打算核苷酸类药物抗病毒治疗的战友请进(蔡皓东见34页)

雁过留声

flyingclouds 发表于 2012-2-23 21:56
蔡医生您好！
打了一年的派罗欣180，最近白细胞血小板太低换了135，沙肝醇现在都不愿吃了，不知何去何从， ...

雁过留声

牛黄 发表于 2012-2-24 10:53
谢谢大雁版主回复，他这次光查了肝功没查DNA，请问要不要去查下呢？

你DNA有一年多没查了，之后又出现过ALT不正常，应该去查一次DNA。

雁过留声

APASL 2012 第22届亚太肝病学会 乙肝治疗指南 [复制链接]

【导语】2012年第22届亚太肝脏研究学会年会共有来自全球56个国家的3000位以上医师和研究人员参加，会上公布了慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）指南的草案，在乙肝的治疗上，指南推荐了恩替卡韦和替诺卡韦。具体内容在下面呈现给大家。在此感谢地坛医院蔡皓东老师对网站的大力支持，提供了第一手资料！






指南根据新近的一些研究进展和综述对乙肝的诊断治疗等方面做了一些相应的修改。



关于“自然病史”的新发现

1、HBeAg血清转化的长期过程
2、长期观察ALT、HBV DNA及效果
3、HBsAg定量（qHBsAg）
4、肝纤维化的无创性评估
5、HBV亚基因型/准种
6、预测得分及正常值
7、代谢因素




聚乙二醇干扰素治疗

1、持久性的反应性
2、长期因素（3年，5年）
3、预测因子：基因型、ALT、HBV DNA、qHBsAg
4、聚乙二醇干扰素及ADV（联合的、连续的、HDV）
5、6比12 mo；90比180μg/wk
6、HBV+HCV病人




得到特殊治疗患者的预防/治疗

HBV再激活/化学免疫疗法
     实体器官的移植：ETV TDF
肝细胞癌的前期治疗：肝炎/治疗
     切除术、TACE、RFA
肝移植：ETV




有关“病毒学应答”的几个概念：

维持应答：HBV DNA血清学低于检测水平，HBeAg血清学转化
完全应答：对于HBsAg缺失的维持或持续应答
病毒学复发：治疗停止时，血清学 HBV DNA>2000IU/ml
临床复发：病毒学复发及ALT>2*ULN
持久应答：停药后未发生临床复发




证据及推荐意见分级：

*I 级：至少一个诊断明确、随机、对照试验；
II 级：诊断明确的队列或病例对照研究；
III 级：病例系列、病例报告或者有缺陷的临床研究；
IV 级：权威作者、机构的意见，专家委员会的描述性研究或报告

*推荐，A：强；B：弱





亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）指南推荐意见共17条：

1、整体治疗：在进行抗病毒治疗前，必须对患者进行强制性彻底评估及咨询指导治疗适应症（II A）*




2、提示：对病毒复制但血清ALT水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在严重肝纤维化或肝硬化。这些患者需要接受密切的随访，并且每3～6个月进行HCC监测。（IA）




3、纤维化患者的评估：对存在病毒血症同时ALT在正常高值水平或轻微升高且年龄大于40岁的患者，推荐进行肝纤维化评估，除外已经有临床诊断肝硬化证据的患者。（II A）




4、何时开始（治疗）：慢性HBV感染者若ALT＞2 ULN同时HBeAg阳性者HBV DNA＞20 000 IU/ ml （105拷贝/ml），HBeAg阴性者HBV DNA＞2 000 IU/ ml （104拷贝/ml），应考虑抗病毒治疗。出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论ALT水平多高，均应考虑抗病毒治疗（ⅠA）。若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗。除外上述情况外，建议观察3~6个月以确保治疗的必要性（ⅡA）。重新治疗的适应症同上。

雁过留声

	5、如何选择治疗药物：初治患者可采用常规干扰素（I B）；或PegIFNα-2a （I A）；或恩替卡韦（I A）；或替诺福韦（I A）；或阿德福韦（I B）；或替比夫定（I B）；或拉米夫定（I B）。 胸腺素α 也可选用（I B）。 恩替卡韦和替诺福韦在这种情况下也是优先推荐的选择。 治疗中需要考虑治疗周期、费用、药物起效时间及治疗反应。
	6、治疗过程中的监控： 在抗病毒治疗过程中，应至少每3个月监测1次ALT、HBeAg或HBV DNA（I A）。 若使用替诺福韦或者阿德福韦，还应监测肾功能（I A）。 用替比夫定治疗时应监测肌力是否减弱(IIIA)。 在应用干扰素治疗期间，必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应（I A）。
	7、治疗完成后的监测： 在抗病毒治疗结束后，头3个月内应当每月监测ALT和HBV DNA以发现早期复发，以后每三个月监测一次。若无症状出现，以后每3个月（对于肝硬化患者）到6个月（对于已产生应答的患者）监测1次（II A）。 对于无应答的患者，应进一步监测HBV标志物，以便识别延迟应答和在有指征时重新治疗（II A）。
	8、推荐疗程： 常规干扰素，HBeAg阳性患者4～6个月，HBeAg阴性患者至少1年（I A）。 PegIFN，推荐的疗程为12个月（I A）。 胸腺素α1，推荐的疗程为HBeAg阳性患者（I A）和HBeAg阴性患者（II B）均为6个月。
	9、停药时间：对于口服抗病毒药物，在HBeAg阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药（II A）。 在HBeAg阴性患者，如果HBsAg仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测不出HBVDNA (IIA)，可以考虑终止治疗。 对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗(IIIA)。
	10、育龄期妇女的治疗 1：尚未怀孕者，优先考虑选用基于干扰素的治疗(I A)，在干扰素治疗期间不宜怀孕。怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗 (II A)。 2：已怀孕者，为了防止母婴传播，对于HBVDNA>2x10^6 IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用替比夫定(II A)治疗，替诺福韦也可作为选择之一(III A)。 *B级药物：动物试验正是无害，无人类试验证据
	11、合并HIV感染者： 包括有替诺福韦和恩曲他滨/拉米夫定在内的抗逆转录病毒药物治疗（ART），是大多数HIV合并感染HBV患者的主要治疗方式。如果CD4> 500 cells/mm3而目前不需要进行ART治疗的情况下，可以选择阿德福韦或者PegIFNα治疗(IIA)。
	12、同时合并HCV或HDV感染：应注意鉴别哪一种病毒引起的肝损害为主，并据此制定治疗方案给予治疗（I A）。
	13、合并失代偿性肝病的患者：对于存在明显或即将发生肝功能失代偿、且初治的患者，选用恩替卡韦或者替诺福韦(I A)。但对于初始用口服抗病毒药的患者也可选用替比夫定、拉米夫定治疗或者阿德福韦(I B)。对于这类人群必须监测肾功能和乳酸，尤其是MELD平分高于20的患者(III A)。
	14、耐药患者的治疗：对于在拉米夫定或替比夫定治疗期间发生耐药的患者，可加用阿德福韦(IA)，或改用替诺福韦(IIA)。推荐改用恩替卡韦1 mg/d(IB)。 对于在阿德福韦治疗期间发生耐药的患者，可加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦或者改用替诺福韦（ⅢA）。 对于在恩替卡韦治疗期间发生耐药的患者，可加用替诺福韦或者阿德福韦(IIIA)。 对于在拉米夫定或者替比夫定联合阿德福韦治疗期间失败或发生耐药的患者，建议改用恩替卡韦加替诺福韦(IIA)。 对于在拉米夫定治疗期间发生耐药(IA)的也可改用干扰素或者其他核苷类药物治疗(IIIA)。

雁过留声

	15-1、免疫抑制剂或化疗： 接受免疫抑制治疗或化疗之前，应对患者进行HBsAg筛查(IVA)。 若患者HBsAg阳性，如果有临床适应证(IA)则可开始口服核苷类药物治疗。或者在免疫抑制治疗或化疗开始前即以拉米夫定进行预防性治疗，并持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月(IA)。恩替卡韦和替诺福韦也可用于预防性治疗(IIIA)。
	15-2、*生物制剂和/或皮质类固醇激素治疗： 需要筛选抗-HBc，若为阳性则需要密切监测HBVDNA水平(III A)*。 *抗CD20药物治疗，抗肿瘤坏死因子α等
	16-1、肝移植患者： 有器官移植要求的患者若HBV-DNA高于检测水平，均应给予核苷（酸）类似物治疗(II A)。 拉米夫定联合低剂量HBIG（第1周，400~800U，肌肉注射，每日1次；以后长期给予，400～800 U，每月1次），可安全而有效地预防异体移植物的HBV再感染(IIA)。 可考虑拉米夫定联合阿德福韦或者恩替卡韦进行预防用药(IIA)。 此意见可挽救部分需要进行肝脏移植的患者，并有效降低抑制后的病毒复发问题(IIA)。
	16-2、肝移植患者： 肝移植术至少12个月后，以阿德福韦取代HBIG进行预防，可获得安全而经济的预防效果(IIA)。 对于被认为是“低风险”的患者，也可考虑在肝移植术后的后期改为拉米夫定单药治疗(IA)。 (1)移植前DNA（-） (2)监测抗-HBs水平
	16-3、抗HBc+供体：未感染过HBV的患者，若接受抗-HBc阳性供体的肝脏，则应长期使用拉米夫定或HBIG进行预防(III A)。
	17、肝癌患者：对于HBV DNA高于2000IU/ml的肝癌患者，在肝癌治疗前后应该应用核苷类药物进行抗病毒治疗，正如没有发展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理(IIIB)。肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷类药物抗病毒治疗(IIA)。

雁过留声

综述文字版：


APASL发布2012版慢性乙型肝炎治疗共识

作者：中国医学论坛报    文章来源：亚太肝脏研究学会  02-20-2012

《亚太地区慢性乙型肝炎治疗共识（2012最新版）》包括背景知识、议题和推荐建议17条、以及尚未解决的问题和需要进一步研究的领域。

　　背景知识：

　　自2008年9月第四版亚太CHB治疗共识出版后，大量关于慢性HBV感染的自然史和治疗的最新数据不断报道。其中包括慢性HBV感染的无症状感染者，以社区为基础的队列研究，无创性肝纤维化评估方法，HBsAg定量的应用，更有效的新治疗药物（替诺福韦）和新治疗策略等均在新指南中占有重要位置。

　　APASL新指南各推荐所依赖的证据划分为Ⅰ（至少有一项设计良好的随机对照试验）、Ⅱ（设计良好的队列或病例对照研究）、Ⅲ（系列病例、病例报告或有缺陷的临床试验）、Ⅳ（以临床经验、描述性研究或专家会议报告为基础的相关权威专家的观点）共4个级别。这些推荐分为两种：A、极力推荐；B、一般推荐。

　　推荐建议：

　　推荐建议1：在进行抗病毒治疗前，必须对患者进行强制性彻底评估及咨询指导。治疗适应证（ⅡA）。

　　推荐建议2：对病毒复制但血清ALT水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在严重肝纤维化或肝硬化。这些患者需要接受密切的随访，并且每3～6个月进行HCC监测（ⅠA）。

　　推荐建议3：对存在病毒血症同时ALT在正常高值水平或轻微升高且年龄大于40岁的患者，推荐进行肝纤维化评估，除外已经有临床诊断肝硬化证据的患者。

　　推荐建议4：慢性HBV感染者若ALT＞2 ULN同时HBeAg阳性者HBV DNA＞20 000 IU/ ml （105拷贝/ml），HBeAg阴性者HBV DNA＞2 000 IU/ ml （104拷贝/ml），应考虑抗病毒治疗。出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论ALT水平多高，均应考虑抗病毒治疗（ⅠA）。若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗。除外上述情况外，建议观察3～6个月以确保治疗的必要性（ⅡA）。重新治疗的适应证同上。

　　推荐建议5：初治患者可采用常规干扰素5～10 MU，每周3次[IB]，或PegIFNα-2a 180 μg或1～1.5μg/Kg，每周1次（ⅠA）；或恩替卡韦0.5 mg，每日1次（ⅠA）；或替诺福韦300 mg，每日1次（ⅠA）；或阿德福韦10 mg，每日1次（ⅠB）；或替比夫定600 mg，每日1次（ⅠB）；或拉米夫定100 mg，每日1次（ⅠB）。胸腺素α 1.6 mg，每周2次，也可选用（ⅠB）。恩替卡韦和替诺福韦在这种情况下也是优先推荐的选择。
　　推荐建议6：在抗病毒治疗过程中，应至少每3个月监测1次ALT、HBeAg或HBV DNA（ⅠA）。若使用替诺福韦或者阿德福韦，还应监测肾功能（ⅠA）。用替比夫定治疗时应监测肌力是否减弱（ⅢA）。在应用干扰素治疗期间，必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应（ⅠA）。

　　推荐建议7：在抗病毒治疗结束后，头3个月内应当每月监测ALT和HBV DNA以发现早期复发，以后每三个月监测一次。若无症状出现，以后每3个月（对于肝硬化患者）到6个月（对于已产生应答的患者）监测1次（ⅡA）。对于无应答的患者，应进一步监测HBV标志物，以便识别延迟应答和在有指征时重新治疗（ⅡA）。

　　推荐建议8：对于常规干扰素，目前推荐的疗程为HBeAg阳性患者4～6个月（ⅠA），HBeAg阴性患者至少1年（ⅠA）。对于PegIFN，推荐的疗程为12个月（ⅠA）。对于胸腺素α1，推荐的疗程为HBeAg阳性患者（ⅠA）和HBeAg阴性患者（ⅡB）均为6个月。

　　推荐建议9：对于口服抗病毒药物，在HBeAg阳性患者，当证实至少持续12个月出现HBeAg血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药（ⅡA）。在HBeAg阴性患者，如果HBsAg仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2年并间隔至少6个月的3个不同时间点检测不出HBV DNA （ⅡA），可以考虑终止治疗。对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗（ⅢA）。

　　推荐10-1：对于育龄妇女，尚未怀孕者优先考虑选用基于干扰素的治疗（ⅠA），在干扰素治疗期间不宜怀孕。怀孕需要治疗的可以用妊娠B级口服药治疗（ⅡA）。

　　推荐10-2：为了防止母婴传播，对于HBV DNA＞2×106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期可以用替比夫定（ⅡA）治疗，替诺福韦也可作为选择之一（ⅢA）。

　　推荐建议11：包括有替诺福韦和恩曲他滨/拉米夫定在内的抗逆转录病毒药，是大多数HIV合并感染HBV患者的主要治疗方式。如果CD4 > 500 cells/mm3而目前不需要进行抗逆转录病毒治疗的情况下，可以选择阿德福韦或者PegIFNα治疗（ⅡA）。

　　推荐建议12：在同时存在HCV或HDV感染的患者，应注意鉴别哪一种病毒引起的肝损害为主，并据此制定治疗方案给予治疗（Ⅲ）。

　　推荐建议13：对于存在明显或即将发生肝功能失代偿、且初治的患者，选用恩替卡韦或者替诺福韦（ⅠA）。但对于初始用口服抗病毒药的患者也可选用替比夫定、拉米夫定治疗或者阿德福韦（ⅠB）。对于这类人群必须监测肾功能和乳酸，尤其是MELD平分高于20的患者（ⅢA）。

　　推荐建议14：对于在拉米夫定治疗期间发生耐药的患者，可在继续应用拉米夫定的基础上加用阿德福韦（ⅠA）；也可选择改用替诺福韦（ⅡA）。不推荐改用恩替卡韦1 mg/d（IB）。对于在阿德福韦治疗期间发生耐药的患者，可加用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦或者改用替诺福韦（ⅢA）。对于在恩替卡韦治疗期间发生耐药的患者，可加用替诺福韦或者阿德福韦（ⅢA）。对于在拉米夫定或者替比夫定联合阿德福韦治疗期间失败或发生耐药的患者，建议改用恩替卡韦加替诺福韦（ⅡA）。对于在拉米夫定治疗期间发生耐药（IA）的也可改用干扰素或者其他核苷类药物治疗（ⅢA）。

　　推荐建议 15-1：接受免疫抑制治疗或化疗之前，应对患者进行HBsAg筛查（IVA）。若患者HBsAg阳性，如果有临床适应证（ⅠA）则可开始口服核苷类药物治疗。或者在免疫抑制治疗或化疗开始前即以拉米夫定进行预防性治疗，并持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月（ⅠA）。恩替卡韦和替诺福韦也可用于预防性治疗（ⅢA）。
　　推荐建议15-2：准备接受抗CD20药物治疗的患者，需要筛选抗-HBc，若为阳性则需要密切监测HBV DNA水平（IVA）。

　　推荐建议16-1：HBV感染相关肝衰竭检测到HBV DNA的患者均应给予核苷（酸）类似物治疗（IVA）。拉米夫定联低剂量HBIG（第1周，400～800 U，肌肉注射，每日1次；以后长期给予，400～800 U，每月1次），可安全而有效地预防异体移植物的HBV再感染（ⅡA）。可考虑拉米夫定联合阿德福韦或者恩替卡韦进行预防（ⅡA）。

　　推荐建议16-2：肝移植术至少1年后，以阿德福韦取代HBIG进行预防，可获得安全而经济的预防效果（ⅡA）。对于被认为是“低风险”的患者，也可考虑在肝移植术后的后期改为拉米夫定单独治疗（ⅠA）。

　　推荐建议16-3：未感染过HBV的患者，若接受抗-HBc阳性供体的肝脏，则应长期使用拉米夫定或HBIG进行预防（ⅢA）。

　　推荐建议17：对于HBV DNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治疗前后应该应用核苷类药物进行抗病毒治疗，正如没有发展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理（ⅢB）。肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷类药物抗病毒治疗（ⅡA）。

　　尚未解决的问题和需要进一步研究的领域：

　　1.在制定治疗方案时，是否需要常规检测HBV基因型？
　　2.对慢性HBV感染的儿童患者如何制定抗病毒治疗策略？“必要性”及“应答的可能性”如何？
　　3.对慢性HDV感染的患者，是否有更有效的治疗措施？
　　4.糖皮质激素撤除激发、核苷类药物冲击治疗，或其他免疫调节药物或免疫调节治疗手段的作用？
　　5.能增强疗效的最佳联合治疗方案是什么？
　　6.HBsAg定量在治疗决策中的作用如何，例如能否作为早期停药的指标？
　　7.更多的非侵入性的肝纤维化检查的对比研究。
　　8.多重耐药的最佳处理方式如何？

　　（本文根据广州南方医院侯金林教授微博整理）

亚太会呼吁政府加大肝炎救治力度

作者：陈恒光    文章来源：台湾网络报    2012-2-20

各国专家19日在第22届亚太肝脏研究学会年会上指出，亚太地区的病毒性肝炎人口高达约3.4亿人，防治预算却低得不成比例，呼吁亚太各国借鉴艾滋病的防治经验，以及中国台湾的乙肝疫苗接种计划，迎战肝炎。

　　亚太根治病毒肝炎联盟（CEVHAP）19日在亚太肝脏研究学会（APASL）中，邀请英、美、澳、印度、印度尼西亚、中国台湾等专家学者，剖析亚太地区民众所承受的疾病重担，呼吁各国政府、药厂、患者团体开始行动，救治肝炎患者。

　　联盟主席、台湾研究院陈定信指出，根治亚太地区的病毒性肝炎，需要跨世代数十年的努力，医学界现在对肝炎病毒了解得很多，也知道治疗的方法；遗憾的是，只有少数人能获得治疗。

　　美国约翰霍普金斯大学医学院传染病系系主任托马斯（David Thomas）、澳洲病毒专家柯威（Benjamin Cowie）均指出，相较于呼吸道疾病、艾滋病拥有数十到数千倍以上的防治预算，人口众多的肝炎病患，是被漠视的群体。

　　托马斯说，成篇累牍的研究显示，抗艾滋病毒的药物可以有效降低艾滋病的死亡率，延长艾滋病人的生命；拉米夫定、利巴韦林等抗病毒药物对乙肝、丙肝也有类似的效果，这些药物是肝炎的救命药，许多亚洲患者却看得到吃不到。

　　就以印度来说，超过2成的人口是肝炎病毒携带者或肝炎患者，大多数人无力负担药物，虽然一家药厂在印度展开丙肝治疗计划，但亚太国家的肝炎防治经费严重不足。

　　在预防接种方面，亚太地区的乙肝疫苗接种计划也不完备，柯威认为，中国台湾实施乙肝疫苗接种，迄今5岁以下儿童肝炎感染率低于2%，台湾在这方面的成功经验可供其他国家和地区借鉴。

　　世界卫生组织虽提出卫生教育、预防接种、安全性行为、减害计划，筛检策略、乙型肝炎及丙型肝炎治疗指引、减轻药物负担等肝炎防治策略。身为丙型肝炎患者的世界肝炎联盟主席高尔（Charles Gore）认为，患者也应自组病友团体，策略联盟，游说政府制定提升患者权益的公共政策。

　　联盟最近公布的一份针对西太平洋及东南亚的调查显示，虽然大多数政府认为病毒性肝炎是一个紧迫的公众健康问题，然而现有政策的覆盖度及效果在各地区良莠不齐，要将政治意愿转化为实际行动，还有很长的路要走。

雁过留声

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(1)：治疗前的评估和咨询


标签： 亚太地区肝病年会  乙型肝炎  治疗指南  分类： 乙型肝炎 2012-02-21 21:18
  　　2月16-19日，第22届亚太地区肝病年会在台湾举行。在这次会议上，发布了新的乙型肝炎和丙型肝炎的治疗指南。
　　第一个亚太地区的乙型肝炎治疗指南是2000年发布的。以后，在2003年、2005年和2008年又进行了三次修订。这次发布的乙型肝炎治疗指南是亚太地区肝病学会发布的第五个指南，有了更多的新内容和新进展。我参加了这次会议，把指南的一些重要推荐意见照了下来，回来后再仔细学习，并把我学习的体会和我对指南的看法与评价写在博客中，供大家分享。
　　这次亚太地区的乙型肝炎治疗指南中，推荐意见的第一条就是：在药物治疗之前要对病人进行仔细评估和个体化咨询。指南强调，在为病人治疗前，一定要对病人进行全面检查，了解病人的病史，特别强调了乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)的定量检测和HBV基因型的检测。
　　HBsAg是乙型肝炎病毒最外层的包膜蛋白质，是感染乙型肝炎病毒后最先出现在血清中的病毒抗原。近些年来，HBsAg与肝细胞内病毒复制的模板cccDNA水平有一定的相关性。因此，在治疗前进行HBsAg的定量检测是非常必要的。我这几年对打官腔抗病毒治疗的病人一般6～12个月检测一次。为了给病人省前，我常常把乙肝五项指标是的HBsAg这一项挑出来单独检测。经过这些年的观察，我也发现：HBsAg特别高的病人，抗病毒治疗的时间可能很长；而HBsAg治疗后快速下降的病人，很可能治疗效果好。
　　但是HBV基因型的检测我大多没有给病人查。因为这种检测花费很贵，又不在医保范围内；而且，我国C基因型感染的病人很多，并不能因为C基因型疗效不好就不进行治疗，也不是C基因型的病人疗效都不好。另外，我国不是所有医院都能进行这项检测。我没有对病人进行这项检测。
　　这次亚太地区的乙型肝炎治疗指南要求医生为病人进行个体化咨询服务，包括告诉病人乙型肝炎的传染性和传播情况、预防方法、疾病的发展阶段、监测和重要性，治疗的收益和风险，不同治疗的优缺点。
　　我认为这是非常正确的。我们有许多医生在治疗前不为病人进行咨询服务，只是要求病人治疗，而不告诉病人治疗的指征和治疗的收益与风险；只为病人开药，不向病人讲解治疗的长期性，使一些病人在治疗过程中以为肝功能正常或HBV DNA检测不到了就盲目停药；一些医生只推荐自己喜欢使用的药物，不告诉病人每种药物的优缺点；一些医生只注意开药，而忽略了对病人的监测。这些做法都是非常不对的。
　　这次的亚太地区把治疗前的评估和咨询放在推荐意见的第一条，可见治疗前的评估和咨询是非常重要的。


亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(2)：治疗指征

标签： 亚太地区肝病年会  乙型肝炎  治疗指南  2012-02-22 19:51

  　　本次亚太地区乙型肝炎治疗指南的推荐意见第2条再次强调：有病毒复制但ALT持续正常或低水平升高的患者，除非有进展性肝纤维化或肝硬化，暂不建议治疗，但要对他们的病情进展和肝癌的发生进行密切监测。这一条已经成为包括我国在内，全球所有乙型肝炎治疗指南的共识。
　　在临床实践中医生们发现，氨基转移酶正常的乙肝病毒携带者抗病毒疗效较差。这是因为多数慢性乙肝病毒感染者是在幼年期感染的。小时候，机体的免疫系统还不能“认识”病毒，所以长期与病毒“和平共处”，成为乙肝病毒携带者。此时应用抗病毒药物向乙肝病毒“出击”时，体内免疫系统的“积极性”没有发动起来，不仅不能控制“敌人”，还容易“暴露”我们的“武器”，使病毒“想”出对付药物的办法，即发生病毒变异，产生耐药，给以后的治疗带来困难。而这部分感染者肝脏病变也不太明显，可以暂时不治疗。
　　但是，有些患者尽管肝功能正常，乙肝病毒却在肝脏内悄悄地进行破坏行动，导致肝脏的纤维化逐渐加重，甚至形成肝硬化。因此，对这部分患者应进行密切的监测，经常进行肝功能和肝脏超声波的检查，发现变化，及时治疗，防止疾病进展和肝细胞癌的发生。

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(3)：肝脏纤维化的评估

标签： 亚太地区肝病年会  乙型肝炎  治疗指南  分类： 乙型肝炎 2012-02-24 20:45
  　　
本次亚太地区乙型肝炎治疗指南的推荐意见第3条是：对于有病毒复制的患者，若ALT在正常值高限或轻度异常，或40岁以上的患者，如果没有临床肝硬化的证据，建议进行肝脏纤维化的评估。
　　评估方法可以选择肝穿刺活检，对肝脏炎症程度和纤维化程度进行分级和评分，排除其他原因导致的肝损害；也可以选择非侵袭性方法对肝脏纤维化程度进行评估。
　　慢性乙肝病毒感染者肝脏的炎症和纤维化程度与治疗及预后有密切的关系。一些表面上看来肝功能正常的乙肝病毒携带者，尤其是ALT在正常值高限或者轻度异常者，经肝组织活检发现10％的人肝组织基本正常，70％的人肝组织有轻微病变，20％的人有慢性活动性肝炎或肝硬化。前面80％的感染者可暂时不用治疗，后面20％的感染者则应该治疗。从这些人中找到那20%需要治疗者是非常重要的。这些患者由于肝脏损害，大多有明显的肝纤维化。因此，对患者进行肝纤维化的评估可为治疗提供参考。
　　肝穿刺进行肝组织活检，通常是使用一种特制的细穿刺针，利用负压吸引或切割的方法，取出少许肝组织，在显微镜下直接观察肝细胞形态及病理改变。肝组织活检是一种能直接了解肝组织病理变化，对肝脏炎症和纤维化的程度进行分级和评分，做出较精确诊断的检查方法，也是肝脏疾病诊断和鉴别诊断的重要依据，是慢性肝炎诊断的“金标准”。
　　但肝穿刺毕竟要在肝脏上扎上一针，属于侵袭性检查，不是所有乙肝患者都能够接受的。如果能用非侵袭性检查替代肝穿刺，对病人来说当然是好事。
　　非侵袭性检查评价肝纤维化的方法有：血清学纤维化标志物的检测、超声波或其他影像学检查、肝脏弹性测定。这些检查方法中，血清学纤维化标志物的检测会受到很多因素影响，不仅不准确，而且不能很好地对肝纤维化程度进行评估，各国乙型肝炎治疗指南均没有推荐这种检查方法。超声波或其他影像学检查有助于肝硬化的诊断，但不能准确地对轻、中度肝纤维化做出诊断。于是，人们想到了用一种机器在身体外面探查肝脏硬度的方法。因此发明了一种瞬时弹性成像技术测量肝脏硬度的办法来评估肝纤维化程度。这种检查方法是一种无创、无痛、快速、简单、客观的定量检测肝脏纤维化，为临床诊断与评价肝纤维化提供了一种新的手段。

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(4)：治疗时机


标签： 亚太地区肝病年会  乙型肝炎  治疗指南  分类： 乙型肝炎 2012-02-25 21:07
　　2012共识与我国2010年的乙型肝炎指南在抗病毒治疗时机方面类似：对于慢性HBV感染者，如果患者血清ALT水平持续升高（两次监测间隔必须至少1个月）≥2 ×正常值上限（ULN），同时HBeAg阳性者HBV DNA＞20000 IU/ ml ，或者HBeAg阴性者HBV DNA＞2000 IU/ ml ，则应考虑开始抗病毒治疗。对于伴进展期肝纤维化或者肝硬化的患者，无论ALT水平如何，均应考虑抗病毒治疗。对于即将出现或已经出现明显肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗，否则，建议观察3～6个月以确认治疗的必要性。下面是我国的《慢性乙型肝炎防治指南》治疗的流程图，供大家参考。
　　亚太地区乙型肝炎治疗指南指出：如果病人的ALT急剧上升，大于正常值上限的5倍，可能会发展为重症肝炎或肝脏失代偿；也可能发生自发性e抗原血清学转换，病情缓解。但是，对待这两种完全不同的结局治疗是完全不一样的。前者需要及早治疗，而后者为自发性病情缓解，则不用治疗。我们如何鉴别这两种情况呢？根据我的临床经验，如果患者在ALT明显升高的同时，自觉症状很重，尤其是吃不下食物和出现黄疸，这往往是疾病加重的先兆，应尽早使用抗病毒药物治疗。如果患者ALT明显升高，自觉症状不明显，且HBV DNA和HBeAg定量检测逐渐下降，则可适当延缓治疗，严密监测，观察是否有可能发生自发性e抗原血清学转换，病情缓解。

雁过留声

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(5)：治疗药物和策略

  

　　亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐既往没有用核苷(酸)类药物治疗的初治患者可以使用普通干扰素、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦、替诺福韦、阿德福韦、替比夫定或拉米夫定；胸腺肽α也可以应用。恩替卡韦或替诺福韦可以作为首选的核苷(酸)类药物。药物的选择应考虑到疗程、花费、药物的抗病毒作用及其不良反应。
　　从亚太指南的推荐中可以看出，对于既往没有用核苷(酸)类药物治疗的初治患者，指南并没有推荐一开始就联合用药。这是我非常赞成的。在这次会议上，我国的贾继东教授还专门做了一个有关联合治疗的报告。贾教授用了许多数字说明，目前看来联合治疗并没有特别的优势。
　　但对于这次会议的药物推荐，我也有两点不同意见。
　　首先是胸腺肽α的应用问题。我比较赞成我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中对胸腺肽α的建议：“免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受IFN或核苷(酸)类药物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月。”从我国的指南中可以看出，胸腺肽α对乙肝的疗效并不确切，也缺乏特异性，只有“不能耐受或不愿接受”干扰素或核苷(酸)类药物的患者，而且要有条件（主要指经济条件，因为药物较贵）方可使用。由此可见，胸腺肽α治疗并不是一种好的治疗选择。
　　第二，尽管恩替卡韦或替诺福韦的抗病毒作用很强，且耐药率很低，但并不是所有患者都可以作为首选，尤其是在我国：①替诺福韦在我国还没有正式上市，且价格较贵，尚未纳入我国的医疗保险。②未生育的女性若首先选择恩替卡韦，如果在希望生育时尚不能停药，换用拉米夫定或替比夫定有一定的耐药风险，只有换用替诺福韦比较安全；如果她们首先选择阿德福韦，则以后生育时选择的范围就会更大。阿德福韦与拉米夫定和替比夫定无交叉耐药性，生育时可以换用拉米夫定或替比夫定；替诺福韦与阿德福韦属于同类药物，且抗病毒作用强于阿德福韦，因此生育时也可换用替诺福韦。而且，在我们以往对贺维力的研究中发现，女性和体重小于70公斤的患者阿德福韦的疗效较好，治疗1年HBV DNA阴转率可达到60%～70%。这些年来，我对未生育的女性大多首选阿德福韦治疗，效果大多很好，而且价格也便宜得多，为何一定要首选恩替卡韦或替诺福韦呢？③对于HBV DNA较低的患者也不一定都要首选恩替卡韦或替诺福韦。





亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(6)：治疗期间的监测

  
　　亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐：治疗期间至少每3个月检测一次ALT、HBeAg和HBV DNA；服用替诺福韦或阿德福韦的病人应该监测肾功能；治疗期间应注意询问患者有无肌肉症状(肌无力、肌痛等)，特别是服用替比夫定者；干扰素治疗的患者应注意监测血细胞和其他不良反应。
　　治疗期间的监测是非常重要的。许多患者以为达到HBV DNA转阴和ALT正常后就万事大吉了。一些患者对我说：“每次查肝功能和HBV DNA都正常，能不能不检查了呀？”上周，一位病人每次只查肝功能，我给她一检查，发现HBV DNA已经反弹超过10的6次方了。她大吃一惊，说“我以为只要肝功能正常就没事了，所以有1年没有查HBV DNA了。”其实，HBV DNA是抗病毒治疗过程中非常重要的监测指标。治疗初期，如果HBV DNA逐渐下降到检测不出，说明药物有效；如果下降不满意，说明药物疗效欠佳，可能需要改变治疗。HBV DNA检测不出来以后，还要每3个月检测一次，因为长期服用核苷(酸)类药物有可能发生耐药，HBV DNA升高是耐药后最先出现的指标，如果不定期复查HBV DNA，很难早期发现耐药。HBeAg和HBsAg也应该监测，但我认为，如果服用核苷(酸)类药物，这两项指标不用3个月检查一次。因为服用核苷(酸)类药物治疗5年，只有1/4的患者发生HBeAg血清学转换。核苷(酸)类药物的治疗是长期的，即使发生HBeAg血清学转换，也要继续巩固治疗1年以上，因此6个月查一次HBeAg足以。服用核苷(酸)类药物的患者，HBsAg转阴者更少，更需要长期治疗，因此1年查一次即可。但使用干扰素治疗的患者，可以每3个月检查一次。
　　治疗期间不良反应的监测也是很重要的。我们不能只顾治病，忽视了不良反应，因为有些不良反应也有可能造成较严重的后果的。最近我刚刚收到一位来自河南洛阳患者的来信，他服用阿德福韦4-5年了，只在最近查了一次肾功能，发现血清肌酐比正常人上升了一倍，肾功能已经发生明显的损害。其实，阿德福韦和替诺福韦的肾损害一般是很轻的，如果早些发现，调整药物剂量或调整治疗药物对病人的健康不会有明显的影响。我的一位病人，因为有肾损害，改为两天服用一次阿德福韦，现在治疗5年了，肾功能、肝功能和HBV DNA都在正常范围。其实，亚太地区指南说得还不够全面，服用阿德福韦和替诺福韦期间监测血磷比监测肾功能更重要。血磷下降往往发生在肾功能异常之前，发现血磷降低后，及时补磷治疗，有利于减轻肾损害。韩国的一位病人，发现血磷降低和骨质疏松后，经过补磷治疗，阿德福韦照常服用4年之久，肾功能一直正常。根据我的经验，肾功能和血磷的监测，6个月一次就可以了，不必每3个月检查一次。但服用替比夫定的患者每3个月至少检查一次CK，因为替比夫定引起的肌病要比阿德福韦肾损害发展得快，而且严重。治疗期间，如果患者出现肌无力、肌痛等症状，也要及时检查CK，必要时还应该进行肌红蛋白、乳酸等其他检查。相比之下，拉米夫定和恩替卡韦的不良反应较少，较安全。
　　干扰素的不良反应是较多的。由于干扰素上市时间较早，在临床应用时间较长，大家都有了较多的了解。我在这里就不多说了。




亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(7)：干扰素和胸腺肽α的疗程


  　　亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐干扰素的疗程为：

• 普通干扰素a：HBeAg阳性的患者为4～6个月，HBeAg阴性的患者疗程至少1年；
• 聚乙二醇干扰素：疗程为1年；
• 胸腺肽α1：疗程为6个月。
  

　　亚太地区乙型肝炎治疗指南所推荐的干扰素疗程均比我国的《慢性乙型肝炎防治指南》短一些。我国的《慢性乙型肝炎防治指南》推荐：

• 普通干扰素a：HBeAg阳性的患者一般疗程为6个月，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长；HBeAg阴性的患者疗程至少1年；
• 聚乙二醇干扰素：HBeAg阳性患者的疗程为1年，HBeAg阴性患者的疗程至少1年。
  

　　我国的《慢性乙型肝炎防治指南》没有推荐胸腺肽α1的疗程。
　　我认为我国的《慢性乙型肝炎防治指南》所推荐的疗程是合适的。我国的慢性乙型肝炎病毒感染者感染的病毒基因型多为C型和B型，干扰素的疗效较A型和D型的感染者差，干扰素的疗程如果少于1年，效果很差，还不如不用。但我也不同意我国一些医生把干扰素的疗程过度延长。像我前面一文所举的例子那样，导致干扰素治疗3年停药后仍失败的结果。
　　一般来讲，干扰素治疗3～6个月，如果HBV DNA阴转，HBeAg血清学转换，再巩固治疗6个月后，即可以停药；如果治疗3～6个月，HBV DNA阴转，而未发生HBeAg血清学转换，则可适当把疗程延长至1年半；如果治疗3～6个月，HBV DNA下降不满意，继续治疗很难达到较好的疗效，应该停止干扰素的治疗，改用口服核苷(酸)类药物。
　　对待HBsAg阴转也是一样的。如果在治疗过程中，HBsAg逐渐下降，治疗1年时，使用罗氏或雅培公司的试剂进行HBsAg的检测其定量值已经降到<250 IU/ml，则可以考虑适当延长疗程；如果治疗1年时，HBsAg的定量值仍然很高，延长疗程后HBsAg转阴的可能性很少，不建议继续延长疗程。





亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(8)：口服抗病毒药的停药问题


标签： 乙型肝炎  抗病毒治疗  核苷(酸)类药物  停药标准  分类： 乙型肝炎 2012-03-14 21:08
  　　亚太地区乙型肝炎治疗新版指南明确了口服抗病毒药物的停药标准。对于HBeAg 阳性患者，当证实至少持续12 个月出现HBeAg 血清学转换伴HBV DNA检测不出，可考虑停药；对于HBeAg 阴性患者，如果HBV 表面抗原（HBsAg）仍然阳性尚不清楚需要持续治疗多长时间，但在治疗至少持续2 年并间隔至少6 个月的3 个不同时间点检测不出HBV DNA ，可以考虑停药。这个停药标准和我国的《慢性乙型肝炎防治指南》有些相似，但没有像我国的指南那样明确HBeAg阳性患者的疗程至少要2年以上。
　　在口服抗病毒药的停药标准这个问题上，我想提醒大家，不要忽视停药标准中的“至少”二字。许多患者只看到“2年”，却没有看到“至少”二字，以为吃两年药就可以停药。这是错误的。许多患者只看到“持续12 个月出现HBeAg 血清学转换伴HBV DNA检测不出”，也忘记看前面的“至少”二字。其实，口服抗病毒药的疗程是越长越好，疗程越长，停药后反弹的越少，制订指南的专家们一致认为，应该尽量鼓励患者延长治疗时间，尤其是老年患者或以往肝病比较严重的患者最好终生服药。
　　第二，对于HBeAg阳性的患者，不要以为HBeAg血清学转换发生得较早，就一定能够早停药。根据我的临床经验，治疗前用雅培公司或罗氏公司的试剂盒进行HBeAg的定量检测是非常重要的。如果治疗前HBeAg的定量值很高(上百或上千)，治疗后下降很快，且在治疗2年内就发生了HBeAg血清学转换，这样的患者停药后很少反弹。如果治疗前HBeAg定量值很低(几十或更低)，这类患者即使在治疗后很快发生HBeAg血清学转换，停药后也容易反弹。这是因为这类患者体内的病毒实际上有一部分是发生了前C区变异的，所以前生的HBeAg很少，因此这些患者的疗程也应该和HBeAg阴性的患者一样，应该适当延长。
　　第三，随着口服抗病毒药在临床上应用的时间延长，一些病人发生了HBsAg阴转，我的患者中，凡是达到HBsAg消失者，停药后无一例反弹，反而有些人产生了表面抗体。这说明，治疗的时间越长，疗效越好，如果能达到HBsAg转阴，停药是最保险的。因此，在治疗中监测HBsAg的定量值也是非常重要的。

雁过留声

亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(9)：治疗期间效果不好怎么办？


标签： 乙型肝炎  治疗指南  抗病毒疗效  分类： 乙型肝炎 2012-03-18 09:55

  　  对第一次使用核苷(酸)类药物治疗的患者，在治疗3个月和6个月应该对其疗效进行评价。3个月疗效不好(HBV DNA下降不到10的1次方)或治疗6个月HBV DNA还没有下降到检测值下限以下者，应该换用更有效的抗病毒药或加用加另一种没有交叉耐药性的药物。这个观点现在被医生称为“优化治疗”，也被称为“路线图”治疗。这是在2007年一位美国教授首先提出的，已被各国专家广泛接受。这个核苷(酸)类药物优化治疗的“路线图”(如下图)使医生能够更清楚地根据病人服药后的早期疗效预测将来疗效和耐药发生，及时调整病人的治疗方案。但是，并不是所有的药物都以6个月检测结果来预测以后的疗效。阿德福韦酯的抗病毒作用较慢，因此大多数医生认为，服用阿德福韦的病人应该在治疗1年以后预测疗效或改变治疗方案。











亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(10)：育龄妇女如何治疗？


标签： 乙型肝炎  治疗指南  抗病毒药物的选择  妊娠妇女  分类： 乙型肝炎 2012-03-24 11:46
  　　亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐未怀孕的育龄妇女可以用干扰素治疗，但治疗期间要注意避孕。需要治疗的妊娠妇女可以用替比夫定和替诺福韦治疗。这个建议与我国和其他国家/地区的指南相似。不同的是，怀孕前的治疗中没有提到可以用核苷(酸)类药物，怀孕期间的药物选择中没有拉米夫定。我认为，这条建议是有缺陷的。
　　我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：
　　“育龄期女性慢性乙型肝炎患者，若有治疗适应症，未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类药物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。
　　在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。
　　妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者签署知情同意书的情况下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替诺福韦治疗。”
　　最近，欧洲肝病协会刚刚发布的欧肝会最新指南对育龄妇女及妊娠用药做了有史以来最详尽的建议。下面的内容就是我刚刚翻译的欧肝会最新指南中对育龄妇女治疗的建议：
　　“育龄妇女在乙型肝炎治疗之前就应该对自己的生育做出计划。这些妇女应该了解治疗乙肝的药物在妊娠期间使用的安全性数据。
　　普通干扰素和聚乙二醇干扰素在妊娠期间是禁忌的。拉米夫定、阿德福韦和恩替卡韦被美国FDA列为妊娠期间安全程度的C级药物，替比夫定和替诺福韦是B级药物。这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验。恩替卡韦在妊娠期间的安全性尚不知道。抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。对于HBV感染的妇女，替诺福韦应该是首选的，因为它不容易导致耐药，且有较多的安全性数据。
　　可能要怀孕的育龄妇女，如果没有发展为慢性肝病，在生育之前谨慎选择抗病毒治疗；如果已经发展为慢性肝病或肝硬化，且将来计划怀孕，可以试用干扰素治疗，因为干扰素的疗程是有限的。在干扰素治疗期间应该采取有效的避孕措施。如果不能使用干扰素治疗或干扰素治疗失败，可以开始核苷(酸)类药物治疗，甚至在将来的妊娠期间。替诺福韦是最适合这些患者选择的药物。
　　如果女性患者在抗病毒治疗期间意外怀孕，应当对治疗进行重新评估。妊娠期间慢性丙型肝炎的治疗指征与非妊娠妇女是相同的，慢性肝炎和肝硬化妇女肯定需要继续治疗，但是应当重新考虑治疗药物。干扰素必须停止使用，可以选择一种核苷(酸)类药物治疗。使用FDA分类为妊娠期安全程度C级的药物，尤其是阿德福韦和恩替卡韦，应当换用安全程度B级的药物。在这些B级药物中，替诺福韦是首先的，因为它的较强的抗病毒作用、较少的耐药性和较多的妊娠期安全性数据。”
　　结合我国《慢性乙型肝炎防治指南》和欧洲的乙型肝炎治疗指南，我认为：
　　将来有怀孕计划的未孕妇女如果肝功能正常可轻度异常(ALT<80 U/L)，可以先不治疗，或者先用一些保肝降酶药物治疗。需要治疗的未孕妇女(ALT<80 U/L且HBV DNA>105拷贝/ml)可以试用干扰素治疗。但干扰素是注射制剂，不良反应较多，疗效有限，所以，不是所有人都适合或方便使用干扰素治疗，也不是所有人都能耐受干扰素的治疗，更不是所有人对干扰素治疗的反应都好。那些不能使用干扰素或干扰素治疗失败的未孕妇女应该选择核苷(酸)类药物治疗。
　　未孕妇女核苷(酸)类药物治疗的选择欧洲推荐使用替诺福韦，但替诺福韦尚未在我国上市，这显然不适合我国。恩替卡韦和阿德福韦属于妊娠期间安全程度的C类药物，且在人类妊娠期间的安全性数据较少，不适合妊娠期间使用。替比夫定属于安全程度B级的药物。拉米夫定属于美国FDA分类的C级药物，但在美国的一次肝病会议上，美国公共卫生研究院把其归为B级，且拉米夫定在HIV感染的妇女中有比替诺福韦更多的安全性数据，我国的指南也把拉米夫定作为妊娠期间治疗的推荐药物，所以拉米夫定和替比夫定都可作为我国目前妊娠期间可以选择的药物。但拉米夫定和替比夫定容易发生耐药，如果未孕妇女使用这两种药物以妊娠前就发生了耐药，在替诺福韦未在我国上市之前，妊娠期间不就没有可选择的药物了吗？
　　根据我这些年的临床经验，这个问题很好解决。需要治疗的未孕妇女，近期如果没有怀孕计划，我一般选择阿德福韦。因为阿德福韦与拉米夫定和替比夫定没有交叉耐药性，且在我们的临床试验中发现，阿德福韦对女性和体重低于70公斤的患者疗效较好。这样，在患者希望怀孕前，如果不能停药，可换用拉米夫定或替比夫定治疗。此时的患者在阿德福韦治疗后HBV DNA往往检测不出来或很低了，换用拉米夫定或替比夫定几乎很少发生耐药。而选择恩替卡韦治疗的女性患者在生育前换成拉米夫定或替比夫定后部分患者会很快发生耐药，这是因为恩替卡韦与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性。
　　至于拉米夫定和替比夫定两者哪个更安全的问题，我和许多专家更看重其人类安全性的数据。欧洲的指南中提到：“这些分类的根据是临床前遗传毒性的动物试验。……抗逆转录药物妊娠妇女登记处收集了相当多的HIV感染女性接受替诺福韦和/或拉米夫定，或恩曲他滨治疗的安全性数据。”这说明，动物试验与在人类中的应用是有一定差距的。比如说替比夫定吧，在体外试验和动物试验中并没有观察到它对肌肉和神经的毒性，但在用到人向上后，问题就出现了。所以，从安全性上看，我认为拉米夫定比替比夫定更安全。但拉米夫定的抗病毒作用弱于替比夫定，耐药的发生也早于替比夫定，因此，如果病毒载量(HBV DNA)较高，或拉米夫定治疗效果较差的妊娠患者，应当选择替比夫定治疗。所以，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》对妊娠妇女治疗的建议是首推拉米夫定的。当然，在替诺福韦上市以后，如果患者的经济条件许可，也可以首选选择替诺福韦治疗，可避免在妊娠前再更换药物了。选择恩替卡韦治疗的女性在生育前也可以换用没有交叉耐药性的替诺福韦治疗了。



亚太地区乙型肝炎治疗指南推荐(11)：抗病毒药可用于母婴阻断



标签： 乙型肝炎  母婴传播  抗病毒治疗  治疗指南  分类： 乙型肝炎 2012-03-28 21:08
  　　本次亚太地区乙型肝炎治疗指南对妊娠晚期使用抗病毒药物加强母婴阻断的效果做了推荐：“对于HBV DNA>2×106 IU/ml的妊娠妇女可在妊娠第三期(我国称为妊娠晚期)使用替比夫定阻断母婴传播，也可使用替诺福韦。”这个推荐我有赞成的一面，也有不赞成的一面。
　　乙肝病毒感染的妊娠妇女母婴传播阻断失败率与母亲血液中乙肝病毒复制情况有关。许多医生发现：HBV DNA大于2×106 IU/ml或1×107 拷贝/ml时，即使新生儿出生后使用了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，仍有10%～20%左右的母婴阻断失败。我院2000年就参加了一项国际多中心妊娠晚期使用拉米夫定母婴阻断的研究，近几年也在妇产科许多HBV DNA很高的孕妇中使用拉米夫定和替比夫定加强母婴阻断的效果。实践证明，这种方法是安全可靠的，母婴传播率降低到2%以下，而且没有发现对婴儿有明显的副作用。这是因为新生儿主动+被动免疫失败的原因主要是乙肝病毒的宫内感染，而宫内感染多发生在妊娠第三期，且为HBV DNA复制较高的孕妇，在妊娠的第三期胎儿的主要器官已经发育完善，因此既有效又安全。所以，我非常赞成亚太地区乙型肝炎治疗指南的这个推荐。
　　但是，我不赞成亚太肝病年会推荐的母婴阻断药物中没有拉米夫定。
　　首先，有人认为拉米夫定容易导致耐药，因此不推荐使用。我认为妊娠后期母婴阻断使用拉米夫定时间很短，一般在产后30～42天就停药，不会导致耐药。
　　第二，有人认为拉米夫定抗病毒作用差，不推荐使用。我认为妊娠后期母婴阻断只要HBV DNA下降到10的5次方拷贝/ml以下就可以达到增加母婴阻断成功率的作用，最近的一项有关拉米夫定母婴阻断的荟萃分析结果证实，只要HBV DNA下降到10的6次方拷贝/ml以下就有明显的加强母婴阻断效果，并不要求一定下降到检测不出来的程度，妊娠后停药反弹也轻。而替比夫定和替诺福韦抗病毒作用强，产后停药反弹也更明显。
　　第三，服用抗病毒药进行母婴阻断的母亲一般在产后30-42天停药，在未停药之前的哺乳期，服用拉米夫定相对安全，因为拉米夫定在艾滋病哺乳期的研究已经有了许多。而替比夫定也可透过乳汁，有潜在有肌肉神经毒性，哺乳期服用不安全；替诺福韦可能影响婴儿的磷代谢，从而影响婴儿的骨骼发育。相比之下，拉米夫定更安全。
　　第四，拉米夫定用于乙肝母婴阻断的文献比较多，循证医学证据也比较多，目前已检索到两篇有关拉米夫定用于乙肝母婴阻断的荟萃分析，而替比夫定比拉米夫定上市时间较晚，妊娠期安全性和有效性的数据较少，还有待于进一步积累相关数据。
　　最近，欧洲肝病协会刚刚发布的欧肝会最新指南也提到了妊娠第三期的抗病毒治疗：“乙肝的围产期母婴传播一般推荐新生儿使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗的主动+被动联合免疫方法，因为这种传播主要发生在分娩的时候。然而这种阻断方法不能有效地预防高病毒复制(HBV DNA<106-7 IU/ml)、e抗原阳性母亲的母婴传播。这些母亲的乙肝母婴传播的风险仍>10%。使用核苷(酸)类药物降低母亲的HBV DNA可增加乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗的阻断效果。拉米夫定在妊娠晚期用于高病毒复制的母亲加强母婴阻断是安全的，最近替比夫定也有了一些安全性数据。因此，替比夫定、拉米夫定和替诺福韦都可以在妊娠第三期用于高病毒复制(HBV DNA<106-7 IU/ml)的母亲。但替诺福韦还没有相关的临床对照试验。如果妊娠妇女核苷(酸)类药物的使用仅是为了加强乙肝的母婴阻断，产后3个月内可以停用。”
　　从先后两个指南中可以看出，这几年各国医生们对乙肝妊娠的抗病毒治疗越来越关注，一些争议是不可避免的，经过越来越多的研究，乙肝女性将会得到更安全、有效的治疗和生育机会，母婴阻断也会得到越来越成熟的发展。

雁过留声

4种核苷(酸)类药物中拉米夫定和恩替卡韦的副作用相对较少，一般不引起肾损害，神经肌肉损害全球也仅见个案。所以，一般情况下仅监测乙肝有关项目和肝癌就可以了。 //@WO很特别 请教下蔡医生，吃博路定需不需要定期检查什么呢？谢谢

蔡晧东医生[/url]（）

长期服用阿德福韦的病人不仅要注意检测肾功能，还有监测血磷，因为阿德福韦会引起血磷降低。如果治疗时注意吃含磷的食物，补充维生素D，可减降药物的副作用。长期服用替比夫定治疗的病人每三个月检测一次CK，如果发现肌肉疼痛，一定要警惕肌病的发生（[url=http://t.itc.cn/jrqxC]http://t.itc.cn/jrqxC）。如果出现手足麻木，面部麻木，要警惕替比夫定引起的周围神经病。要在有经验的医生指导下用药。◇×