肝癌规范化诊治专家共识

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原发性肝癌是一种恶性程度高、浸润和转移性强的癌症，治疗首选手术。然而，多数患者就诊时已是中晚期，只能接受介入、消融、放疗、化疗等非手术治疗。以索拉非尼为代表的分子靶向药物的出现，为这类患者提供了新选择。目前我国在肝癌诊治方面仍缺乏规范化的指导，由全国多学科专家共同参与编写的《原发性肝癌规范化诊治专家共识》应运而生。我们将分次介绍共识，同时邀请部分执笔者对共识进行解读。
    1 前言
    原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）是临床上最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率逐年增长，已超过62.6万/年，居于恶性肿瘤的第5位；死亡接近60万/年，位居肿瘤相关死亡的第3位。肝癌在我国高发，目前，我国发病人数约占全球的55%；在肿瘤相关死亡中仅次于肺癌，位居第二。因此，肝癌严重威胁我国人民健康和生命。
    为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高肝癌多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制订符合我国国情的肝癌临床实践指南，中国抗癌协会肝癌专业委员会（CSLC）、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）和中华医学会肝病学分会肝癌学组共同发起，组织多学科专家参与，制订了本《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。
    2007年11月10日、2008年4月5日和8月30日，先后在上海召开了三次专家共识研讨会。会议由叶胜龙教授和秦叔逵教授共同主持，吴孟超院士、汤钊猷院士、孙燕院士和管忠震教授亲临指导，国内肝癌诊治领域的60多位著名专家出席会议。
    会上，专家们系统地复习了当前肝癌的国际指南与共识，讨论了肝癌的诊断、手术治疗（肝切除与肝移植）、介入治疗、局部消融治疗（主要包括射频消融、微波消融和高强度聚焦超声治疗）、放射治疗、生物治疗、分子靶向治疗、系统化疗以及中医药治疗等一系列问题。各位专家认真准备、积极参与，基于尊重循证医学证据的原则，与国际上的诊治理念接轨，特别是针对我国肝癌诊治的现状和发展，大家各抒己见、集思广益，提出了许多良好的建议。
    会后，由部分专家执笔，广泛征求意见，反复多次修改，最终形成了《原发性肝癌规范化诊治专家共识》。
    2 对国际肝细胞癌诊疗指南与共识的评价
    由于肝癌中大多数是肝细胞癌（HCC），临床处理涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多学科，因此对于肝癌规范化诊治需要多学科专家共同讨论制订，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治疗和综合治疗措施。
    目前国际上已有可供借鉴和参考的肝癌治疗指南，主要包括：①美国国立综合癌症网络（NCCN）肝癌临床实践指南；②美国肝病研究学会（AASLD）HCC临床治疗指南；③英国胃肠病学会（BSG）治疗指南；④美国外科学院（ACS）制定的共识。
    肝细胞癌的分期
   对于HCC的分期，在AASLD、ACS和NCCN的指南中并不统一，侧重点也不尽相同。
   NCCN采用的TNM分期方式在国际上最为规范，但被认可程度却较低，原因在于：①对于HCC的治疗和预后至关重要的血管侵犯，在治疗前（特别是手术前）难以准确判断；②治疗HCC非常强调肝功能代偿，而TNM分期并没有说明患者肝功能状况；③各版TNM分期的变化较大，难以比较和评价。
    AASLD采用的是巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前全球范围比较公认而广泛采用。
    肝细胞癌的监测和筛查
    上述四项国际指南都十分强调肝细胞癌的早期筛查和早期监测，均以循证医学证据作为依据，可信度较高。对筛查指标的看法比较一致，主要包括血清甲胎蛋白（AFP）和肝脏超声检查两项。
    对于≥35岁的男性、具有乙肝病毒（HBV）和（或）丙肝病毒（HCV）感染、嗜酒的高危人群，一般是每隔6个月进行一次检查。对AFP>400 μg/L而超声检查未发现肝脏占位者，应注意排除妊娠、活动性肝病以及生殖腺胚胎源性肿瘤；如能排除，应进行CT和（或）磁共振成像（MRI）等检查。如AFP出现升高但并未达到诊断水平，除了应该排除上述可能引起AFP增高的情况外，还应密切追踪AFP的动态变化，将超声检查间隔缩短至1～2个月，需要时进行CT和（或）MRI检查。若高度怀疑肝癌，则建议进行数字减影血管造影（DSA）肝动脉碘油造影检查。
    肝细胞癌的诊断
    HCC的诊断标准包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法包括血清肿瘤标志物AFP检测、影像学检查（包括超声、CT、MRI和DSA等）以及病理组织学检查（主要是肝组织活检）。
    BSG指南提出，对于有肝硬化的患者，首先应确定肝硬化的存在，随后以占位大小2 cm为界限开始诊断流程；而对于非肝硬化患者，则以AFP水平来引导诊断的流程。
    在国际上,目前应用AASLD的诊断流程较多，以占位＜1 cm、1～2 cm和＞2 cm，对肿物和诊断流程进行区分，着重强调早期诊断。
    肝细胞癌的治疗
    ACS的共识指出，HCC的治疗目标包括：①治愈，②局部控制肿瘤，为移植作准备，③局部控制肿瘤，开展姑息治疗。提高生活质量也是重要的治疗目标之一。治疗方法大致包括手术治疗（肝切除术、肝移植和姑息治疗手术）、非手术治疗（局部治疗、动脉化疗栓塞、化疗、放疗、生物治疗和分子靶向治疗）以及其他治疗方法（包括参加临床研究）。
    NCCN强调，在遵循循证医学的基础上与时俱进，其2008版治疗指南已引入了近两年来肝癌治疗领域的突破性进展，即将分子靶向治疗药物索拉非尼列为不能手术和晚期HCC患者的标准治疗选择之一。
3 原发性肝癌的诊断肝癌的早期诊断
    肝癌的早期诊断
    原发性肝癌（PLC，以下简称肝癌）的早期诊断至关重要。从20世纪70～80年代起，由于血清甲胎蛋白（AFP）、实时超声显像和CT的逐步普及和广泛应用，大大促进了肝癌的早期诊断。由于早期诊断率明显提高，手术切除率随之提高，预后亦获得明显改善，肝癌的诊断，尤其是早期诊断，是临床诊疗和预后的关键。
    就早期诊断而言，对于患者的肝病背景应予充分重视。我国95%的肝癌患者具有乙肝病毒（HBV）感染的背景，10%有丙肝病毒（HCV）感染背景，还有部分患者HBV和HCV重叠感染。
    对下列危险人群应特别加以关注：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病者以及有肝癌家族史者。此类人群在35～40岁后，每6个月应定期进行筛查（包括血清AFP检测和肝脏超声检查）；当出现AFP升高或肝区“占位性病变”时，应立即进入诊断流程，严密观察，力争早期作出诊断。
    肝癌的实验室诊断方法
    目前，在我国肝癌的定性诊断仍以检测血清AFP为主，应高度重视：
    1. 在我国，60%以上肝癌病例的血清AFP>400 μg/L；
    2. 目前还没有其他肿瘤标志物的特异性可与AFP相媲美；
    3. AFP检测较少依赖影像学设备和新技术。
    肝癌的影像学诊断方法
    近年来，医学影像学检查手段的进步明显，为临床上肝癌的“四定”（定位、定性、定量、定期）和制定治疗方案提供了可靠的依据。
     超声检查
    超声检查为非侵入性检查，对人体组织无任何不良影响，其操作简单、直观准确、费用低廉、方便无创、广泛普及，可用于肝癌的普查和治疗后随访。
    实时超声造影对于小肝癌的鉴别诊断具有重要的临床价值，常用于肝癌的早期发现和诊断，对于肝癌与肝囊肿和肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，而术中超声直接在开腹后的肝脏表面探查，避免了超声衰减和腹壁、肋骨的干扰，可发现术前CT、超声检查皆未发现的肝内小病灶。但是，超声检查容易受到检查者经验、手法和细致程度的影响。
     多层螺旋CT
    CT的分辨率远远高于超声，图像清晰而稳定，能全面客观地反映肝癌的特性，用于肝癌常规诊断检查和治疗后的随访检查。
    CT有以下方面的优势：CT增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；对门静脉、肝静脉和下腔静脉是否有癌栓，肝门和腹腔淋巴结是否有转移，肝癌是否侵犯邻近组织器官都有重要的诊断价值；还可通过显示肝脏的外形、脾脏的大小以及有无腹水来判断肝硬化的轻重，因此CT已经成为肝癌诊断的重要常规手段。特别是CT动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率；肝动脉碘油栓塞3～4周后进行CT扫描也能有效发现小肝癌病灶。
     磁共振成像（MRI）
    MRI具有很高的组织分辨率和多参数、多方位成像等特点，而且无辐射影响，因此MRI是继CT之后的又一高效而无创伤性的肝癌检查诊断方法。
    应用肝脏特异性MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助；另外，对于肝癌患者肝动脉化疗栓塞（TACE）疗效的跟踪观察，MRI较CT有更高的临床价值，对肝内小病灶的检出、血管的情况以及肿瘤内结构及其坏死状况等的显示有独到之处，可以作为CT检查的重要补充。
     正电子发射计算机断层扫描（PET）-CT
    PET-CT是将PET与CT融为一体而成的功能分子影像成像系统，既可由PET功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位，并且同时全身扫描可以了解整体状况和评估转移情况，达到早期发现病灶的目的，同时可了解肿瘤治疗前后的大小和代谢变化。
     选择性肝动脉造影
    选择性肝动脉造影是侵入性检查，同时进行化疗和碘油栓塞还具有治疗作用，可以明确显示肝脏小病灶及其血供情况，选择性肝动脉造影适用于其他检查后仍未能确诊的患者。
参与执笔 杨秉辉、从文铭、周晓军、陈孝平、杨甲梅、樊嘉、王建华、杨仁杰、李槐、蒋国 、曾昭冲、陈敏华、陈敏山、梁萍、吕明德、罗荣城、刘鲁明、秦叔逵、叶胜龙 等
    整理 叶胜龙、秦叔逵
    审阅 吴链接   
　　肝细胞癌“五大型六亚型”：  
     1. 弥漫型，小癌结节弥漫分布全肝；  
     2. 巨块型，瘤体直径大于10 cm；   
     3. 块状型，瘤体直径在5～10 cm之间，根据肿块数量和形态，又分为单块型、融合块状型、多块状型；   
     4. 结节型，瘤体直径在3～5 cm之间，根据结节数量和形态，又可分为单结节型、融合结节型、多结节型；   
     5. 小癌型：瘤体直径小于3 cm。   
    dmondson-Steiner分级法：   
    Ⅰ级：癌细胞呈高分化状态，核/质比接近正常；   
    Ⅱ级：癌细胞中度分化，但核/质比增加，核染色更深；     
    Ⅲ级：癌细胞分化较差，核/质比更高，核异质明显，核分裂多见；   
    Ⅳ级：癌细胞分化最差，胞质少，核染色质浓染，细胞形状极不规则，排列松散。
　　肝癌的病理诊断   
    病理学检查是诊断原发性肝癌的金标准，但仍需特别重视结合临床。肝癌病理组织学主要分为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合性肝癌三种类型。纤维板层癌是HCC的一种特殊类型，常见于青少年，多不伴肝硬化，生长缓慢，预后较好。   
　　鉴于HCC与ICC在发病机制、生物学特性、临床表现、治疗方法和预后等方面有所不同，应注意鉴别，分别制定相应的诊疗规范。主要诊断依据如下：   
　　1. HCC以梁索状排列多见，癌细胞呈多边形，细胞质嗜酸性，细胞核圆形，梁索间衬覆血窦，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，如常见的假腺管结构等，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：肝细胞抗原（Hep Par1）示细胞质阳性，多克隆性癌胚抗原（pCEA）示细胞膜（毛细胆管）阳性，CD34示微血管弥漫阳性。   
　　2. HCC大体分型可参考中国肝癌病理研究协作组于1979年制定的“五大型六亚型”分类，癌细胞分化程度可参考埃德蒙森（Edmondson）-斯坦纳（Steiner）四级分级法。  
　　3. ICC以腺管状排列为主，癌细胞呈立方形或低柱状，细胞质淡染或嗜碱性，纤维间质丰富，但也可出现多种细胞学和组织学上的特殊类型，需要仔细鉴别诊断。代表性免疫组化染色：细胞角蛋白19（CK19）和黏糖蛋白-1（MUC-1）示细胞质阳性。   
　　4. ICC的大体类型可分为结节型、管周浸润型和结节浸润型，癌细胞分化程度可分为好、中、差。   
　　5. 混合性肝癌为在一个肝癌结节内同时存在肝细胞癌和胆管癌两种成分，生物学特性介于两种类型之间。   
　　小肝癌不完全等同于早期肝癌的概念。有些小肝癌早期就可出现微小转移灶，其手术切除疗效不一定很好；另外，早期肝癌也并不完全代表肝功能处于代偿状态，也不代表都是可切除的。   
　　病理诊断报告的内容应包括：肿瘤的部位、大小、数目、细胞和组织学类型、分化程度、血管和包膜侵犯、卫星灶和转移灶，以及癌旁肝组织病变情况等。报告还可附有与肝癌药物靶向分子、生物学行为以及判断预后相关的免疫组化和分子标志物的检测结果，以供临床参考。
孟超、汤钊猷、孙燕、管忠震

我爱我爸

收了。。。很好的科普材料。。。

风吹白衣

学习、再学习……学有所成后给GZ医生当护士，帮着解答一些简单问题。

不死鸟

原发性肝癌规范化治疗的若干问题（ZT）
叶胜龙（上海，复旦大学中山医院肝癌研究所）

　　我国原发性肝癌的治疗已取得显著进展，但总体发病率和病死率尚无明显改观，进一步提高疗效仍面临严峻挑战。因此，规范肝癌的治疗，为患者确定最佳首选和综合治疗方案，对提高肝癌的总体疗效和改善患者的预后具有重要意义。肝癌患者病情复杂，宜根据病变的具体情况和各种治疗方法的不同特点和适应证选择最佳个体化方案。国内曾制定多个相关诊疗指南或规范，随着临床研究的进展，有待修订或补充。近年来，肝癌的规范诊疗在国际上也引起高度关注，如美国国家综合癌症网（NCCN）、美国肝病研究学会（AASLD）、英国胃肠病学会（BSG）、美国外科学院（ACS）均相继推出临床指南或共识。肝癌的规范化治疗方案应依据肿瘤的大小和数目、肿瘤侵袭的部位和范围、门静脉癌栓和远处转移情况、患者肝功能代偿程度以及全身状况制定。当前肝癌规范化治疗的研究需重视以下几点。
　　一、早期诊断和治疗
　　肝癌的早期诊断和治疗仍是提高疗效的关键，通过对高危人群的定期筛查及时发现和诊断早期病例至关重要。早期肝癌切除术是目前肝癌治疗最有效的根治性手段。早期肝癌多为小肝癌，可一期切除者应及时行根治性切除。我国肝癌患者多伴肝硬化，不规则性局部根治性切除肝肿瘤可最大限度地保留正常肝组织，有利于术后恢复，从而显著提高肝癌切除率，降低手术死亡率，其远期疗效也与规则性切除相仿。肝移植适用于小肝癌合并严重肝硬化的患者，最近的资料提示其远期疗效优于肝切除术，但静脉癌栓、肝内播散或肝外器官转移者应列为禁忌。目前脑死亡供肝不足、移植后复发及昂贵的费用仍是制约肝移植的关键。国内对肝癌肝移植的适应证在国际公认的Milan标准和UCSF标准基础上，提出多个选择标准，尚未取得一致。根据我国国情，目前肝移植治疗肝癌的指征（尤其是活体肝移植治疗）应从严掌握。
　　二、综合治疗
　　原发性肝癌极易发生早期播散和转移，且相当部分为多中心发生，我国肝癌患者又多伴严重肝硬化，各种治疗方法应用于肝癌也有一定限度。肝切除术虽是根治性清除肿瘤的最有效手段，但切除率低和复发率高仍是关键的制约因素。因此，必须重视外科治疗与各种非手术治疗方法优化合理组合的综合治疗，充分发挥各自的优势，增强互补，避免拮抗，提高总体疗效。同时，对肝癌治疗应具有整体观念，注意纠正免疫异常、改善重要脏器功能，增强抗肿瘤免疫。对于外科手术可切除的肝癌，应重视无瘤原则，彻底清除病灶（包括癌栓），避免医源性扩散；根治术后应定期复查，及时予以抗复发综合治疗。对于不可切除的肝癌，宜积极采取各种非手术治疗方法的综合治疗，包括经皮无水乙醇注射、射频消融或肝动脉化疗栓塞等局部微创治疗，消灭肿瘤或控制肿瘤的进展，争取肿瘤缩小后获得二期切除或提高生活质量、延长生命。
　　三、微创治疗
　　对肝癌患者的治疗应高度重视既有效消灭肿瘤，又保护机体功能，尽可能减少对机体的创伤，强调微创或无创治疗。目前肝癌微创治疗包括腹腔镜手术，但主要是指影像引导下的非手术局部治疗，包括肝动脉化疗栓塞、瘤内注射、射频消融、微波固化、激光热疗、高强度聚焦超声、氩氦刀冷冻治疗等。
　　肝动脉化疗栓塞主要适用于不能切除的肝癌，特别是以右叶为主或多发病灶、或术后复发而不能手术切除者。超声引导下经皮穿刺瘤内局部治疗安全性高、不良反应轻微、适用于病变局限的小肝癌，对于直径3 cm以下、病灶不超过3个的肿瘤，可取得显著疗效。其中经皮无水乙醇注射已在临床广泛应用，适用于肿瘤位于肝门部大血管附近、全身情况较差或切除术后复发不能耐受手术的患者。但应注意注射后纤维间隔影响均匀弥散，治疗不易彻底。射频消融治疗对于无门静脉癌栓或肝外转移的小肝癌，肿瘤完全坏死率可达90%以上，其疗效接近手术切除，而对患者的损伤远低于手术治疗。微波固化治疗的疗效与射频消融治疗相近。高强度聚焦超声在短时间内产生高温直接杀死深部肝癌组织，但聚焦区域小，治疗范围受限，需反复多次进行。氩氦靶向治疗系统（氩氦刀）冷冻治疗利用超低温摧毁肿瘤组织，有效保存足够肝组织，减少对邻近大血管损伤，且可诱导机体免疫功能。
　　四、靶向治疗
　　肿瘤的靶向治疗主要是指分子靶向治疗，这是当今临床研究最活跃的领域之一。针对肿瘤的特异性分子靶点设计的抗肿瘤治疗，具有特异性强、疗效显著、基本不损伤正常组织的优点。目前肝癌分子靶向治疗主要包括信号转导通路抑制剂、生长因子及受体抑制剂、新生血管生成抑制剂、单克隆抗体、细胞周期调控和基因治疗（反义癌基因寡核苷酸、抑癌基因和基因－病毒治疗）等方面。
　　肝癌组织中表皮生长因子受体、血管内皮细胞生长因子、血小板衍生生长因子受体和RAF/MEK/ERK信号传导通路均呈高表达，在肝癌的发生发展进程中起重要作用，因而是肝癌治疗的潜在分子靶点。临床研究表明，近期开发的吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）、索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）和贝伐单抗（Bevacizumab）等药物分别针对以上不同的分子靶点，抑制肝癌的增殖和血管生成，具有一定的疗效。近年尤为令人关注的是索拉非尼对肝癌的治疗作用。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，一方面通过靶向作用于Raf/MEK/ERK信号传导通路中的Raf激酶阻断肿瘤细胞增殖，另一方面靶向作用于血管内皮生长因子受体-2/-3和血小板衍生生长因子受体β酪氨酸激酶而发挥抗血管生成效应。欧美和亚太地区进行的大规模多中心、前瞻性、随机双盲对照治疗晚期肝细胞癌的研究结果均证实索拉非尼能明显延长肝细胞癌患者的生存期。最近，欧洲药品评价局（EMEA）和美国食品药品管理局（FDA）先后批准索拉非尼用于治疗无法手术切除的肝细胞癌，美国癌症综合网络（2008版）也正式推荐索拉非尼作为晚期肝细胞癌的一线治疗用药。
　　肝癌的规范化治疗，应加强肿瘤生物学基础的研究，坚持循证医学的原则，科学总结临床实践经验，开展多学科交流探讨，为患者制定最佳的个体化治疗方案。（原载：中华肝脏病杂志, 2008, 16(1): 1）

touzi369

本帖还是置顶为好，以便新来的病患战友或家人随时可以查阅。

FENGWEIBCS

顶起！！！

llm66186618

谢谢版主，顶起来！

名字

学习了！谢谢！

小人不大

正是我想了解的东西,太感谢老师了.