本帖最后由 smilingcloud 于 2016-4-11 23:19 编辑
【读书笔记】警惕阿德福韦酯的肾毒性
前几天在论坛上交流时聊起这个话题，吸引我翻阅了一些相关文献和病例报告。周末抽空把学习内容总结出来，供大家参考。需要声明的是，本人不是医药专业也没有服用过阿德。内容表述如果有误，欢迎拍砖! ---------------------重要提示------------------------------------------ 耐心读长帖不容易。性子急的朋友只看这6条结论就行了。 (1)，服用阿德之前以及服用过程中，请定期检测血清磷，碱性磷酸酶（ALP），肾小球滤过率（eGFR）,血清肌酐（Scr）等指标的变动情况。 (2)，如果出现血清低磷状况，需要适当的补充磷。补磷的同时也最好补充活性型维生素D。 (3)，如果感觉到骨痛、关节痛等症状，需要联系医院详细筛查。提前预防筛查出现范科尼氏综合征（Fanconi syndrome）。 (4)，阿德的长期服用（3年以上），有出现肾功能损害和低磷血症(范科尼氏综合征)的风险。 (5)，根据肾功能变化情况，及时减量服用阿德。比如隔日服1片等。 (6)，抗病毒用药按照全世界各国乙肝治疗指南推荐首选一线药物(恩替或者替诺)。
●ADV服用病例为了预防Fanconi综合征需要减量服用
○血清磷持续 <2.5mg/dL，与阿德服用前比较 eGFR减少30%以上的病例
○血清磷持续 <2.0mg/dL的病例
⇒ 推荐阿德变为隔日服用。 ----------------------------------------------------------------------------- 正文 1，阿德福韦的历史 2，治疗指南中对阿德肾毒性的介绍 3，几个病例报告的参考
1，阿德福韦的历史
1999年11月，FDA确认了阿德用量60mg-120mg可能引起肾中毒，否决阿德应用于治疗HIV的申请。 2000—2002年，吉利德科学公司开展阿德治疗乙肝的临床试验。48-96周服用对比10mg和30mg用量。 2002年9月，FDA批准阿德应用于治疗HBV（乙肝）的申请，有效且安全的用量是10mg/日。 2005年，阿德在我国上市用于治疗乙肝。应对大量出现的拉米耐药病例，与拉米联合用药。 2006年，肝胆相照网友表示“我感觉阿德的肾脏毒性事实比公布数据严重” http://hbvhbv.info/forum/thread-613949-1-1.html 2006，08，09，11年，欧美及日本发表了“长期的阿德的对肾功能影响”的研究数据，4-5年使用阿德血清肌酐升高超0.5 mg/dL者达3-9%。（参考文献见后述治疗指南） 2014年12月8日，国家药监局（CFDA）发布通告“警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险” http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/110541.html 通告介绍“由于阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长，病程进展缓慢，临床医生和患者对此风险存在认识不足的现象”。“我国2011-2014收到21例软骨化不良反应报告” 2015年5月，日本肝脏学会颁布《乙肝治疗指南》第2.1版 2015年7月，日本厚生劳动省（相当于我国卫生部）发出通告“要求阿德修改使用说明书，追加表述重大副作用” http://www.pmda.go.jp/files/000206048.pdf通告介绍“日本近三年（2012-2015）报告了43例骨折病例” 2015年10月12日，我国颁布最新一版《慢性乙型肝炎防治指南》第3版 2016年4月
肝胆相照战友依旧存在服用阿德期间忽视定期检测肾功能的，依旧不了解国外指南及治疗病例提倡检测的肾小球滤过率eGFR是什么，“喜欢拉米的某位医生爱屋及乌让大家别抛弃阿德”。 -------------------------------------------------------------------------------------------------
2，乙肝治疗指南中对阿德肾毒性的介绍 介绍阿德历史的时间轴中有意记录了邻国日本的发展。因为日本的乙肝患者跟国内的基因亚型分布相似，C为主B次之，且饮食结构生活习惯相仿。个人感觉比欧美乙肝病例治疗更可以借鉴。
对比以下两国治疗指南，你可以感受到对于阿德肾毒性的重视程度区别在哪里。 eGFR被多个国家采纳，用来监测肾脏功能变化，可以在血清肌酐微弱升高前就表现出降低，而提前预警！！ 测量方法似乎比肌酐麻烦，但是对用eGFR来评估阿德肾毒性的方法及公式，都有相关的数据研究做支撑。 不能因为个别不好好学习新知识的国内大夫的胡言乱语而否定。
【中国治疗指南】
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）慢性乙型肝炎的预防 2015年10月22日 ADV长期治疗5年时，血清肌酐升高超0.5 mg/dL者达3%，但血清肌酐的升高为可逆性119, 121。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。 参考文献: 119)Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-termefficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B eantigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008;48:750-8. 121)Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ,et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronichepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:1743-51.
【日本治疗指南】乙肝治疗指南2.1版
日本肝臓学会2015 年 5 月 (楼主望文生译) https://www.jsh.or.jp/files/uploads/HBV_GL_ver2.1_May11.pdf PDF文件第45页 阿德的重要副作用是肾功能不全和低磷骨病。肾功能不全，4-5年用药，血清肌酐升高0.5mg/dL以上者达到3-9% 171，173)。另外，肾小球滤过率（eGFR）降低20%以上的病例一年2.6%，三年14.8%，五年34.7% 176）。更进一步的报告指出177)，阿德服用组与非服用组对比，因为肾功能不全而治疗中断、肾小球滤过率减少到< 50 ml/min，有高度相关性（relative risk=3.68），50岁以上，治疗开始时的eGFR轻度低下病例（50—80ml/min），高血压或糖尿病合并症的肾功能不全副作用容易出现。日本发表的研究报告指出，平均38个月的服药之后38%的病例出现血清肌酐(Scr)上升，11%的病例上升1.4mg/dL以上。Scr上升的相关因素有，高龄、长期用药167)。对于Scr上升病例，需要阿德减量服用（比如两天1次服药等）。另外，低磷血症（<2.0或者<2.5mg/ml），出现3-16% 167，171），这些病例大多也同时Scr上升167)。更进一步而言，因为出现了一些有关Fanconi综合症的病例，167，178，179），需要深入地持续检测肾功能各项指标。拉米与阿德联用病例出现肾功能不全的情况，平均64个月服药，肾功能不全（eGFR<50ml/min/1.73m2）为9.6%，低磷血症出现27.1% 180)。
参考文献 167) Tamori A, Enomoto M, Kobayashi S, etal. Add-on combination therapy with adefovir 95 dipivoxil induces renalimpairment in patients with lamivudine-refractory hepatitis B virus. J ViralHepat. 2010; 17: 123-9. 171) Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment ofhepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2008; 48:750-8. 173) Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC,Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil forHBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006;131: 1743- 51. 176) Kim YJ, Cho HC, Sinn DH, et al.Frequency and risk factors of renal impairment during longterm adefovirdipivoxil treatment in chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol.2012; 27: 306-12. 177) Ha NB, Garcia RT, Trinh HN, et al.Renal dysfunction in chronic hepatitis B patients treated with adefovirdipivoxil. Hepatology. 2009; 50: 727-34. 178) Jung YK, Yeon JE, Choi JH, et al.Fanconi's Syndrome Associated with Prolonged Adefovir Dipivoxil Therapy in aHepatitis B Virus Patient. Gut Liver. 2010; 4: 389-93. 179) Law ST, Li KK, HoYY. Nephrotoxicity, including acquired Fanconi's syndrome, caused by adefovirdipivoxil - is there a safe dose? J Clin Pharm Ther. 2012; 37: 128-31. 179）Law ST, Li KK, HoYY. Nephrotoxicity, including acquired Fanconi's syndrome, caused by adefovirdipivoxil - is there a safe dose? J Clin Pharm Ther. 2012; 37: 128-31. 180) Tanaka M, Suzuki F, Seko Y, et al.Renal dysfunction and hypophosphatemia during longterm lamivudine plus adefovirdipivoxil therapy in patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol. 2014;49: 470-80.
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发表于 2016-4-10 12:04
