杰克船长对抗病毒时机、药物选择和防骗理性分析！更新中

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哈哈...
船长又回来啦！

风破

帮船长顶顶！

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回复 风破 的帖子

呵呵...
新同学，热烈欢迎！

z3f

顶顶更健康！

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老王大哥在欧肝会议后提供的重要文献

（一）会议的第二天和第三天，终于听到咱亚洲人的东西了，

第一个是个叫72号的中国学者

对达到停药标准而停药的患者反复率高达 44.4% 的现状甚为不满，

经他的分析，得出 4 个结论

1 初治达标停药者反复率低于耐药后复治达标停药者

2 无家族史者达标停药者反复率低于有家族史者

3. 快速应答着达标停药者反复率低于慢速应答着

4 表面抗原低载量达标停药者反复率低于高载量者
（二）另一个是个重庆中国学者

对1500名核苷使用者进行荟萃分析，针对安全性得出4个结论

1治疗组癌变发生率低于对照组

2治疗终点不良事件治疗组低于对照组

3耐药后不良事件发生率低于对照组，高于非耐药组

4不良事件发生率与开始治疗时患者的基础健康状态有关
（三）第三个是来自台湾的学者，

对表面抗原、E抗原、DNA三者与肝癌的关系进行分析

结论是肝癌与DNA的关联性高于对表面抗原、E抗原
（四）第四个是日本学者，

他的研究是把人群分为两组，

一组是至始至终用恩替卡韦，

另一组首选拉米，不耐药则继续拉米，耐药则改拉米+阿德的，

结果是三组间耐药率有差别，

但不良事件和癌变率无差别
（五）第五个是香港学者，

对泰诺和阿德进行3年比较

结论是

1阿德对高达30%使用者肌酐具有升高现象（包括在可以容忍范围）

2泰诺对骨密度有影响

3.首选恩替组疗效与首选拉米+阿德组疗效相同

4.单独恩替满意率81%，先阿德后恩替组62%
（六）我想听到的事，例如

1.转氨酶不太高或者正常人群

在经过肝穿后才决定的抗病毒人群，

究竟比不肝穿就直接抗病毒的人群，

疗效好不好，

可惜他们没干过。

我所想的事，例如

2.核苷减少到多大剂量就不能再减了，

他们没想过。

我正在干的事，例如

3.非依从性的吃吃停停，

究竟仅仅是延长了疗程而已

还是有多大比例增加了耐药，

他们没搜集。

我已经干完的事，例如

4核苷对DNA阴性携带者表面抗原的影响，

他们连想都不敢想。

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王震宇

[图]

版主

老夜猫子

现金 42100 元 精华 55 帖子 32735 注册时间 2004-5-22 最后登录 2011-7-31

11 楼

发表于 2011-4-6 00:31 |只看该作者

人为希望而活着是普遍的，

人为乐趣而工作并不是普遍的

我活到40多岁才总结出来这么两句话，

“人活着要干2件半事”

第一整件是养活自己，这包括我们常说的为了生存而奋斗和为了温饱而奋斗直至奔小康。

第二整件是哄乐自己，这包括我们常说的为了荣誉而奋斗和为了权利而奋斗直奔自由。

第三件是半件，是帮帮别人，这包括我们常说的助人为乐雷锋精神，慈悲为怀的普渡众生。

只有自信心不足的人，说起话来才显得凿凿有据，

目的是获得支持认可，

我不会花很大力气和很多时间去辩驳质疑者

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解读耐药



1耐药是乙肝治疗过程中绕不开的“弯”，所有口服核苷(酸)类似物都会发生耐药。
2目前优化治疗被证实是增加疗效和耐药管理的好办法。
3在24周监测病毒含量、一旦发现病毒升高就开始联合治疗，已经成为广大医生的共识。

　　4中山大学附属第三医院传染性疾病科主任医师高志良教授谈到“关于临床耐药，最早的观点是换药：从一个药换成另外一个不同作用位点的药。
5但是随着时间的推移，发现即使换药后，仍有百分之二三十的病人会出现耐药。
6现在越来越多的临床数据表明：加药优于换药。
7也就是说，原来使用的核苷(酸)类似物耐药后，加一个药，同时使用。这两个药分工合作，一个控制野生株，另一个控制变异株，联合治疗能够明显减少耐药率。”


8日本最新的一项研究显示，132例拉米夫定耐药的患者加用阿德福韦治疗3年后，87%患者重获病毒学应答，32%的患者出现e抗原转换，而耐药率仅1.6%。
9另一项研究发现，如果拉米夫定耐药换用两片恩替卡韦治疗第四年后，恩替卡韦的耐药率高达49%。
10由此可知，任何核苷(酸)类似物发生耐药后，都要联合治疗，需要加入耐药位点完全不同的药物，疗效优于换药，而且发生远期耐药的几率较低。
11其实，耐药只是乙肝抗病毒治疗中的一个环节，患者不必放大耐药的危害。
12目前使用优化治疗预防和管理耐药已经被临床证实是最有效的手段。
13优化治疗主要体现在：在治疗刚开始时观察乙肝病毒的下降情况；24周(半年)时定期检查；发现耐药迹象及时联合，是乙肝抗病毒优化治疗、预防耐药的“三要点”，乙肝朋友对优化治疗了解清楚，就会从容面对耐药，不会被耐药吓倒。

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耐药的深度解析（节选骆老的博客）

当前耐药的患者为什么这样多？

尽管许多核苷类药都会发生耐药，其实现在近 90% 的耐药位点都是拉米夫定的位点（即 204 和 180 ）。为什么会这样呢？一是因为拉米夫定耐药发生率最高，每年以 20% 递增；其次是因为交叉耐药，现在上市的 4 种药中有 3 种是核苷（拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦），都会发生相同位点的交叉耐药；再一点似乎有些奇怪，有些人根本没有用过拉米夫定，却也发生了 204 和 180 位点的耐药，这到以后的博文再说。

阿德福韦是核苷酸，与拉米夫定不交叉耐药，拉米夫定还没有耐药时换阿德福韦单药， 3 年只有 3% 耐药；但拉米夫定耐药后换用阿德福韦单药， 1 年内就有近 10%会耐药（ 236 和 181 位点）。

既然拉米夫定是耐药的主犯，干脆“枪毙”不用算了。但现在国内用拉米夫定的患者还是最多的，它价格便宜，效果也不差，最重要的是它上市 10 年，没有发生过重要的不良反应，应该说，它是最安全的。

既然我们需要用它，应该来检讨过去造成大量耐药的原因，作为今后的教训。

估计当前拉米夫定耐药的总有许多万人，因为核苷类药开始临床应用的头 5 、 6 年，只有拉米夫定一种药，发生耐药了其实还有别的办法可想，但当时因众所周知的原因，耐药了还大力推动继续用拉米夫定，以致在阿德福韦上市前已经积累了数以万计的拉米夫定耐药。

不规范用药是第二个重要的耐药原因，其中有种种表现：有人用拉米夫定像用胃痛片一样，转氨酶高了就吃，转氨酶正常了就停药；有人从不做检查，想起来就吃，但也常常忘记；还有转氨酶正常了，减量 2 天 1 片或 1 天半片……。还有其他表现，并非全是患者的过错，对此大家心知肚明。

不规范用药是个大题目，有许多原因和许多表现，是我国当前的一种顽疾，不只是发生耐药，还会影响疗效。

耐药是怎样发生的？

（我写这一小段花了 2 个小时，请你看几遍，实在看不懂，是我没有写好，跳过去算了。）

病毒复制：乙肝病毒（ HBV ）是一条很长的脱氧 核苷酸 （ D NA ）链，其中一段是编码聚合酶（ P ）的基因，基因是 DNA 链，编出来的聚合酶是一条氨基酸链。聚合酶的作用是把核苷聚合成病毒 DNA 链，这是病毒复制中关键的一步。

用一个算式概括： DNA-P 基因 → 指导合成聚合酶的氨基酸链 → 聚合酶把脱氧 核苷酸 聚合成 HBV D NA = 完成病毒复制的关键步骤。

在聚合酶中有 4 个氨基酸连在一起的一个小段： YMDD （字母表示的是不同的氨基酸）是聚合活性最强的小片段。

药物作用：核苷类药抗病毒的治疗作用，是药物核苷酸（ NA ）掺入到病毒 D NA 链 P 基因的某一个靶位（位点）。如拉米夫定的核苷掺入到其中编 M 氨基酸的位点，病毒 DNA 就从这一点断裂了。抗病毒治疗就是这样来抑制病毒复制的。

耐药变异： 病毒为了生存，在复制中把氨基酸 M 变异成氨基酸 V或氨基酸 I ，变异了的Y V DD 或 Y I DD 对拉米夫定核苷没有亲和力，也就是说对拉米夫定不敏感，这就是对拉米夫定耐药了。

耐药是怎样发展的？

HBV DNA 在肝细胞里有不同的生长过程，在细胞核里的是病毒的祖宗 cccDNA ，由 cccDNA 复制出 DNA 链。

我们把没有变异的病毒株叫野毒株，核苷类药从开始服用，就会从野毒株发生很少数耐药的变异病毒株，它们会转变成耐药变异的 cccDNA ，贮存在 细胞核里 。随着治疗的进行 ，野毒株被 核苷类药 抑制了，耐药 变异株不会被抑制，数量越来越多，耐药的 cccDNA 也会累积，会产生更多的耐药毒株。变异株逐渐超过野毒株而处于优势，开始血清病毒水平还没有增高，还不能检查出来时叫做“基因耐药”。

后来变异毒株数量迅速增多（反弹），再后就有肝炎复发，才是“临床耐药”。

发生耐药后有什么危害？

某种核苷类药发生了耐药变异，不只是减少了一种可用的药物，会牵连其他多种核苷类药。譬如拉米夫定耐药了，对同一类的替比夫定和恩替卡韦都会交叉耐药；对不同类的阿德福韦虽然没有交叉耐药，却也提高了耐药的发生率。以后还要长期用核苷类药，你治疗的路就很窄了。

在核苷类药治疗过程中已经有效的肝炎患者，不幸发生病毒耐药变异，病毒就会反弹。“大三阳”肝炎患者， E 抗原就会延迟转阴，已经转阴的可能逆转阳性。

因为病毒水平反弹增高，原有的治疗效果随耐药的出现而迅速消失，病情迟早会加重，肝炎都会复发。病情加重急剧的，血清转氨酶飙升，甚至出现黄疸。

肝组织病变会恶化，在慢性进展性肝病患者，如果肝细胞急速破坏，会发生急性肝衰竭，可能出现灾难性结果。

耐药变异后肝细胞炎症活动加剧，肝炎的患者可能向肝硬化进展；肝硬化的患者中肝癌的发生率也会增高。

每一位正在服用核苷类药的病友，都要对发生耐药有积极的预防意识，对可能会发生耐药的风险要心里有数，才能自觉去预防。

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核苷药半年到一年之内的治疗评价及解析（节选骆老的博客）

核苷类药治疗开始的 6～ 12 个月中较少耐药，却在很大程度上决定以后是否可能发生耐药。

病友们在开始治疗前必需根据自己的病情（“大三阳”还是“小三阳”、有没有肝硬化、病毒水平的高低等等），在医生的帮助下，计划好长期治疗方案，目的是有效和不耐药。

什么是防止耐药的第一原则？

要防止耐药，在开始服用核苷类药的头 6 ～12 个月，必需 把病毒水平降低到极限（检测限的底线，或称转阴） 。这是最先要做到的，又是最最重要的，所以我把它称之为“ 防止耐药的第一原则 ”。

如果你正想选择用核苷类药治疗，还没有开始，那就请你好好考虑。

现在一共有 5 种核苷类药，根据临床试验的结果，虽然不是很准确，按 1 年内能达到的抗病毒效力，大体可以排列如下：替诺福韦能抑制病毒复制 9 次方，恩替卡韦 8 次方，替比夫定 7 次方，拉米夫定 6 次方，阿德福韦5 次方。

如果你是“大三阳”，病毒水平是 8 次方，当然应该选择恩替卡韦，它是国内能买到的抗病毒能力最强的药；如果你是 7 次方，可以用替比夫定； 6 次方可用拉米夫定； 5 次方用阿德福韦。

多数治疗的结果如此，但临床应用中有个体差异，如有些 7 次方的患者，用拉米夫定 1 年内、甚至不到 1 年就检不出病毒，价钱便宜多了，家境不宽裕的也可先试用 6 个月。

“第一原则”的根据是什么？

说简单一点， “ 第一原则 ” 要求尽快把病毒复制降到检测限的底线，为什么要这样？有两条理由：

一、在《 浅谈耐药二》中曾经谈到：耐药由于某一位点的变异，变异只能在复制过程中产生，病毒复制频率越高，耐药的发生率也越高。把病毒复制降得越低，耐药变异发生率也会越低。

二、在《 浅谈耐药一》中曾经谈到： 核苷类药从开始服用，就会从野毒株发生很少数耐药的变异病毒株，它们会转变成耐药变异的 cccDNA ，贮存在肝 细胞的细胞核里 。随着治疗的进行， 耐药的 cccDNA 也会累积得越来越多。尽早把病毒复制频率降低，耐药的 cccDNA 就会积得少一些，这样才可能降低治疗后期发生的耐药率。

怎样才能做到“第一原则”？

1 、如果家境宽裕，即使开始治疗时病毒水平不是很高，最好也用恩替卡韦。譬如你的病毒水平只有 5 次方，无论用恩替卡韦或拉米夫定， 在 6 个月时都能把病毒降到检测限的底线（每毫升血清 500 或 1000 拷贝），实际可能是有差别的，恩替卡韦比拉米夫定的抗病毒效力强 100 倍，有理由推测服恩替卡韦会把病毒复制率压得更低。

2 、肝硬化和“小三阳”肝炎需要更长时期维持治疗，如果家境宽裕，最好也用恩替卡韦。因为恩替卡韦在 3 年内罕见耐药，以后改用较低档的药，等于多了 3 年罕有耐药的安全期。

达不到“第一原则”怎么办？

因为拉米夫定和替比夫定在 1 年内分别有 20% 和 5% 会耐药，如果治疗到 6 个月时还没有降低够 2 次方，估计1 年内也不会降到检查限的底线，为避免耐药，最好换用较高档的恩替卡韦，如 药费 负担不了，至少加用阿德福韦的国产药代丁。

当前内地经济还不发达，有些患者病毒水平很高，也用阿德福韦，少数也可能几个月内降到检查限的底线，多数到 6 个月时还没有降低 2 次方，转氨酶有时也不正常。虽然效果不好，因为初用核苷类药的“大三阳”患者，阿德福韦在 1 年内不会耐药，可以等一等再看。

如果到 12 个月时还没有降到检查限的底线，虽然阿德福韦在 2 年内也很少耐药，继续单药还是不好，为什么呢？

当前国内市场核苷类药中的“核苷”有 3 种（恩替卡韦、替比夫定和拉米夫定），而核苷酸暂时还只有阿德福韦 1 种。为预防替比夫定和拉米夫定耐药，需用阿德福韦；最后用单药维持，也以阿德福韦较好。任何长期方案，当前用药时间最长的是阿德福韦。阿德福韦虽然短时间不会耐药，但是耐药并不是突然发生的，而是逐渐累积的，虽然暂时不会耐药，以后也有可能会累积耐药

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拉米阿德恩替的耐药解析（节选骆老的博客）

不同核苷类药的耐药性为什么不同？

决定各个核苷类药的耐药性有两个因素：

1 、抗病毒的活性：活性强的核苷类药，很快就能抑制病毒复制到最低水平。病毒复制的频率很低，耐药变异当然会很少。

2 、耐药的门槛：门槛越高，自然越难发生耐药。医学文献中将此称为耐药屏障，这点将在后面举例说明。

不同治疗时期耐药的发生率有什么不同？

开始治疗时病毒复制的频率很高，病毒是在复制的过程中发生变异而耐药的，所以在开始治疗的头几年发生耐药的最多。如果治疗几年后还没有发生耐药，此时复制的频率很低，自然耐药也很少了。

拉米夫定有什么特点？

拉米夫定耐药的门槛最低，只要发生 204 一个位点的变异，就会耐药，每服药 1 年的耐药率约 20% 。

许多服拉米夫定后耐药的网友，都检查过 YMDD 变异，这 4 个字母代表乙肝病毒的一小段聚合酶，聚合酶是病毒复制所必需的。拉米夫定能与这一小段结合，然后破坏它，病毒就不能复制了。

病毒为了与拉米夫定顽抗，把 YMDD 中的 M 改变成 V 或 I （每个字母代表一种氨基酸，聚合酶是一连串氨基酸构成的），拉米夫定不能与变异了的小段聚合酶结合，也就不能破坏它，于是病毒就对拉米夫定耐药了。这个 M 是聚合酶的第 204 个氨基酸，就是拉米夫定耐药的位点。

因为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都是 核苷 ，都可以发生同是 204 位点的变异，所以交叉耐药。其实，服核苷类 药 （不管是哪一中 核苷 ）耐药的患者，都是 204 位点的变异。

乙肝病毒的 204 位点变异后，病毒的复制活性反而变弱了。如果继续服拉米夫定，病毒再增加一个 180 位点的变异，复制活性会增强，也就是耐药性比单一 204 变异更强了。

阿德福韦有什么特点？

阿德福韦是核苷类药中的 核苷酸 ，与上述 3 种 核苷 不是同一类，所以不会与他们交叉耐药。

阿德福韦疗效最佳剂量是 30 毫克，因为有轻度肾毒性，现在只用 10 毫克，所以抗病毒活性最低。

阿德福韦耐药变异一般发生 2 个位点： 236 和 181 ，所以比拉米夫定和替比夫定的耐药门槛要高一些。第一年不耐药，第二年有 1.6% 、第三年 3% 、第四年 8% 会耐药。

恩替卡韦有什么特点？

在国内现有的四种核苷类药中，恩替卡韦的抗病毒活性最高，绝大多数服药患者，能在 1 年内把病毒定量（即病毒复制水平、或复制频率）降到检测的底线，自然耐药就很少了。

恩替卡韦发生耐药的门槛也很高，要有 3 个位点变异才能发生耐药，而且必需先有拉米夫定的 2 个位点变异（交叉耐药），然后再加上它自己的 1 个位点，才是真正的恩替卡韦耐药了。

如果你对上面说的已经清楚了，那你就能回答：为什么拉米夫定耐药，改用恩替卡韦需要每天 2 片？而且最好只用 6 个月，再改回拉米夫定加阿德福韦就行了？