打算核苷酸类药物抗病毒治疗的战友请进(蔡皓东见34页)

雁过留声

一个小时的微博科普时间又很快过去了。我有一篇专门谈这4种核苷(酸)类药物不良反应的博客，大家可以看一看：http://t.itc.cn/RgeNV。我一直参加这些新药的临床试验，总的感觉，核苷(酸)类药物还是很安全的。不过，“是药三分毒”，尽管这些药物都经过长期的临床试验和上市后观察都是比较安全的，但也需要注意监测这些少见和罕见的不良反应。最后，祝大家晚安!
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雁过留声

——为乙肝患者解读药品不良反应信息通报(第30期)

  

　　7月22日，国家食品药品监督管理局发布了《药品不良反应信息通报（第30期）警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定和拉米夫定的横纹肌溶解症》(http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/51602.html，下文简称《通报》)。《通报》一经发布，立即引起轩然大波。因为我国有大约2000～3000万慢性乙型肝炎需要治疗，估计至少有500百万人可能正在服用核苷类药物治疗。许多网民纷纷来信向我询问服用拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦的安全性，长期服用会不会发生严重不良反应，有些患者甚至因为害怕不良反应而要求停药。因此，我今天从公平和科学地角度专门谈一谈抗乙肝核苷类药物的不良反应，并为乙肝患者解读药监局《通报》。

　　我们首先谈谈拉米夫定。药监局的《通报》中提到：“2004年1月1日至2010年4月30日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收到拉米夫定相关病例报告405例，其中严重病例33例。”WHO药品不良反应数据库：“截至2010年4月30日，共检索到横纹肌溶解14例次，其他可能与横纹肌溶解相关的不良反应292例次，肌痛136例次、肌酸磷酸激酶升高88例次、肾功能异常53例次、骨痛15例次。”

　　拉米夫定是一种既能治疗艾滋病，又能治疗乙肝的药物。我们可以看到《通报》中说到：“1999年在中国上市，目前有3个规格，商品名分别为贺普丁（100mg，用于伴有丙氨酸氨基转移酶升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗）、益平维[150mg、300mg，与其它抗逆转录病毒联合使用，用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的成人和儿童]。”也就是说，治疗乙肝的用量只有每天只有100mg，而治疗艾滋病每天需要服用300mg，是治疗乙肝的3倍。尤其需要说明的是，拉米夫定治疗艾滋病时绝对不是单药治疗，它需要和齐多夫定等至少三种药物联合应用。检索不良反应的医学文献就可以发现，药监局所说的不良反应绝大多数发生在治疗艾滋病的过程中，而且肌病及横纹肌溶解症多数与齐多夫定相关。国内外医学文献，在治疗乙肝过程中只有3例发生肌病和横纹肌溶解症和3例肾损害的报道，均发生在肝肾移植术后的病人中，这些病人一般还同时服用抗排异药，抗排异药中的他克莫司也有引起横纹肌溶解症和肾损害的报告。其他不良反应有锥体外系反应共8篇20例，血小板减少2例，急性胰腺炎1例，白血病1例，另外还有几例过敏反应、脱发等。国家药监局所举的典型病例只是极个别的现象，而且没有进行肌电图和肌肉相关的检查，不能完全确诊为肌病。拉米夫定于1998年被批准用于治疗慢性乙肝，1999年在我国上市，已经应用了10年之久。我国至少有200万人服用拉米夫定治疗，全球使用拉米夫定治疗的患者就更多了。上市了这么长的时间，又有这么多的患者应用，只有这么少的不良反应报道，可见拉米夫定长期治疗是非常安全的，不良反应极为罕见。所以，服用拉米夫定的乙肝患者不必过分担心。

　　其他三种药物都是只用于治疗慢性乙型肝炎，而不能治疗艾滋病的。

　　下面我们就谈谈阿德福韦酯。阿德福韦酯于2002年被批准用于治疗慢性乙型肝炎，治疗剂量为10 mg/d。至2008年，全世界阿德福韦酯的服药人数大约为410000病人年，并于2008年被批准用于治疗12～17岁的儿童。由于阿德福韦酯可以治疗对拉米夫定耐药的患者，且我国阿德福韦酯的价格比较便宜，因此使用阿德福韦酯的患者估计和拉米夫定差不多。阿德福韦酯的主要不良反应是有潜在的肾损害(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/133285390.html)。到目前为止，国内外的文献中没有检索到引起肌病和横纹肌溶解症的报道。在临床试验中，医生发现阿德福韦酯的肾损害与剂量相关，每天30mg治疗1年有8%的患者发生肾损害，而剂量减少到每天10mg治疗1年肾损害的发生率为0；连续治疗5年，肾损害的发生率为3%～8%，而且停药或减量后都会好转。到目前为止全球只有1例肾移植的患者服用阿德福韦酯后发生急性肾小管坏死。说明阿德福韦酯的肾毒性是很轻的。阿德福韦酯的肾损害主要表现是血磷降低和血清肌酐升高，只要服药的患者注意检查肾功能和血磷都可以及时发现，不会造成严重后果。

　　我们再看一看恩替卡韦。恩替卡韦是2005年被批准用于治疗慢性乙肝的。我国和国外几乎同时上市。恩替卡韦的说明书中提到它在动物试验中发现了一些动物肿瘤的发生率增加，因此引起许多患者紧张。其实我们仔细阅读说明书就可以发现，动物试验所用的剂量常常是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的几倍甚至几十倍。参加恩替卡韦上市前临床试验的患者目前服用恩替卡韦已经有7-8年了，没有发现肿瘤发生增加的情况。恩替卡韦上市了5年，由于它的抗病毒作用很强，且很少引起病毒耐药，至2008年，已经有125000病人年在使用恩替卡韦治疗，但没有发现人类肿瘤增加的情况。3年前，美国FDA又联合包括我国在内的多国参加的临床试验，有12000位乙肝患者参加了这项试验，恩替卡韦与其他药物进行临床对照，专门观察肿瘤发生的情况，到目前也没有恩替卡韦与肿瘤的发生有关。检索国内外文献，只有德国一位作者发现晚期肝硬化且肝肾功能都非常差的肝病患者在使用恩替卡韦后有5例发生乳酸酸中毒。我国只有1例恩替卡韦引起血小板减少性紫癜和1例恩替卡韦引起上肢周围神经损害的报道，没有引起肌病和横纹肌溶解症溶解的报道。这也说明长期使用恩替卡韦是很安全的。

　　最后谈谈替比夫定。替比夫定是2006年被批准用于治疗慢性乙肝，2007年在我国上市。替比夫定是一种治疗乙型肝炎很有效的药物，它的抗病毒作用比拉米夫定强，与恩替卡韦相当，而且被美国FDA批准为妊娠期间安全程度的B类药物。到2009年，估计全球大约有95231病人年接受了替比夫定的治疗。替比夫定确实有引起肌病和可能性(http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/146207544.html)。在临床研究中，治疗2年肌病的发生率为0.3%～0.88%；治疗4年肌肉相关不良事件报告总数为4%，其中肌痛3%，肌炎1%，大多数患者在停药后都会好转，没有发生横纹肌溶解症的病例。也就是说，95%上以的病人服用替比夫定不会发生肌病或横纹肌溶解症。但在替比夫定上市后，我国发生了少数横纹肌溶解症的病例。为什么替比夫定上市后肌病的发生会比上市前的临床观察严重呢？在一种新药上市后，许多医生对它不够了解，在治疗过程中不像临床试验的患者那样进行严格的定期监测与随访，一些患者也自认为服药后肝功能正常，病毒复制阴性，就不定期到医院检查了，导致患者的肌病发生后没有及时发现而加重。另外，肌病的发生与许多因此有关。一些患者本身就存在潜在的肌病。我国一位患者服用替比夫定后发生横纹肌溶解症死亡，死亡后调查发现他在使用替比夫定治疗前就在周期性麻痹(一种肌病)。许多药物(如他汀类的降血酯药)也可以引起肌病，甚至大量饮酒也可导致横纹肌溶解症，上市后的病人是比较复杂的，常常有同时使用多种药物，也可能会饮酒。一些医生甚至为了加强抗病毒的效果把替比夫定和干扰素联合起来使用，干扰素不仅可增加替比夫定对肌肉的毒性，还会增加周围神经病的风险，周围神经病的发生率为16.7%，而单独使用替比夫定治疗，周围神经病的发生率只有0.3%。但替比夫定相关性肌病是完全可以预防的，在服用替比夫定期间，应该定期到医院去检查，最好每三个月就检查一次，每次除了检查肝功能和乙型肝炎病毒学指标外，还应该检查肌酸激酶(CK)。CK主要存在于心肌和骨骼肌中，亦有部分存在于脑和甲状腺细胞中。在正常人的血液中含量很少。但当肌肉和心脏受到损害时，它就从细胞中释放出来，跑到血液中，使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、横纹肌溶解、甲状腺减退等疾病的患者血中的CK水平明显升高。在替比夫定治疗过程中出现CK升高不要慌张，可以先观察一下。在服用替比夫定期间CK升高大于正常值上限7倍以上是很常见的，大约为12%～14%，但有10%以上都是一过性升高，在3个月内自动降到正常，只有3%～4%的患者可能会发生肌病。因此，是否停药或换药主要是看有没有肌肉症状。肌病一般都会出现明显的肌肉症状，如肌肉疼痛、肌肉无力等。如果若CK升高至正常值上限5倍以上、并同时伴有肌痛者，或没有肌肉症状但CK持续升高至正常值上限5倍以上3个月不能恢复或进行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暂时换用其他有效的抗病毒药物治疗。肌病的诊断一般由神经科医生完成。除了CK升高以外，医生还会对病人进行全身肌肉的检查，检查肌力和肌肉压痛的情况，判断肌病的严重性，必要时还要进行肌电图和肌肉活组织病理学检查。轻症肌病一般停药后即可逐渐恢复，对停药后恢复较慢的患者可用辅酶Q10治疗。严重肌病需要立即住院治疗，以免发生严重并发症。

　　总体来看，四种治疗慢性乙型肝炎的核苷(酸)类似物中，拉米夫定和恩替卡韦不良反应最少，阿德福韦需要监测肾功能，替比夫定需要监测CK，但长期应用95%以上的人都是安全的，少数人只要定期到医院监测，也能完全避免不良反应的发生。广大乙肝患者完全没有必要因为药监局的这个《通报》过于担心，更不要看到《通报》后盲目停药，停药后很可能导致肝病加重；也不要随便换药，换药有可能增加病毒耐药的机会和以后治疗的困难。随便停药或换药所带来的后果可能比不良反应发生的风险更大！

　　“是药三分毒”，但目前的抗病毒治疗可以有效地抑制乙肝病毒复制，促进肝功能恢复正常，改善肝纤维化，减少肝硬化和肝癌的发生，改善乙肝患者的生活质量。这对慢性乙肝患者的好处明显高于那些少见甚至罕见不良反应的风险。我们不能只注意到个别不良反应发生的风险，而忘记乙肝病毒给自己身体带来的风险放弃有效的抗病毒治疗。


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黑人

鬼影病毒 发表于 2011-9-3 02:14
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       老婆经过一个月干扰素治疗以经从大三阳变成了小三阳，我还有一个亲戚在干扰素治 ...

干扰素本身不能对病毒毫无作用，它是通过激发自身免疫消灭病毒的，因此急性乙肝通过干扰素治疗90%都会彻底清除病毒，慢性乙肝只有30%达到DNA转阴，E抗体转阴，彻底清除病毒微乎其微。

     人体对疫苗有免疫反应的前提是自身免疫系统能识别病毒，但乙肝携带者恰好不能识别病毒因此打了也没用。
    同样处于打破免疫耐受阶段的慢性乙肝，免疫力对病毒的识别能力有限，打了一样没用

0910.9中年

673990825

谢谢

风中追风

蔡皓东医生9月9日晚8-9点解答乙肝妈妈怎样生宝宝 。 转贴如下：

蔡医生：大家好! 又到了周五，我第三次每周五晚上的微博科普主题是：乙肝妈妈的生育问题。欢迎大家参加。在看到下面已经有几位网民提出问题。我先开个头：乙型肝炎的主要传播途径为：经血和血制品传播、母婴传播、经破损的皮肤和黏膜传播及性接触传播。在我国，母婴传播是乙型肝炎最主要的传播途径，估计30%～50%的感染者是因母婴传播而感染。所以，乙肝妈妈的生育问题是个非常重要的问题。

风中追风

我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：“妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。”关于这些药物是否会影响胎儿，目前从艾滋病、动物试验和现有的一些乙肝妊娠女性服用的情况来看，没有证据说明这些药物对胎儿有害，但因为这些药物都是新上市不久，还有待于进一步观察。

雁过留声Y 对 @蔡晧东医生 说：蔡医生：您好！！！我坛里有个妹孕13周建档的时候，谷丙66，谷草28，大三阳。两周后复查，谷丙110， 谷草60。现在那位小妹是不是得吃保肝药呢，她很怕对胎内宝宝不好。谢谢啦！！！

风中追风

在国外，上市的药物都要做妊娠动物试验，可我国的大部分保肝药都没有这些数据，也没有对这些保肝药或中药划分妊娠其中应用的安全程度，用起来更不放心。

Y风中追风Y 对 @蔡晧东医生 说：蔡医生您好！！坛子上有人问： 我30岁了，4月份体检ALT80，DNA10E8，后来一直吃中药，每月都升高。9月份，ALT190多，DNA10E7。降酶药可以边吃边怀吗，肝功正常多久后可怀孕？现在吃：联苯双酯滴丸、复方甘草酸苷胶囊、五酯片，行吗？

风中追风

我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：“新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。”

你好落落
对 @蔡晧东医生 说：蔡医生你好，有个问题想请教你。我老婆检查肝带菌可以给小孩喂奶吗