IFN      (3)pH2不稳定的IFN      (4)抗原诱导和有丝分裂原诱导的IFN

a                                   b                                            r
(1)白细胞及类淋巴细胞产生 (1)成纤维细胞产生 (1)主要是T淋巴细胞产生(B淋巴细胞亦可)
(2)病毒诱生           (2)病毒诱生            (2)抗原和有丝分裂原诱生
(3)I型                      (3)I型            (3)II型
(4)pH2稳定                     (4)pH2稳定            (4)pH2不稳定
(5)非糖基化           (5)糖基化            (5)糖基化
(6)至少有16个基因           (6)1个基因            (6)1个基因
(7)无内含子           (7)有内含子(b1除外) (7)有内含子
(8)定位染色体9                (8)分散在染色体2,5,9 (8)定位染色体12
二、干扰素的发展简史
干扰素r是在干扰素a发现8年后由Weellock发现的，1982年美国Genentech公司Gray等人分离克隆出了干扰素r基因，80年代中后期，人们通过基因工程技术以大肠杆菌为载体表达生产出重组人干扰素r（rhIFN-g），它与天然的人干扰素r的不同之处是无糖基化，但它在人体内的生物学效应与天然人干扰素g无显著差异。
IFNs的发现被认为是抗病毒药物进展的第5个里程碑。人们首先对IFN-a、b的抗病毒作用研究得十分清楚，同时也知道IFN-a对某些恶性肿瘤有一定的疗效，但很不理想，尤其对实体瘤的疗效仅为5％左右。因此，当发现IFN-r后，除了发现其对病毒的作用大多与IFN-a、b相似外，研究多集中在探讨它对抗恶性肿瘤和免疫功能的调节作用，研究结果显示它的免疫调节功能较IFN-a强10-1000倍。因此，IFN－r也被称为“免疫调节干扰素”，它不仅有增强免疫功能的作用，还可调整自家免疫性疾病等免疫过度反应到接近正常水平，即具有所谓双向调节作用。
因此自80年代后期起，英、德(西德)将IFN-g用于类风湿性关节炎的治疗，日本用于治疗肾癌，美国用于治疗慢性肉芽肿。另外，各国都作了不少对恶性肿瘤的动物实验与临床研究，但较少用于抗病毒方面的研究，这也就是部分人认为IFN-r抗病毒作用不如IFN-a的原因之一。
二、IFN－r的主要作用机理
（一）双向免疫调节作用
1、增强巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞的主要组织相容性(MHC)I类和II类抗原的表达，从而增强这些细胞的杀伤功能；也可增强靶细胞表面MHCI类、II类受体及粘附分子的表达，使其对细胞毒T淋巴细胞敏感。
2、增强骨髓细胞和单核细胞表面免疫球蛋白G(IgG)和Fc受体的亲和力。
3、促进单核细胞分泌白细胞介素(IL-1、IL-6)和a-肿瘤坏死因子(TNF-a)。
4、增强NK细胞的杀伤功能。
5、提供必要的信号以促进细胞毒T淋巴细胞的产生。
6、调控B细胞的成熟及免疫球蛋白的分泌。
7、增加细胞MHCI、MHCII类受体的表达，特别是显著增加HLA-DR的表达。
上述作用表明IFN-r在宿主防御机理中起着重要的调控作用。
自身免疫疾病的发生是一个相当复杂的过程，其发生是由于机体免疫系统本身的改建或紊乱所导致，如自身“抗原”的释放、机体细胞与外源性半抗原的结合、与某些病原体有共同抗原性、病毒诱发产生自身抗原等。同时，它还受许多理化药物、生物因子作用的影响，另外，遗传倾向及免疫活性细胞的突变等也引起自身免疫疾病的发生。

IFN-r治疗自身免疫疾病的机理可能为：
1、免疫调节：主要是免疫抑制作用。
(1)抑制感染时T、B淋巴细胞的增生及IgM的产生。
(2)阻断IL-4引起的B淋巴细胞增生及MHCⅡ型抗原的表达。
(3)减少IgG1、IgG3的分泌。
2、抑制胶原生成：
(1)抑制Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型前胶原的生成。
(2)活化胶原酶以促进已形成的胶原分解，特别是抑制关节腔滑膜细胞和软骨细胞对胶原的合成。

（四）对胶原代谢的作用
IFN－r可抑制前胶原Ⅰ、Ⅲ及Ⅳ的形成，增强胶原酶活性，并可拮抗TGF-b1的作用。如用IFN-r和TGF-b1培育成纤维细胞，I型前胶原mRNA水平较单用TGF-b1降低60％－70％；原代Ito细胞（贮脂细胞）加入IFN-r100IU/ml后，其Ⅰ、Ⅳ型胶原及纤维连结蛋白(FN)mRNA水平分别降低3％、24％、15％。值得注意的是IFN-g不影响细胞的增殖及总蛋白的形成，且它对Ito细胞的抑制作用是可逆的，去除IFN-g后Ito细胞可重新活化，因而国外已开始用于治疗慢性肝病所致的肝纤维化。
慢性乙肝、丙肝、胆汁淤积、酒精中毒、日本血吸虫病等均可引起肝硬化，而肝纤维化
是肝硬化的早期病理改变阶段，亦为肝硬化的必经阶段。研究已证实，肝纤维化及早期肝硬化尚有逆转的可能，因此防治肝纤维化受到了极大的重视。
在分子生物学水平上认为肝纤维化是一种继发性基因调控失调病，参与间质代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的原因，特别是TGF-b，它可有效激活胶原基因复制并具有稳定其mRNA的作用，促使胶原基因表达明显超过胶原酶等降解酶类的基因表达，破坏了胶原生成与降解的动态平衡，从而使胶原大量沉积。另肝脏贮脂细胞（Ito细胞）为许多病理因子所激活，转化为肌成纤维细胞后还可以大量合成间质，因而可认为贮脂细胞被激活为肌成纤维细胞是肝纤维化的关键。
我国肝纤维化主要是由HBV及HCV引起，而目前防治肝纤维化的药物并不能去除病毒，因此不能从根本上治疗肝纤维化。
IFN-g治疗肝纤维化及早期肝硬化的依据：
1、IFN-r可抑制胶原基因的转录、纤连蛋白Fn（Fibronectin）的表达，又可抑制肌成纤维细胞的增生和胶原的产生。
2、IFN－r可促进PGE2的生成而抑制胶原的产生。
3、IFN－r可拮抗TGF－b1的作用。
4、IFN－r可促进胶原酶的表达。
日本Hayasaka氏报告用IFN－g治疗慢性乙肝，治疗前后血清Ⅲ型前胶原肽（P－Ⅲ－P）和Ⅳ型胶原7S水平均明显下降，因此认为IFN-g是治疗肝纤维化的有效药物。自1991年以来，Hiramitsa、Terax用IFN-a治疗慢性丙肝57例，发现（P－Ⅲ－P）、LN、Ⅳ－7s均下降，但IFN-r的抗肝纤维化作用较IFN-a要强。