聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

影子W

既然有好的 方法就说出来听听吧，只有说出来，我相信谁都会有判断力的 ，就别卖关子。
只要是 好的 方法能帮助乙肝病人，我相信所以的 乙肝人都会感谢你的 。

换个思路

原帖由 清除cccDNA 于 2009-1-25 17:14 发表
等待 换个思路 专家继续贴文。小弟我认真阅读思考。
认真读了两三天，往往一读就四五个小时，某些问题要好好理解。感谢楼主！

关于楼主把 婴幼儿感染HBV容易发展为慢性化的解释，如果说是肝脏的质量，太牵强了，说服力不够。充 ...

没有看到任何证明（甚至表明）儿童免疫系统不成熟的证据。反而经常看到出生免疫系统更敏感。要是哪位看到有关文献，务必知会一声，万分感谢。

换个思路

原帖由 影子W 于 2009-1-27 13:22 发表
既然有好的 方法就说出来听听吧，只有说出来，我相信谁都会有判断力的 ，就别卖关子。
只要是 好的 方法能帮助乙肝病人，我相信所以的 乙肝人都回感谢你的 。 ...

实践才是检验真理的标准。在临床上证明可行之前，谁敢说有好办法呢？我也是摸着证据猜测，有可能比别人多一点旁证。至于应该怎么治疗，我想我已经说了，不会是一个方法，大家都可以用。肯定是个性化的治疗，只是如何判断每个人的情况是个难题。

换个思路

原帖由 清除cccDNA 于 2009-1-25 16:21 发表


在干扰素使用差不多一年，血清DNA检测下限，ALT快复常的时候，缺乏呈递抗原激活Th1免疫应答，估计大部分Th1死去并留下记忆，只留下小部分Th1靶效应细胞，这时血清表面抗原滴度下降真是寸步难行， 这个情况下使用封闭CTLA－4，适当时 ...

有想法就好，大家讨论吧（我还是先听听）。

清除cccDNA

Th1的应答不一定非要靠CTL直接裂解靶细胞，也可以通过其他途径造成靶细胞死亡。换大侠的感觉是越急性的肝损伤越是Th1型的非CTL杀伤（比如靠巨嗜细胞）；温和肝损伤以及伴随的ALT上升倒是往往来自CTL的直接杀伤。
请问：
患者使用干扰素后ALT飙升到大于10ULN，甚至高于1000，是否能判断究竟是Th1应答为主，还是CTL直接裂解靶细胞应答为主吗？如果是CTL应答为主，这个时候用干扰素会导致严重的肝损伤。

记忆Th1 受到耐受调控，攻击力弱。如果记忆的Th1遇到抗原和危险信号（第三信号），是否都能转变为Th1靶效应细胞？
（这几天都在看，大侠的内容反复读了，换大侠准确表达就是了，不必要的时候不一定要比喻，引喻失义就不好，我们理解能力很强的。先看书。）

[ 本帖最后由 清除cccDNA 于 2009-1-28 02:56 编辑 ]

senf

T細胞是淋巴細胞的一種，在免疫應答中扮演著重要的角色。T細胞在胸腺內分化成熟，成熟後移居於周圍淋巴組織中。T是「胸腺」（Thymus）而不是甲狀腺（Thyroid）的英文縮寫。T細胞膜表面分子與T細胞的功能相關，也是T細胞的表面標誌（cell-surface marker），可以用以分離、鑒定不同亞群的T細胞。

T細胞按照功能和表面標誌可以分成很多種類：

    * 細胞毒T細胞（cytotoxic T cell）：消滅受感染的細胞。這些細胞的功能就像一個「殺手」或細胞毒素那樣，因為它們可以對產生特殊抗原反應的目標細胞進行殺滅。細胞毒T細胞的主要表面標誌是CD8。
    * 輔助T細胞（helper T cell）在免疫反應中扮演中間過程的角色：它可以增生擴散來激活其它類型的產生直接免疫反應的免疫細胞。輔助T細胞的主要表面標誌是CD4。 T細胞調控或「輔助」其它淋巴細胞發揮功能。它們是已知的HIV病毒的目標細胞，在愛滋病發病時會急劇減少。
    * 調節/抑制T細胞（regulatory/suppressor T cell）：負責調節機體免疫反應。通常起著維持自身耐受和避免免疫反應過度損傷機體的重要作用。調節/抑制T細胞有很多種，目前研究最活躍的是CD25+CD4+T細胞。
    * 記憶T細胞 (memory T cell): 在再次免疫應答中起重要作用。記憶T細胞由於暫時沒有非常特異的表面標誌，目前還有很多未知之處。

以上是我从 Wikipedia 上找到的，英语的更详细些http://en.wikipedia.org/wiki/T_cell，http://en.wikipedia.org/wiki/Cytotoxic_T_cell ，http://en.wikipedia.org/wiki/Helper_T_cell

学医的同学看看有时间没有，去翻译一下。

[ 本帖最后由 senf 于 2009-1-27 20:04 编辑 ]

换个思路

原帖由 清除cccDNA 于 2009-1-27 16:45 发表
Th1的应答不一定非要靠CTL直接裂解靶细胞，也可以通过其他途径造成靶细胞死亡。换大侠的感觉是越急性的肝损伤越是Th1型的非CTL杀伤（比如靠巨嗜细胞）；温和肝损伤以及伴随的ALT上升倒是往往来自CTL的直接杀伤。
请问：
患者使 ...

你的理解和我的原意有一些出入。我觉得真正的Th1可以几乎不杀伤肝细胞就可以达到抑制病毒的效果。大多数情况下我们看不到这个过程是因为有了症状的都是Th1晚期“衰变”成了CTL，造成肝损伤。真正靠Th1清除彻底的没有症状，所以我们抓不住这样的情况来分析。
干扰素治疗以后的ALT上升不是所有人都有，真正启动Th1记忆的不一定看得见，所以是“糊里糊涂”转阴的。你看到的ALT上升大概还是Th1不彻底，衰变成了CTL。这是我的推测，是根据其他免疫模型中Th1与CTL的区别来判断的。
记忆Th1如果是在抗原和危险信号都具备的情况下一定会启动Th1，转化成Th1靶细胞。

换个思路

过年了，大家都在家歇着，我来聊聊最近的思路。大家最好不要抱着“求医”的心态来看，因为我不是医生，而且也不可以告诉你们应该怎么治病。我会聊到对治疗的一些改进甚至具体的临床试验方案，但那多是“奢望”，不一定能实现。所以谁要是还等着看“方子”，那我劝你还是别耽误时间了。我下去整理一下，一会发上来。

换个思路

（20）耐受真的是打破了吗？从牛皮癣，风湿性关节炎和扁桃腺的关系谈起
        这两天我还是在想慢性乙肝病人身上耐受的问题：耐受到底是怎么打破的？这个问题的意义当然很重要，因为我们希望能有手段来阻止耐受对病毒清除免疫应答的干扰甚至抑制。但我们最好先看看我们要面对的挑战是什么。以前我一直没有太追究乙肝耐受的问题，因为很多病人到了中青年后免疫“自然”发动了对病毒的应答，从现象来看是耐受打破了。我前面有一节专门提到打破耐受在乙肝慢性感染当中几乎是个早晚的事，并没有什么困难。但最近的一些更进一步的深究却使我有些新的疑问。我就顺着自己的思路走一走，大家看看是不是有道理。
        医学上的事情，有些看上去风马牛不相及，但却有着内部的直接关系，只是很多我们看不到罢了。所以要是我说的事情看上去和乙肝治疗无关，请不要过早下结论（当然一定会是有关的，否则我不会说对吧）。我要是告诉你扁桃腺感染是直接导致牛皮癣和风湿性心脏病和关节炎的原因，你会相信吗？可事实表明这几件事的确有可能有关联。首先是多年前就发现有人扁桃体感染后总是会引发一系列的牛皮癣及关节炎恶化现象，但原因是什么并不清楚。近年来的免疫学研究已经知道牛皮癣，风湿性关节炎及风湿性心脏病都属于自身免疫疾病，就是自己的T细胞攻击自身的抗原。这个是事实，只是这个事实很难用我们知道的耐受理论解释。按说耐受一旦形成是很难打破的，所以可以很好地保护自身抗原。就拿我们知道的乙肝转基因模型来说，到目前为止，还没有人能够在转基因小鼠中用转基因抗原打破耐受（有个例外我下面要讲到），可见耐受之坚固。那么上面提到的那些自身免疫疾病是怎么启动的呢？以前一直认为是耐受不够坚固，所以当外源抗原和内源抗原同时被呈递的时候，也许对内源抗原的耐受就打破了。可是这个办法在转基因乙肝小鼠中也试过，但没有用。当然，我们可以认为乙肝病毒的转基因属于耐受坚固的那一类，不容易打破，而像牛皮癣啊，风湿性关节炎等属于耐受不严格的，容易打破。可这个假说在小鼠的试验模型上也是没有根据。不管使用什么手段，都无法模拟出人的风湿性心脏病模型。比如前面曾经介绍过的Lichtman试验室用鸡白蛋白（OVA）抗原做的小鼠心脏转基因的工作，无论使用什么手段，甚至也包括了把抗原基因整合进病毒，都无法打破对OVA抗原的耐受。另一个假说认为其实自身免疫病发生的时候并不是因为打破了对自身抗原的耐受，而是由于外源抗原和内源抗原在某个人身上出现了高度“重合”，比如90％的相似，所以造成了免疫上的一种叫做“抗原扩散”（epitop spread）的效应。结果是针对外源抗原启动的一个免疫应答部分识别了内源抗原，并对其进行攻击。要证明这个假说，需要准确知道那个引起应答的外源抗原是不是和后来成为攻击对象的内源抗原有多像，并且必须可以在体外试验用两个这两个相似的抗原去激活同一个应答细胞。虽然这个假说可以解释自身免疫和打破耐受无关，但真正的证据至今还没有完全得到。不过3年前德国Prinz试验室的一想工作提供了很大的支持证据。他们根据扁桃腺受A型链球菌感染和牛皮癣及风湿性关节炎和心脏病的发病关联推测病人身上启动的针对链球菌抗原的T细胞有可能识别了皮肤和心脏细胞中的类似自身抗原，造成了对自身的攻击。我把事情简单化，给大家打个比方看能不能明白。抗原是蛋白质分子的一个片段，放在抗原呈递或者靶细胞表明就像是嵌在锁体中的锁芯，而识别抗原的T细胞就像是能开锁的钥匙。一般来说，是一把钥匙开一把锁。现在有人认为自身免疫疾病是由于一把钥匙可以开两把锁造成的。那么怎么能证明呢？Prinz的试验室把处于受到链球菌感染的扁桃腺里激活的T细胞和处在牛皮癣里攻击自身皮肤的T细胞取出来进行了对比（把两边的钥匙拿来比比），结果看到两个不同位置对付不同疾病的T细胞却是同一个克隆（来自同一个细胞）。就跟我们把两把钥匙放到一起比了一下，一样。这个结果虽然不能证明，但是对他们的推测提供了很大的支持。更有意思的是，他们分析了三个病人。这三个人患牛皮癣一年半，六年和十年了，一直治不好，而且牛皮癣恶化经常与扁桃腺链球菌感染相伴。这三个病人在试验中做了扁桃腺摘除。自从摘除了扁桃腺以后，病人再也没有链球菌感染，而他们的牛皮癣也慢慢痊愈了。用Prinz等人的假说完全可以解释这个现象：如果病人不再感染链球菌，机体免疫系统就不再产生抗链球菌的应答，也就不会再造成对自身抗原的重叠识别和攻击了。大家一定问我：这个和乙肝什么关系？留个悬念，我下次再讲。

战战兢兢

精彩！不用急，按照您的思路慢慢讲。