耐受期及活跃早期启动抗病毒治疗的利与弊

王震宇

王震宇语录
当你驾车行驶在道路上时看到一个“禁行”的交通信号牌，
从把这个牌子看成“禁行”直到看成“一条路”
那是有境界的差别的
那是一个觉悟的过程
“逆行”毕竟要担负更高的风险
但这些风险几乎全部来自迎面
换回来的却是你的背后加倍的安全

王震宇

１．乙肝病毒携带者该不该治疗？

与经典的慢性乙型肝炎抗病毒治疗有所不同，如果说针对慢性乙型肝炎进行抗病毒治疗多少带有被动和无奈的色彩，那么针对病毒携带者进行抗病毒治疗多少带有主动和试探的意味。对于广义的病毒携带者是否应该进行抗病毒治疗，目前专家们形成两派意见。

不支持立即予以治疗的专家认为：

（１）
该类人群免疫系统存在着天然的缺陷，而目前的药物治疗不足以弥补该缺陷。

（２）
目前的抗病毒药仅能够达到单方面抑制病毒而非清除病毒。

（３）
根据实际疗效统计发现，获得理想疗效的比例偏低，形成了高投入、低产出的现象。

（４）
担心抗病毒治疗后免疫耐受被打破后成为现症患病人群，生活质量反而可能低于治疗前。

该部分专家支持以定期复查为主，等待在定期的检查中发现适合治疗的机会，也就是在感染者自动进入清除期时施以药物治疗。

丫丫1

王医生，你能比较详细地告诉我一下，为什么我比我老公更不稳定，怀孕前需要哪些准备吗？

王震宇

支持对乙肝病毒携带者予以治疗的专家则认为：

（１）
在乙肝病毒携带者与临床型慢性轻型乙型肝炎之间，是一个没有严格界限的、交替的、连续的群体，从大量乙肝病毒携带者的病理资料证实，存在病理变化的超过了90%。

（２）
更为令人不安的是，为数不少的肝癌、肝硬化与乙肝病毒携带史密切相关，恶变前缺少令人警惕的预兆，且病毒载量与癌症发生率密切相关。例如有的学者对导致肝癌的三大诱因（表面抗原、E抗原、转氨酶异常）经过统计，结果是：E抗原阳性（可视作HBV-DNA阳性）一项因素，就可使癌变概率在原水平上提高6倍。

sAg	eAg	ALT	癌变概率
－	－	－	1
－	－	+	5.4
+	－	－	10.3
+	－	+	29.3
+	+	－	61.3
+	+	+	109

王震宇

（１）
一组由Chen CJ发表在JAMA 2006;295:65的台湾HBsAg对未治疗的携带者的13年随访临床观察数据中可以看到，肝癌发生率与首检时HBV-DNA血中载量呈较强的正相关性，其中DBV-DNA高于10E+05组的癌变率约是阴性组的10倍。

而发表在. J Hepatol. 2005:42(Suppl 2):16.的资料显示，肝癌的发生率与HBV-DNA高载量的持续性也有较强的正相关，其中如果将首次筛查HBV-DNA阳性而随访复检为阴性的肝癌发生危险度定为1的话，那么随访复检为10E+04以下的若阳性组为3.6，随访复检为10E+04至10E+05阳性组为6.3, 随访复检为10E+05以上的强阳性组则高达为9.1。

在另一组发表在LiawYF, et al. N Engl J Med 2004;351: 1521的3年对比资料则显示，抗病毒治疗组的癌变发生率明显低于非抗病毒组。因此我们可以有理由这样认为，人为的使HBV-DNA载量降低能够有效的降低或者推迟肝癌的发生。

王震宇

（１）
乙肝病毒携带者是临床型慢性肝炎的储备人群，仅仅重视临床型乙型肝炎的治疗而忽视乙肝病毒携带者只能算是扬汤止沸。

（２）
毕竟半数的乙肝病毒携带者具有传染能力，乙肝病毒携带者在入托、入学、升学、高考、就业、恋爱、婚育、社交、甚至是患病就医各个方面，处处存在着对乙肝病毒携带者的限制

（３）
乙肝病毒携带者不仅在生理健康方面承受着风险，在心理健康方面同样承受着巨大的压力，而这些限制和压力难以在短期内去除。

（４）
经典理论认为，肝炎的致病机理是免疫反应造成的间接伤害而并非乙肝病毒本身直接致使肝细胞损伤，但在实际的抗病毒治疗过程中发现，HBV-DNA受到抑制后绝大多数肝细胞炎性程度随之迅速减轻，而此时血液中被经典理论认定诱发免疫间接伤害的HBsAg含量并未下降，因此不能说明乙肝病毒对肝细胞没有直接损伤作用。

（５）
虽然目前治疗的满意率并不高，但毕竟少部分感染者通过治疗有所获得，与传统意义上的慢性轻型肝炎相比较，其疗效差距也不甚悬殊。特别是治疗后，即使是在那些疗效不甚理想病例的肝组织活中，也能发现其炎性程度和纤维化程度均较治疗前大为减轻，所以说，“治疗后未能达到预定的目标，不是否定抗病毒治疗的理由，只要对人体产生了有益的效果，消除了不利隐患，那么治疗就是有意义的”。本人是赞同对HBV-DNA阳性携带者进行人工干预的，并提出：“HBV-DNA阳性的，ALT升高两倍以上应该积极启动抗病毒治疗；ALT升高两倍以内应该考虑启动抗病毒治疗；ALT正常的应该探索启动抗病毒治疗。”

王震宇

当然，会有人认为，目前的抗病毒治疗如缺乏强有力的规范，有乱用和滥用之嫌，确实，我本人也承认，自从某种新药的问世，那么该种药的乱用和滥用就会随之而来，这是不可回避的，我们要在随后的工作中尽量避免，但就目前来看，我个人认为抗病毒治疗应用的主要问题不是过滥，而是不足，而是严重不足，以下我们用事实来说明这一点。
例如，自2006年起我院承担我市市政府一项课题（孕前专项筛查），4年来共对天津市民进行筛查高达60万人，得知孕龄人群HBsAg异常率为2.8%，事先不知道自己感染乙肝病毒者占到60%，HBV-DNA阳性率为41%，能够诊断乙型肝炎者占21%，几乎都是那些HBV-DNA阳性者，但遗憾的是，只有不足20人有过抗病毒治疗经历，而且其中大多数已经停止，应该抗病毒而未进行抗病毒的占到97%。这说明什么呢？这说明即使是在作为经济、文化、健康条件相对进步和抗病毒治疗条件较好的天津市，还有那么大比例的乙肝患者事先并不知道自己的健康真实情况，还有那么大比例的乙肝患者适合抗病毒治疗而还没开始治疗。这也同时意味着在那些经济、文化相对落后的地区，抗病毒治疗很可能几乎就是空白。

王震宇

２．“健康”到底是什么？
过去的医学形式，受到当时科学技术水平的限制，仅仅把去除、减轻患者的病痛作为目标，但现代的医学，已在原有单纯的临床医学架构上增添了大量保健医学和预防医学的内容，也就是把提高生存质量、降低危险因素等诸要素考虑在内。因此，从现代医学的角度审视，所有乙肝病毒携带者都归属于不健康人群，都存在着健康隐患，而那些HBV-DNA阳性的携带者，还具有传染性隐患，因此他们都有权享受到医学的关注。
但是，出于患者对病毒携带危害性的认知力、经济条件和现有疗效三大因素的制约，大多数的病毒携带者不得已采取了忍耐加等待的态度，自己去默默的承受着健康的风险和心理上的危机。而作为救治、管理该人群的专业医疗机构，决不能漠视他们的忍耐，决不能心安理得地让他们自己去默默的承受着健康的风险，我们能够做的是，如何在现有条件下探索更有效的治疗方法，或者在不明显降低疗效的情况下大幅度的降低治疗费用，最终使得尽可能更多的乙肝病毒携带者的健康在治疗中获得收益。
乙肝病毒携带者群体本身对获得治疗的渴望是具有普遍性的。原因首先是缘于乙肝病毒感染引发的肝硬化和肝癌所造成的死亡，集中发生在40-55岁年龄段，而且乙肝病毒携带者多有家族密集性的特点，因此当乙肝病毒携带者目睹家族中不止一个成员在几乎相同的年龄病逝后，生命倒计时的恐怖便笼罩于心；其次是大多数家庭难以承受因重型肝炎和肝衰竭抢救所带来的巨额费用；第三是担心自己所携带的病毒再传播给家人，尤其担心的是殃及后代；最后，也是最重要的，是使自己摆脱因携带病毒而带来的社会限制，因为它给乙肝病毒携带者在社会生活所带来的不便，贯穿于从出生伊始到垂暮之年的各个阶段，而就目前的发展趋势看，这些限制无论是通过法律途径还是进行科普教育都是不能在短期内消除的。正如我的一个年轻的病人所说：“我好累，在这个凭实力竞争的社会，无论能力、学识、还是相貌身材，我一点也不比别人差，只是因为我有这点问题，使我不得不失去一个又一个的机会，而且还不知明天有什么样的挫折在等着折磨我”。在某种情况下可以说：“乙肝病毒携带者的心理损伤超过了其病理损伤，而外界压力所造成的损伤又超过了自身存在的损伤”。 事实证明，只要事先详细说明，对那些明知疗效满意率不高也要治疗的部分人群，优先予以抗病毒试探治疗是可行的；反之，正规医疗机构如采取“一刀切”的方法将所有携带者人群拒之抗病毒治疗大门之外，反而会疏于对该群体的正确引导与管理，并增加了该群体由于进入非正规就医领域而带来的种种不良后果。

王震宇

３．开拓对乙肝病毒携带者进行抗病毒治疗新的思路
虽然乙肝病毒携带者从危重程度上看远远低于临床型慢性肝炎，但从免疫机能的角度分析，其缺陷却更为严重。面对治疗的免疫耐受群体，是一组免疫缺陷程度不等的群体，在自然状态下特别在长期高载量病毒复制的压力下，摆脱免疫耐受是十分困难的。在予以抗病毒治疗后，由于在相当长的一段时间内机体处于病毒低量复制的状态，为部分轻度免疫缺陷者打破免疫耐受创造了有利条件，针对乙肝病毒携带者的抗病毒治疗，目的是为乙肝病毒携带者尽可能多的进入病毒清除期创造机会。
病毒携带者抗病毒治疗具有高投入、长疗程、低疗效的特点。从总体上看成绩的不理想是肯定的，但使部分治疗者取得疗效也是肯定的。换句话说，尽管抗病毒治疗使所有的治疗者达到永久的DNA转阴在目前看来并不现实，但使所有的使用者在一段时间内的DNA转阴或下降现在是能够办到的，使一部分治疗者永久的DNA转阴现在也是能办到的。但唯一的遗憾是，根据目前的检测技术，尚不能在治疗前对该群体免疫缺陷的程度做出事先评估，所以对于被治疗者而言进行抗病毒治疗后免疫耐受是否能够被打破存在较大的盲目性，由于免疫缺陷的程度在检验手段方面不能提供支持，因此抗病毒治疗后的疗效成为了唯一的信息反馈。

王震宇

抗病毒治疗的五个阶段
可以根据乙肝病毒的复制状态，可将乙肝病毒携带者分为三大类型，即高复制状态、低复制状态和不完整复制状态。高复制状态的乙肝病毒携带多见于那些“大三阳”的病例，他们的HBV-DNA水平在105拷贝／毫升（copy/mL）以上；低复制状态的乙肝病毒携带，是一类不十分稳定的人群，指那些HBV-DNA虽然阳性但在105拷贝／毫升以下的、或HBV-DNA虽然阴性但HBeAg仍然阳性的病例；不完整复制状态多指那些HBV-DNA和HBeAg均为阴性，但HBsAg尚为阳性的人群。由于高复制状态的乙肝病毒携带的抗病毒治疗最具有代表性，故以下抗病毒治疗均以高复制状态病毒携带为例。

第一阶段：目标是在1-3个月的时间里找到一种能使HBV-DNA有效下降的药物。一般我选择拉米夫定，不要漏服，最好是每日定时服药，当您服满23-24片的时候，就该来做第一次检查。至少要查HBV-DNA+肝功能两项，您会有三种检验的结果，即无效人群、低效人群、高效人群，因而也会衍生出继续延用原药、停药和增加用药共三种选择，由于该阶段治疗具有较高的治疗技巧，已经超出科普的范畴故不再过多叙述。

第二阶段：本阶段的目标是在第一阶段顺利通过之后，在半年左右的时间里，使您HBV-DNA转阴或者接近转阴。在本阶段每间隔2-3个月就该来复查一次，至少要查的有HBV-DNA、肝功能、HBeAg三项，进行若干次检查后，您会获得2类检验的结果。该阶段治疗的完成，标志着传染能力大为降低，您不必再背负“传染源”的思想包袱了。该阶段尽量使用单一品种药物，要体现能简不繁原则；HBV-DNA阴转即可结束，不必硬性规定治疗期限，要体现能短不长原则。一般来说，3个月不能够使其DNA水平较治疗前下降2个对数级（下降100倍）或6个月不能够使HBV-DNA阴转者，即使疗程延长也鲜为成功者。

第三阶段：本阶段的目标是在1年左右的时间里使HBeAg转阴，由于本阶段是治疗全程中历时最漫长的阶段，漏服药物的现象在所难免，应该尽量避免，接二连三的漏服不但会额外增加你的治疗费用，而且会给你的主管医生在判断病情时增加失误，一般来说漏服所造成的病情反复，需要5倍的时间才能加以纠正。每当服满2-3个月的时候，就该复查一次，要查的有HBV-DNA、HBeAg两项，当HBeAg下降到很低水平后，要注意加查HbeAb和HBsAg项目，在这个阶段，E抗原是每两个月下降20%可视为进展顺利，当HBeAg顺利下降而HBV-DNA偶尔显示弱阳性并不理解为耐药，但持续性递增，特别是超过5次方就另当别论了。相反，即使HBV-DNA保持阴性，但E抗原却出现持续升高，则往往是耐药的先兆。我个人认为，在临床应用上，基因测序并不比HBV-DNA加上E抗原检测具有更高的实用价值。

第四阶段：本阶段的目标是半年到一年时间里等待E抗体转为阳性，获得E抗体阳性可使停药的成功率从50%提高到75%，从另一个角度说，即使E抗体不转为阳性，停药成功的可能性也是十分可观的，跟据我个人的资料，自治疗进入本阶段之后，耐药病例便再很少发生，因此可以这样认为，本阶段的进入，距离迈向成功的终点仅仅是时间问题了，因此甚至有少部分忽略经济负担和药品潜在健康危害的治疗者，放弃经历第五阶段停药失败的风险而打算终生不停药。

第五阶段：本阶段要做的是要在停药后的半年内进行数次检查以保证停药的成功，无论您是否顺利进入第五阶段，甚至最终是否停药成功，您都可以理解为自己是抗病毒治疗实实在在的受益者了，因为肝炎基本上不会再与您“交朋友”了，而且今后因为乙肝病毒而癌变的机会不足原来的10%。就我个人的经验来说，停药后出现反复大多出现在前两个月，超过半年才出现反复的只有两例，因此我要求我的病人停药初始期检查的频度更大些，一般来说我只查HBV-DNA和HBeAg两项，但也可以加查HBsAg，因为本阶段会出现偶尔的幸运者，他们的HBsAg会出现递降或甚至阴转。

当您阅读到这里的时候，您已经了解到了抗病毒治疗的迫切性、必要性和可行性，以及抗病毒治疗全程的大致轮廓，那么究竟是否选择抗病毒治疗，何时选择抗病毒治疗都不急于作出决定，我建议您在阅读完本章前5小节之后不要急于继续阅读随后的章节，而是需要平静思考一下、评价一下这几节的观点是否适用于您，因为就我个人而言，对那些肝功能完全正常或者轻微异常的DNA阳性者，也并不个个都启动“一刀切”的抗病毒的，我也要对他们进行初级的遴选，我对抗病毒临界人群的态度是“不禁止、不敦促”。
到现在为止还仅仅涉及的是一些理念，没介绍选择何种抗病毒药物，并没有任何精力与资金的投入，但当抗病毒治疗真的付诸行动后，您的行为会将受到不同程度的约束，这主要依靠您的自律，原本成功率就不很高的治疗过程，自律性较差的人将会付出更多的投入而换回则是更低成功率。