莫把“小三阳”轻视了：一些小三阳的整理。

风中追风

  
包括 一、小三阳的演变史   二、各指南中的简述    三、危害&特点    四、诊断&治疗&建议

前言：

    在生育版的回复当中，时常发现有一些疑似“小三阳”肝炎的情况，生育版战友的年龄都偏大，奔三的、出三的占多数，病毒在体内发展多年后，病毒的演变过程会比年轻战友较为复杂，于是小三阳携带者或小三阳肝炎的情况在大龄人上较多见，小三阳是个被忽视的课题，很多人认为小三阳就万事大吉，可是却更容易中招。
    所以我特意整理了这一方面的资料，供参考，以后如果有人问到我关于“小三阳”肝炎的话题，我直接贴出这篇“总结”，比我匆忙说几句来得更全面。
    如果你愿意为自己多着想，为家人孩子多着想，总能抽出一些时间多作了解。
    无论大小三阳，都以预防及延缓肝硬化为首要重点，肝硬化不可逆，肝硬化的副产物是原发性癌。小三阳的危害却是在不知不觉间导致这一危害的发展。
    我摘录这些东西，只是提醒你要有所防，要不要治疗小三阳肝炎，哪种程度才开展治疗，各个医生或有自己的见解，应和医生多沟通，寻求一个合适自己的观察或治疗方案。那么，这个方案的最终制定，就由你了解“小三阳”肝炎开始吧。

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一、小三阳的演变

慢性乙肝病毒感染的自然史分为四期：

第一期：免疫耐受期
      此期的感染者机体免疫处于耐受状态，不能识别或清除乙肝病毒，并与乙肝病毒“和平共处”。因此表现为肝功能正常，HBV DNA呈高水平复制，e抗原阳性、e抗体阴性(即“大三阳”状态)，这种情况可以保持终生，也可能随时进入第二期。

第二期：免疫清除期
      免疫耐受期的感染者随着年龄的增长，机体免疫系统识别出了“敌人”，开始对感染乙肝病毒的肝细胞发动免疫“战争”，因而造成肝细胞破坏。此期就是我们所说的慢性肝炎，也是我国《乙肝指南》中认为的治疗时机。

第三期：非活动或低(非)复制期(简称：病毒抑制期)。
      尽管免疫系统完全清除乙肝病毒的可能性很低，但免疫系统有时也会胜出乙肝病毒一头，抑制住乙肝病毒在体内的疯狂复制，使病毒不得不放弃复制，HBV DNA转为阴性，复制时的副产品e抗原在血中检测不到了，e抗体出现，成为乙型肝炎“小三阳”状态。只有达到了这一期，免疫系统才有完全胜利的希望。每年e抗原自然清除率为8%～12%，并有1%～2%的感染者病毒完全被清除，乙肝病毒表面抗原自然阴转，表面抗体出现，但也有大约20%的感染者重新回到第一期或进入第四期——再活动期。

第四期：再活动期
      乙肝病毒并不甘心在机体的免疫抑制下生存，只要遇到时机，就会“东山再起”，再度发动“战争”。这就是乙肝病毒的再活动期，也就是慢性乙型肝炎的复发。在此期，病毒为了逃避免疫系统的抑制，“费尽心机”，把自己“乔装打扮”了一番，发生了病毒前C区变异，在复制中不再产生e抗原了。病毒变异后，在感染者的血清中不能检测出e抗原，有时甚至还能检测出e抗体。因此，从乙肝五项检测指标来看，还是“小三阳”。但这种“小三阳”是“假”的，在《乙肝指南》中被称为“e抗原阴性的慢性乙型肝炎”。


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图解

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二、主要《指南》中关于小三阳肝炎的简述

(一)、中国 2010版慢性乙型肝炎防治指南

十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31]
　　一般适应证包括：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA ≥105 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；HBeAg阴性者，HBV DNA ≥104 拷贝/m l（相当于2000 IU/mL）；(2) ALT ≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。
　　对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗
　　（1）对ALT大于正常上限且年龄>40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。
　　（2）对ALT持续正常但年龄较大者（>40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗[59]（II）。
　　（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。
　　在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。

(二)、APASL 2012亚太乙肝指南：
4、何时开始（治疗）：
慢性HBV感染者若ALT＞2 ULN同时HBeAg阳性者HBV DNA＞20 000 IU/ ml （105拷贝/ml），HBeAg阴性者HBV DNA＞2 000 IU/ ml （104拷贝/ml），应考虑抗病毒治疗。出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论ALT水平多高，均应考虑抗病毒治疗（ⅠA）。若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗。除外上述情况外，建议观察3~6个月以确保治疗的必要性（ⅡA）。重新治疗的适应症同上。


(三)、AASLD 2009美国慢性乙肝指南
HBeAG阴性、抗-HBe阳性伴正常ALT水平和HBV DNA，2000IU/ML的患者（非活动HBsAG携带者）。
这些患者应该在第一年每三个月监测ALT，以确认他们真正在“非活动携带状态”，，然后每6-12个月监测。
如果ALT水平随后发现升高，需要更频繁监测。此外，如果ALT升高持续或复发，应着手评估原因，包括HBV DNA检测。


(四)、2009 EASL欧洲乙肝诊治指南
治疗适应证：
    治疗适应证同样适用于HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙肝患者，主要基于三个标准：血清HBV DNA水平、血清ALT水平和组织学分级分期。
    当患者HBV DNA水平高于2000 IU/ml（大约10000 copies/ml）和（或）血清ALT水平超过1倍正常值上限（ULN），肝活检（或已在HBV感染患者中经过证实的无创标志物）显示中度至重度活动性坏死炎症和（或）纤维化（采用标准评分系统，例如METAVIR评分至少A2级或F2期）时，应考虑治疗。同时需要考虑到患者年龄、健康状况和各国抗病毒药物的应用状况。
    应考虑到下列特殊患者群。
    免疫耐受患者 对于大多数30岁以下ALT持续正常、HBV DNA水平较高（通常超过107 IU/ml）、没有肝脏疾病的任何疑点，也没有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活检或治疗，但必须进行随访。
    轻度慢性肝炎患者 对于ALT轻度升高（小于2×ULN）、组织学检查示轻度病变（METAVIR评分低于A2 F2）的患者，可以不治疗，但必须随访。

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各地指南对于小三阳肝炎只是一个大概的指示，对于没有一定乙肝知识的战友，可能区分较困难，那么就由下面来详细讲述一下小三阳的各种。

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以下三、四大点，均摘自骆抗先博客，我修改编辑一些，方便阅读。如需更全面了解，可到其博客搜索“小三阳”。多谢骆老。

三、危害&特点

（一）、危害：

肝硬化和肝癌有近80%是“小三阳”，而原因之一是“小三阳”肝炎漏诊而被耽误的。

如果随机检查一百位“小三阳”肝炎患者（注意：不是“小三阳”携带），其中至少有20位是早期、或轻度肝硬化。

“小三阳”肝炎，因为转氨酶正常，大多被误诊为“小三阳”的慢性携带。变异病毒的复制水平较低，所以炎症较轻，而且常有波动性，一时的病变进展虽然轻微，但长期漏诊，病变慢慢累积，多年后可以发展为肝硬化、甚至肝癌。这种病情发展过程，使许多人误以为慢性携带也可以发生肝硬化、甚至肝癌。

（二）、特点：

“小三阳”肝炎有两个特点：

①已经病毒变异，炎症轻微而缠绵；

②免疫耐受性已经消失，血清病毒水平比转氨酶更能反映肝细胞病变。在这一阶段一时的炎症虽然较轻，因为表现隐蔽，长期累积，所以病变可以很重而耽误。

“大三阳”转“小三阳”携带是好事；如果是“小三阳”肝炎却并不一定好：病情难判断、疗效难稳定。

请警惕：对于“小三阳”感染，HBV DNA在4次方以上，即使肝功正常，也不要轻易放过！

对于“小三阳”感染，HBV DNA水平比转氨酶更重要。

深入认识小三阳：“3个好事”及“4个可能病情发展”

3个好事：

1、我国乙肝病毒携带的人大约近一亿，三分之二以上是“小三阳”，转氨酶正常、病毒阴性的是乙肝病毒感染的恢复期，那当然是好事。

2、如果患者经过抗病毒治疗，随着病毒转阴、E抗原消失了，表示治疗有效，那当然也是好事。

3、“大三阳”肝炎的患者，没有经过抗病毒治疗，很少数（约10%）能自发变成“小三阳”，如果确定病毒转阴，那是更好的好事，但可惜很少，必需多次检查，病毒确实转阴才放心。

4个可能病情发展

1、如果你很少检查，检查肝功也正常，于是你觉得没有事，不再关心，就有可能病情发展。

2、如果单位每年体检，你每年都是“小三阳”或“小二阳”，转氨酶只是有些偏高，都说转氨酶高一点没有事，不再去复查，也有可能病情发展。

3、如果你检查发现转氨酶升高，但吃些药就好了，多年如此，也有可能病情发展。

4、如果你很重视检查，特别重视B超和血清纤维化标志，一年会检查多次，都没有异常，你就认为没有事，却有可能病情发展。

其实，只要每半年检查肝功能和HBV DNA，男性30、女性40岁以上加查B超和AFP（甲胎蛋白），只要这些都正常，就不必担心。

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四、诊断&治疗&建议

（一）、"小三阳"肝炎的诊断

小三阳肝炎治疗的典型适应症：
1. 谷丙酶超过60，连续3个月；病毒阳性。
2. 谷丙酶达不到上述要求，但病毒定量多次超过4次方，年龄在40岁以上。
3. 年轻，转氨酶和病毒定量不正常，但达不到上述要求，需要肝穿刺，炎症在G2以上。
4. “小三阳”肝硬化，只要病毒阳性就需要抗病毒治疗。

有以上症状要开展抗病毒治疗，但并不是唯一标准，由于小三阳肝炎的隐蔽特性，要用更周密的指标来判断。请看下面：


“小三阳”肝炎诊断有何困难？
肝功（谷丙，谷草）是区别慢性携带和慢性肝炎的标志，绝大多数患者都已清楚。但少数“小三阳”肝炎可以肝功正常，对这些患者，诊断就相当困难。
病毒5次方以上的一般都是肝炎，但不到这一水平的呢？
B超、甚至CT和磁共振不能诊断肝炎；肝纤维化扫描也不能。
“小三阳”肝炎大多炎症轻微，肝穿刺有时难以判断，或因组织过小而漏掉。
常有“小三阳”的乙肝病毒感染者来门诊，我很少能在短时期内作出确定诊断。


用什么思路来破解“小三阳”肝炎诊断的困难？
“小三阳”肝炎不能漏诊，耽误时间长了可能发生肝硬化；“小三阳”肝炎不能误诊，变异病毒一般都用长期核苷类药治疗，如果只是慢性携带，治疗无效又可能耐药。
只有血清病毒水平超过5次方拷贝/毫升，谷丙酶多次偏高，肝穿刺至少有轻度病变，可以诊断。

不能达到此项标准者需要多项数据综合分析，每项数据有不同权重：
1、病毒水平长期在3-4次方之间波动，偶可检不出；
2、谷丙酶处于正常水平的高位；
3、过去有过转氨酶增高，曾不规则用护肝降酶药；
4、“小三阳”多年，很少检查；
5、时有饮酒；
6、表面抗原精确定量较高值；
7、肝纤维化扫描弹性值提示轻中度纤维化；
根据上面任何一条、甚至综合所有条款，都需要权重。
如患者大于35岁，可能80%是肝炎；如只有20岁，肝炎的可能性大约只有30%。
不要希望在一次门诊就能确定诊断。
较好的办法是每3个月检查肝功和病毒定量，观察其发展趋势，如果还不能结论，还需要肝穿刺来辅助诊断。
那开始就做肝穿刺不可吗？因为转氨酶不高的患者，肝组织病变常较轻微，也大多需要与上述各条来综合权重。




（二）、治疗

用干扰素治疗“小三阳”肝炎很有效吗？
干扰素治疗“小三阳”肝炎的疗效终点是肝功正常和病毒检不出。
大多数“小三阳”肝炎的病毒水平比较低，转氨酶升高的幅度也比较小，所以干扰素治疗“小三阳”肝炎的近期效果，比“大三阳”肝炎的要好得多。规定的疗程是12个月，许多患者会提前达到疗效的终点，但是提前达到疗效终点的患者也必需完成12个月的治疗。
“小三阳”肝炎是变异病毒引起的，复发率很高，用普通干扰素治疗大约60%的患者能够达到疗效终点，但是大多数会复发，最终只有20%能稳定治好。
复发不限于1年内，2、3年后还可以复发；并且可以多次复发。
长效干扰素约有70%的患者能够达到疗效终点，但是同样有30%以上会复发，最终近40%能稳定治好。
因为“小三阳”肝炎的病毒水平比较低，表面抗原的水平也不高。用长效干扰素达到疗效终点的患者（约70%）之中，近六分之一会清除掉表面抗原，也就是说连“小三阳”也消失了。“小三阳”消失后，复发就非常非常的少了。

“小三阳”肝炎用派罗欣100多例，其中103例1年治疗有效率82%，表面抗原转阴的103例中有12例（14%），结束后已经随访1年，复发38%，1年持续有效的103例中有51例（44%）。较近期用普通干扰素治疗1年83例，产生干扰素抗体的10%，有效64%，表面抗原转阴的只有1%，1年内复发的很多，1年持续有效率只有27%。

“小三阳”肝炎2、3年内还会复发，我们过去10多年用普通干扰素治疗过约200例，到现在绝大多数已经陆续改用核苷类药了。

“小三阳”肝炎用核苷类药能停药吗？
核苷类药的抗病毒活性很强，治疗“小三阳”肝炎见效很快，大多数患者的病毒水平在6次方以下，用恩替卡韦或替比夫定治疗3个月，80%的患者肝功就能正常；治疗6个月，80%的患者病毒就检不出了。以后可以继续用恩替卡韦，也可以改用拉米夫定和阿德福韦联合治疗。
所以用核苷类药治疗最稳当，绝大多数患者在1年内肝炎就好了。
但是“小三阳”很难消失，肝细胞里还有乙肝病毒，不能停药。停药后绝大多数人肝炎会复发，其中大约有10%的人病情会突然加重，转氨酶可以升高到400以上，如果是肝硬化的患者，结果可能是一次灾难。
“小三阳”肝炎只有长治，才能久安。如果想到这是一种难以稳定治好的疾病，又有发生严重肝病的可能性，长治久安是一种理性的概念，已婚已育的患者应该可以接受。


（三）、对小三阳的建议：

“小三阳”慢性携带者要注意什么？
1、与“小三阳”肝炎明确鉴别。
2、禁酒。
3、如何保养？并无特定要求。
4、最最重要的是定期检查。

1、血清中还能检出少量病毒的慢性携带：每3个月检查肝功能，每年检查HBV DNA和B超、甲胎蛋白，40岁以上的要每6个月检查B超、甲胎蛋白。
2、多次检查HBV DNA在检测限（每毫升血清1000拷贝）以下的慢性携带：每年检查肝功能、HBV DNA和B超、甲胎蛋白。
3、非活动性携带：
如果是用干扰素治好的，原来是“大三阳”肝炎，第一年每3个月检查肝功能，没有复发，以后每半年复查一次就行了。原来是“小三阳”肝炎容易复发，要每3个月检查肝功能。
如果是用核苷类药治好的，HBV DNA检查不出、肝功能正常和转“小三阳”（或原来就是“小三阳”）不长时间就停药了，很容易复发，有时会是灾难性的病情“反弹”，需要每个月都查肝功能（宽裕的病友能检查HBV DNA更好）；治好后延长治疗2～3年后才停药的，定期复查可每3个月一次。如果2～3年内没有复发，可以逐渐延长复查的间隔期。
所有非活动性携带者都需要每半年检查B超和甲胎蛋白。

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614的QQ空间里归纳不少乙肝小三阳的资料。谢谢您归纳！
http://user.qzone.qq.com/378547298?ptlang=2052&ADUIN=378547298&ADSESSION=1336044160&ADTAG=CLIENT.QQ.3307_FriendTip_QzoneFolder.0

z3f

杰克对小三阳的一些看法！求知者和共鸣者可以进行交流！
http://www.hbvhbv.com/forum/thread-1049613-1-1.html

騚世今生

对于“小三阳”感染，HBV DNA在4次方以上，即使肝功正常，也不要轻易放过！

以上这句话包括4次方吗？

9病成医

这个帖子要顶.

328200390

我也是2。93*10^4,快有一个月了，再去查查，所以也想问7楼的问题。

328200390

确实好贴，希望置顶！