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肝胆相照论坛 论坛 学术讨论& HBV English 【读书笔记①】警惕阿德福韦酯的肾毒性 ...
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【读书笔记①】警惕阿德福韦酯的肾毒性 [复制链接]

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本帖最后由 smilingcloud 于 2016-4-11 23:19 编辑

【读书笔记】警惕阿德福韦酯的肾毒性


前几天在论坛上交流时聊起这个话题,吸引我翻阅了一些相关文献和病例报告。周末抽空把学习内容总结出来,供大家参考。需要声明的是,本人不是医药专业也没有服用过阿德。内容表述如果有误,欢迎拍砖!

---------------------重要提示------------------------------------------

耐心读长帖不容易。性子急的朋友只看这6条结论就行了。

(1),服用阿德之前以及服用过程中,请定期检测血清磷,碱性磷酸酶(ALP),肾小球滤过率(eGFR,血清肌酐(Scr)等指标的变动情况。

(2),如果出现血清低磷状况,需要适当的补充磷。补磷的同时也最好补充活性型维生素D

(3),如果感觉到骨痛、关节痛等症状,需要联系医院详细筛查。提前预防筛查出现范科尼氏综合征(Fanconi syndrome)。

(4),阿德的长期服用(3年以上),有出现肾功能损害和低磷血症(范科尼氏综合征)的风险。

(5),根据肾功能变化情况,及时减量服用阿德。比如隔日服1片等。

(6),抗病毒用药按照全世界各国乙肝治疗指南推荐首选一线药物(恩替或者替诺)


●ADV服用病例为了预防Fanconi综合征需要减量服用

○血清磷持续 <2.5mg/dL,与阿德服用前比较 eGFR减少30%以上的病例
○血清磷持续 <2.0mg/dL的病例

⇒ 推荐阿德变为隔日服用。

-----------------------------------------------------------------------------

正文

1,阿德福韦的历史

2,治疗指南中对阿德肾毒性的介绍

3,几个病例报告的参考


1,阿德福韦的历史


199911月,FDA确认了阿德用量60mg-120mg可能引起肾中毒,否决阿德应用于治疗HIV的申请。

2000—2002年,吉利德科学公司开展阿德治疗乙肝的临床试验。48-96周服用对比10mg30mg用量。

20029月,FDA批准阿德应用于治疗HBV(乙肝)的申请,有效且安全的用量是10mg/日。

2005年,阿德在我国上市用于治疗乙肝。应对大量出现的拉米耐药病例,与拉米联合用药。

2006年,肝胆相照网友表示我感觉阿德的肾脏毒性事实比公布数据严重

http://hbvhbv.info/forum/thread-613949-1-1.html

2006080911年,欧美及日本发表了长期的阿德的对肾功能影响的研究数据,4-5年使用阿德血清肌酐升高超0.5 mg/dL者达3-9%。(参考文献见后述治疗指南)

2014128日,国家药监局(CFDA)发布通告“警惕阿德福韦酯的低磷血症及骨软化风险”

http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/110541.html

通告介绍由于阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长,病程进展缓慢,临床医生和患者对此风险存在认识不足的现象”。我国2011-2014收到21例软骨化不良反应报告

20155月,日本肝脏学会颁布《乙肝治疗指南》第2.1

20157月,日本厚生劳动省(相当于我国卫生部)发出通告“要求阿德修改使用说明书,追加表述重大副作用

http://www.pmda.go.jp/files/000206048.pdf通告介绍日本近三年(2012-2015)报告了43例骨折病例

20151012日,我国颁布最新一版《慢性乙型肝炎防治指南》第3

20164
肝胆相照战友依旧存在服用阿德期间忽视定期检测肾功能的,依旧不了解国外指南及治疗病例提倡检测的肾小球滤过率eGFR是什么,喜欢拉米的某位医生爱屋及乌让大家别抛弃阿德

-------------------------------------------------------------------------------------------------


2,乙肝治疗指南中对阿德肾毒性的介绍

介绍阿德历史的时间轴中有意记录了邻国日本的发展。因为日本的乙肝患者跟国内的基因亚型分布相似,C为主B次之,且饮食结构生活习惯相仿。个人感觉比欧美乙肝病例治疗更可以借鉴。


对比以下两国治疗指南,你可以感受到对于阿德肾毒性的重视程度区别在哪里。

eGFR被多个国家采纳,用来监测肾脏功能变化,可以在血清肌酐微弱升高前就表现出降低,而提前预警!!

测量方法似乎比肌酐麻烦,但是对用eGFR来评估阿德肾毒性的方法及公式,都有相关的数据研究做支撑。

不能因为个别不好好学习新知识的国内大夫的胡言乱语而否定。


【中国治疗指南】
《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)慢性乙型肝炎的预防  20151022

ADV长期治疗5年时,血清肌酐升高超0.5 mg/dL者达3%,但血清肌酐的升高为可逆性119, 121。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。

参考文献:

119)Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al. Long-termefficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B eantigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2008;48:750-8.

121)Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ,et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronichepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:1743-51.


【日本治疗指南】乙肝治疗指南2.1
日本肝臓学会2015 5 (楼主望文生译)

https://www.jsh.or.jp/files/uploads/HBV_GL_ver2.1_May11.pdf  PDF文件第45

阿德的重要副作用是肾功能不全和低磷骨病。肾功能不全,4-5年用药,血清肌酐升高0.5mg/dL以上者达到3-9% 171173)。另外,肾小球滤过率(eGFR)降低20%以上的病例一年2.6%,三年14.8%,五年34.7% 176)。更进一步的报告指出177),阿德服用组与非服用组对比,因为肾功能不全而治疗中断、肾小球滤过率减少到< 50 ml/min,有高度相关性(relative risk=3.68),50岁以上,治疗开始时的eGFR轻度低下病例(50—80ml/min),高血压或糖尿病合并症的肾功能不全副作用容易出现。日本发表的研究报告指出,平均38个月的服药之后38%的病例出现血清肌酐(Scr)上升,11%的病例上升1.4mg/dL以上。Scr上升的相关因素有,高龄、长期用药167)。对于Scr上升病例,需要阿德减量服用(比如两天1次服药等)。另外,低磷血症(<2.0或者<2.5mg/ml),出现3-16% 167171),这些病例大多也同时Scr上升167)。更进一步而言,因为出现了一些有关Fanconi综合症的病例,167178179),需要深入地持续检测肾功能各项指标。拉米与阿德联用病例出现肾功能不全的情况,平均64个月服药,肾功能不全(eGFR<50ml/min/1.73m29.6%,低磷血症出现27.1% 180)


参考文献

167) Tamori A, Enomoto M, Kobayashi S, etal. Add-on combination therapy with adefovir 95 dipivoxil induces renalimpairment in patients with lamivudine-refractory hepatitis B virus. J ViralHepat. 2010; 17: 123-9.

171) Marcellin P, Chang TT, Lim SG, et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment ofhepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2008; 48:750-8.

173) Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC,Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil forHBeAg-negative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006;131: 1743- 51.

176) Kim YJ, Cho HC, Sinn DH, et al.Frequency and risk factors of renal impairment during longterm adefovirdipivoxil treatment in chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol.2012; 27: 306-12.

177) Ha NB, Garcia RT, Trinh HN, et al.Renal dysfunction in chronic hepatitis B patients treated with adefovirdipivoxil. Hepatology. 2009; 50: 727-34.

178) Jung YK, Yeon JE, Choi JH, et al.Fanconi's Syndrome Associated with Prolonged Adefovir Dipivoxil Therapy in aHepatitis B Virus Patient. Gut Liver. 2010; 4: 389-93. 179) Law ST, Li KK, HoYY. Nephrotoxicity, including acquired Fanconi's syndrome, caused by adefovirdipivoxil - is there a safe dose? J Clin Pharm Ther. 2012; 37: 128-31.

179Law ST, Li KK, HoYY. Nephrotoxicity, including acquired Fanconi's syndrome, caused by adefovirdipivoxil - is there a safe dose? J Clin Pharm Ther. 2012; 37: 128-31.

180) Tanaka M, Suzuki F, Seko Y, et al.Renal dysfunction and hypophosphatemia during longterm lamivudine plus adefovirdipivoxil therapy in patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol. 2014;49: 470-80.



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3,有关阿德引起的范科尼氏综合征的4病例报告(仅供参考),以及替诺病例2例。
1,中国1例
http://cpfd.cnki.com.cn/Article/CPFDTOTAL-ZJKX201306010055.htm
抗乙肝病毒药阿德福韦酯致低磷软骨病1例报告
彭凤英
【摘要】:正病例资料:患者蒋XX,男,54岁,富阳人,因双下肢疼痛1年余,加重3月于2012年4月16日收入我院。一年前无明显诱因出现双下肢疼痛,能行走,但活动受限,多次当地医院就诊,治疗不祥。3月前双下肢疼痛加剧,需借助拐杖行走,同时伴有肩、背、腰部疼痛,双上肢活动受限。2月前至宁波检查,B超示"慢性肝病图像,肝硬化,右肾结石,右肾缩小",血生化Cr112.7umol/L,血钙2.17mmol/L,血磷0.5mmol/L,24小时尿蛋白740.8mg。入院前一周我院查骨密度提示"骨量减少"。

2,日本3例
http://hbvhbv.info/forum/thread-1397297-4-1.html  37楼
http://hbvhbv.info/forum/thread-1397326-2-2.html   6-22楼
http://hbvhbv.info/forum/thread-1397444-1-1.html   6楼   ----》 拉米耐药后 采用恩替与阿德联用出现的肾毒性病例 范科尼氏综合征
3,替诺引起范科尼氏综合征2例报告
澳大利亚
http://hbvhbv.info/forum/thread-1397055-2-1.html  19楼



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有关阿德的现状是100的话,
我翻看的文章是30,
我理解的部分是10,
我写出来的部分是6,
大家感受到的部分是3.
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http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/110541.html  

阿德福韦酯治疗引起低磷血症及骨软化风险的问答
  1、阿德福韦酯是用来治疗哪种疾病的?
  阿德福韦酯在临床上用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据,并伴有血清氨基酸转移酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
  2、骨软化主要有什么症状?
  骨软化是以新近形成的骨基质矿化障碍为特点的一种骨骼疾病。其结果是导致非矿化的骨样组织堆积、骨质软化,从而产生骨痛、骨畸形、骨折等一系列临床症状和体征。早期表现为腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、体重减轻等。阿德福韦酯引起的骨软化常伴有血磷降低。
  3、阿德福韦酯引起的骨软化有哪些特点?
阿德福韦酯引起的骨软化发生周期长,病程进展缓慢,多为长期用药后发生,一般发生时间为3-5年,初期可能有血磷降低,如果不采取措施,可能会发展为骨软化,主要表现为骨痛、行动困难、骨折等。但如果医生和患者能了解此不良反应并及时识别,采取停药或相关对症治疗等措施,患者的预后良好。
  4、阿德福韦酯引起的骨软化的发病机理是什么?
  阿德福韦酯对近端肾小管有直接的毒性作用,严重时可导致肾小管上皮细胞凋亡,使其重吸收功能下降、尿磷排泄增加,导致低磷酸血症。磷对骨代谢有影响,磷酸盐的减少会导致骨细胞结构和功能的异常,从而导致骨质软化症。肾小管酸中毒时肾小管不能正常交换氢离子,碳酸盐丧失,引起低钠、低钾性酸中毒并伴有尿液碱化,亦可导致骨软化症的发生。
  5、使用阿德福韦酯时需要注意些什么?
  医生应告知患者在服用阿德福韦酯时可能出现的低磷血症及骨软化,嘱其定期监测肾功能和血清磷。如果出现血磷降低、腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、骨折等症状,请及时就医。
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发表于 2016-4-10 12:23 |只看该作者
在恩替和替诺一线药物不断降价的今天,希望诸位战友能够主动的抛弃原有落后的二线药物。
请参考国外治疗指南的建议。

http://hbvhbv.info/forum/thread-1395372-1-1.html

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发表于 2016-4-10 13:07 |只看该作者
2015年日本1例45岁男人的治疗病例

https://www.jstage.jst.go.jp/article/stmarieng/6/1/6_71/_article

https://www.jstage.jst.go.jp/article/stmarieng/6/1/6_71/_pdf

拉米耐药后切换成恩替与阿德联合,因为阿德肾毒性而阿德恩替减量联合。

最终恩替单药的治疗过程。

希望诸位网友参考病例中提及的各项检测指标。了解它们对于监控阿德肾毒性的重要性。



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我吃了5年以上了,副作用是明显的。
Don't waste precious energy on gossip, energy vampires, issues of the past, negative thoughts or things you cannot control. Instead invest your energy in the positive present moment.
别把宝贵的精力浪费在流言蜚语、白耗精力的事情、过去的问题、消极的想法或你不能控制的事情上,而是把精力放在积极的当下。

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发表于 2016-4-10 19:40 |只看该作者
回复 scilab 的帖子

阿德还换不了替诺的情况下,注意检测各项肾功能指标。

●ADV服用病例为了预防Fanconi综合征需要减量服用

○血清磷持续 <2.5mg/dL,与阿德服用前比较 eGFR减少30%以上的病例
○血清磷持续 <2.0mg/dL的病例

⇒ 推荐阿德变为隔日服用。
----------
我对MATLAB和SCILAB特别有好感
衷心希望你一切顺利。
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scilab + 2 前者书多,后者免费,都有好感。 看来要把.

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newchinabok 发表于 2016-4-10 20:21
骆抗先博文http://blog.sina.cn/dpool/blog/s/blog_4b624faa0102w85o.html?type=-1

多谢提供最新骆老微博  2016年4月10日19点12分
【许多人没有认知,甚至有些症状也未警惕,直到明显的软骨病才发现。我也是在3年前国家食药局检出2例在央视公布后,才从国外文献的艾滋病报告中知道病变细节的。】

骆老能够与时俱进,反思过去值得佩服。

促使我跟进这个问题,也是因为看你提供的骆老微博2016年1月17日19点06分
http://blog.sina.cn/dpool/blog/s/blog_4b624faa0102w1i5.html?type=-1
【前年国家药监局在服阿德福韦的个别患者,检出因肾毒性低钙低磷而发生软骨病,详细情况不清楚。】
我是刚开始看乙肝知识几个月新手,不了解乙肝治疗普遍认识情况。
好像一开始来论坛时,浪费时间跟 拉西・王 聊拉米耐药恩替耐药的粗浅问题。


药监局的通知介绍比较到位。
http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/110541.html


对于骆老就血磷降低以及换核苷类药的看法,我转发过日本肝脏学会的治疗指南。

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