打算核苷酸类药物抗病毒治疗的战友请进(蔡皓东见34页)

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48  有黄疸就是肝炎吗

        人的红细胞寿命一般为120天。红细胞死亡后转变成间接胆红素（I-Bil），经肝脏转化为直接胆红素（D-Bil），形成胆汁，排入胆管，最后经大便排出。间接胆红素与直接胆红素这和就是总胆红素（T-Bil）。总胆红素正常值为1.71-17.1umol/L(微摩尔/升)，直接胆红素的正常值为1.71-7umol/L。血中的胆红素升高，从皮肤溢出，就会使人的眼睛和皮肤变成黄色，这就是黄疸。当肝细胞发生病变时，胆红素代谢和排泄都可以出现问题，因此黄疸是肝炎常见的症状。这种黄疸被称为“肝细胞性黄疸”。
      但是，引起黄疸的原因很多。除了肝炎以外，溶血、胆管阻塞和一些遗传性疾病等都能引起血中胆红素升高，临床上表现出黄疸。如果红细胞破坏过多，产生的间接胆红素过多，肝脏不能把它完全转化为直接胆红素，可以发生溶血性黄疸；一旦肝外胆道系统发生肿瘤或形成结石，将胆管阻塞，胆汁不能顺利排泄，而发生阻塞性黄疸。
      乙肝病毒感染者也可以同时患有其它疾病，千万不要一见黄疸就往乙肝方面想，一定要到医院进行检查，看一看直接胆红素和间接胆红素在总胆红素中所占的比例就可以大致知道引起黄疸的原因了。如果血中直接胆红素明显升高，占到总胆红素的70%以上，多考虑由胆管梗阻、胆红素排泄障碍引起的黄疸；如果血中的胆红素主要是间接胆红素，则多为溶血引起；如果两者几乎各占一半，则是肝细胞损害造成的黄疸（称为肝细胞性黄疸）。还有一些遗传因素也可以造成黄疸。最常见的一种遗传性黄疸叫做Gilbert综合征，是一种成人期发病的先天性胆红素代谢障碍性黄疸。这种黄疸以间接胆红素升高为主，病人一般没有明显症状。Gilbert综全征是一种良性疾病，在我国有此地区的发病率高达7%，对身体没有影响，也不用特殊治疗。

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[ 本帖最后由 雁过留声 于 2012-3-14 12:00 编辑 ]

49  如何看待A/G比值

      在肝功能化验中有一项重要的指标----A/G比值。其中A是白蛋白，G是球蛋白。白蛋白是在肝脏中制造的，当肝功能衰竭或肝硬化时，白蛋白产生就会减少。白蛋白在体内起到营养细胞和维持血管内渗透压的作用。当白蛋白减少时，血管内渗透压降低，病人可出现腹水。球蛋白是机体免疫器官制造的，如果体内有“敌人”，或有其它因素刺激机体免疫系统，免疫系统就会制造出过多的球蛋白。血清白蛋白的正常值为35-50g/L，球蛋白为20-30g/L，A/G的比值为1.3-2.5。在肝功能衰竭或肝硬化时，在A/G比值中作为分子的白蛋白产生就会减少，导致A/G比值下降。但慢性肝炎患者，由于慢性炎症对免疫器官的刺激作用，球蛋白合成也会增加，这就会使比值中的分母增大，导致A/G比值下降。有些慢性肝病患者一看到化验单上显示A/G比值下降就非常紧张，认为自己已经以展到肝硬化阶段，这是不对的。肝硬化患者A/G比值下降是比值中的分子----白蛋白下降，同时伴有球蛋白升高。其中对肝硬化最有诊断意义的是白蛋白下降，如果白蛋白正常，只有球蛋白升高，对机体没有太大影响。
     为此，2010年版《指南》删除了2005版《指南》中提到的肝硬化时“球蛋白升高”和“血清白蛋白/球蛋白比值降低”这两条，只强调白蛋白下降对肝硬化和肝衰竭诊断的意义。

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50  肝病与凝血有什么关系

       肝脏是制造凝血因子的场所，有6种凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ）在肝脏里合成。严重肝病时，凝血因子产生减少，则表现出凝血酶原时间廷长和凝血酶原活动度降低。慢性肝病时，凝血酶原时间廷长预示着远期预后不良；肝衰歇的患者凝血酶原活动度常常下降至40%以下，降至20%以下的病人死率很高。

       慢性乙肝病人发生出血的两大主要原因是：肝细胞损害引起的凝血酶原时间廷长和脾功能亢进引起的血小板减少。一般发生在肝病晚期。有些乙肝病毒感染者一发生鼻子出血或牙龈出血就很害怕，认为自己已以是肝硬化或肝衰竭了。其实鼻子出血可由多种鼻腔疾病引起，正常人也会发生；牙龈出血也可能由某些牙病或牙周疾病引起。如果慢性乙肝患者只有鼻子出血或牙龈出血的症状，没有明显的肝损害、凝血酶原时间廷长、脾大、血小板减少等检查异常，则应考虑其他原因。曾有一位乙肝病人因鼻子出血而固执地认为自己已经得了肝硬化，反复在肝病科就诊，结果廷误了鼻咽癌的诊治。另外，凝血酶原时间廷长也并非肝病特有，可见于先天性凝血因子缺乏、血液病、维生素K缺乏和应用抗凝血药物之后。

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51  甲胎蛋白与肝细胞癌

      甲种胎儿球蛋白（简称：甲胎蛋白，英文缩写：AFP）是由胎儿肝细胞合成且在胎儿血清中正常存在的一种特殊蛋白。一般在妊娠后开始上升，胎龄16-20周时达到时最高峰，然后逐渐下降，至胎儿娩出后1-5周完全消失。原发性肝癌患者，血清中AFP阳性率常明显升高，超过350ng/ml（纳克/毫升）（放射免疫定量法），甚至达100ug/ml以上或呈进行性升高。因此，临床医生常把AFP作为原发性肝癌的辅助诊断、疗效考核和判断预后的有效指标。在原发性肝癌的普查中，AFP是最常用的方法，有助于发现早期肝癌，使病人获得早期治疗，改善预后。
      但甲胎蛋白升高不一定都是肝癌。由于甲胎蛋白是肝细胞发育时的一种特殊蛋白，因此在急、慢性肝炎和肝硬化时，伴随肝脏的修复和肝细胞的再生，也可产生和分泌AFP，血清中AFP也会升高，但通常仅为轻度升高（小于350ng/ml）。这种AFP升高不一定是坏事。例如：重症肝炎病人血清中AFP水平升高，常提示肝细胞再生活跃，抢救成活率较AFP阴性者高，预后良好。随着疾病的恢复，动态观察AFP水平常逐渐下降并恢复正常。使用一些刺激肝细胞再生的药物（如：促肝细胞生长素）后，也可出现AFP的升高。如果慢性肝炎和肝硬化患者的AFP长期处于高水平，居高不下，甚至进行性升高，则应警惕原发性肝癌的发生。
      除了肝病以外，患生殖系统胚胎性肿瘤如睾丸癌、卵巢畸胎瘤、消化道肿瘤、胰腺癌伴肝脏转移者，亦常出现AFP升高。在急性大量失血后，偶尔也可见到AFP升高。

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52  别把纤维化四项检测当成肝硬化的特异性检查

      血清肝纤维化四项指标有透明质酸（HA）、层粘蛋白（LN）、IV型胶原（C-IV）、 Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）。这些指标的升高常提示肝组织内纤维化形成，但其特异性不强，不能作为肝硬化诊断的指标。我国的2005年和2010年丙版《指南》均未把这四项指标作为乙肝的重要检测项目。

      肝细胞的炎性改变可以刺激肝内纤维组织增生，引起肝纤维化指标异常。这一异常改变随着肝纤维化程度加重而逐渐明显。这是一个由量变到质变的过程，在急性肝炎中即可见到，慢性活动性肝炎比慢性迁廷性肝炎的改变更明显，肝硬化和肝癌则明显升高。因此，不要因这些指标的轻度异常或某一两项指标异常就认为自己的病情已经发展到肝硬化。另外，其他肝脏的疾病也可引起这几项纤维化指标的异常。例如：肺癌和许多恶性肿瘤可引起血清HA和LN明显升高；血清C-IV在全身结缔组织病，肾纤维化、甲状腺功能亢进症，糖尿病合并肾病时也可升高；硅沉着病（矽肺）可引起血清PC-Ⅲ升高。诊断肝硬化应依靠病人的慢性乙肝病史、临床表现、肝功能检查和B超检查综合判断。另外，肝穿刺病理学检查是判断肝纤维化和肝硬化诊断最可靠的依据。

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53  乙肝病毒血清学检测的临床意义


      现在，我们来谈谈感染了乙肝病毒后，血中的病毒抗原和抗体什么时候可以检测出来，什么时候又会消失。图6-1所表示的是急性乙肝病毒感染后，乙肝血清学各项指标变化的曲线。感染了乙肝病毒后。经过1~2个月的潜伏期，开始出现症状。在潜伏期末血中就能依次检测到乙肝病毒表面抗原（HBsAg）和e抗原（ HBeAg）了，随之出现核心抗体（抗-HBc)。首先出现的核心抗体是
IgM，很快又出现了IgG，因此在刚刚出现症状的急性感染期血中检测到的是乙肝病毒表面抗原、e抗原和核心抗体(IgM+IgG)。在恢复期，e抗原首先消失，然后是 HBsAg和核心抗体IgM，在HBsAg消失后，经过1~2周的“窗口期”，抗-HBs才逐渐出现，而核心抗体IgG能够在血中存在很长时间。
      从图6-1中，我们还可以看到一个现象：几乎100%的人感染乙肝病毒后都会产生乙肝病毒核心抗体（抗-HBc），而抗-HBs和抗-HBe阳性者只有80%~90%和70%~90%。因此，我们经常可以看到感染者血清乙肝病毒两对半指标中只有抗-HBc阳性，其它四项均为阴性。这也是既往感染过乙肝病毒的标志。



图6-1  急性感染后乙肝病毒血清学指标的变化曲线与血清学指标的对应关系

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54  乙肝病毒感染都为什么要进行丁型肝炎病毒的检测


      丁型肝炎病毒是意大利的胃肠病学专家里兹托在1977年发现的。一次他和同事们用免疫荧光法观察意大利慢性乙肝患者的肝细胞时，偶然发现病人的肝细胞核中有一种新的抗原，这种抗原的分布有点儿像乙肝病毒的核心抗原，但又很少与乙肝病毒核心抗原同时存在。在那时，人们已经知道了乙肝病毒有表面抗原、e抗原和核心抗原。因此认为这种新发现的抗原是乙肝病毒的第四种抗原，就按希腊字母顺序命名为δ抗原，这种抗原的抗体被称为δ抗体。后来发现，这种δ抗原并非乙肝病毒的组成部分，而是一种有缺陷的RNA病毒。因此，在1984年里兹托提议将δ抗原称为丁型肝炎病毒。丁型肝炎病毒没有外壳，不能单独存在并感染人类，它必须借助乙肝病毒的外衣才能存活，因此它只感染乙肝患者。由于丁肝病毒需要利用乙肝病毒的一些“部件”才能复制，所以感染丁型肝炎后，患者血液内的乙肝病毒抗原可能减少。丁肝病毒与乙肝病毒的传播方式相似。国外有人报道，慢性乙肝患者中丁肝病毒的检出率为5.33%～19.70%，重叠感染了丁肝病毒的乙肝患病情往往加重。

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55  为什么要检测乙肝病毒DNA

      乙肝病毒属于嗜肝脱氧核糖核酸（DNA）病毒家族中的一个成员。乙肝病毒基因DNA存在于乙肝病毒核心部位，并随着病毒基因的复制，不断释放入血。

      血清中乙肝病毒DNA水平是乙肝病毒复制的可靠定量指标。有一种被医生称为“多聚酶链”（polymerase chain reaction，英文缩写：PCR）技术是目前最常用的检测 乙肝病毒DNA的方法，它的数量单位用“10ⁿ拷贝/ml”来表示。如果检测到的HBV-DNA≥105拷贝/ml说明乙肝病毒复制较活跃，体内的病毒量较多。DNA聚合酶（HBV-DNA-P）在病毒复制过程中起逆转作用，抑制DNA聚合酶的药物（如：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦），可直接抵制乙肝病毒的复制，使HBV-DNA阴转。但HBV-DNA的检测因使用不同厂家的试剂盒，结果差异很大。近年来，为了统一标准，世界卫生组织统一制定标准物质。赋予其“国际单位”（IU）值，发放给各个PCR试剂厂商，让他们把各自检测结果和标准物质比较，从而使检测结果尽量统一，并推荐HBV-DNA的单位使用“国际单位/毫升”（IU/ml）。不同厂家的试剂盒与世界卫生组织制定标准物质的换算系数不同，大多数为IIU≈5至6拷贝。

       许多乙肝感染者一看到乙肝病毒DNA复制的拷贝数都会感到吃惊：每毫升病毒的复制量经常是10的5次方拷贝以上，甚至还有达到10的9次方拷贝或者更高的。这一结果让人看来非常害怕。想想看：10的5次方就是10万，如果是10的9次方就是10亿啦！每毫升血液中“住”着10亿“乙肝敌人”，那还了得！如果病毒就这样复制下去，那还不得把肝细胞撑破啦！其实，我们不能简单地把HBV-DNA检测结果10的5次方或10的9次方理解成“每毫升血液中有10万个或10亿个乙肝病毒”，“拷贝/ml”的量是利用乙肝病毒DNA信号扩增技术由计算机算出的血液中乙肝病毒核酸的含量。拷贝数是一个分子生物定量单位，并非是通常的数量单位。其次，乙肝患者体内每日有大量乙肝病毒复制，但也不断大量清除外周血中的乙肝病毒。根据科学家最近对乙肝病毒在人体内的动力学研究，乙肝病毒半衰期为26.4h，病毒每日更新率为48%。也就是说，每日有一阗的乙肝病毒会死亡或补清除体外，机体不能完全清除乙肝病毒的原因是深深藏在肝细胞内的cccDNA，其它病毒基因或产物是不断新代谢的，绝不会无限复制地越来越多。另外，乙肝病毒并不会直接引起肝细胞损伤，而是由于病毒诱导的免疫功能紊乱造成肝损伤。病毒复制的量并不代表肝细胞损伤的程度，许多HBV-DNA阳性的乙肝病毒感染者肝功能是正常的。因此，不能把病毒复制指标当作肝损伤的标志，肝功能才是反映肝损伤程度的确切指标。但是，HBV-DNA较高的人更容易刺激机体免疫系统，发动体内“战争”，引起肝炎。所以，HBV-DNA较高的病毒携带者更应该定期检查，监测“敌人”的动向，以便早期治疗。由于乙肝病毒DNA代表着乙肝病毒的活动性，因此医生们可根据乙肝病人血液中病毒DNA的高低，综合其他指标的情况，来决定是否使用或停止使用乙肝抗病毒药物，或判断抗病毒药物的疗效。

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56  什么人需要进行乙肝病毒基因型和耐药突变株检测

      目前已发现乙肝病毒有A-Ⅰ共9个基因型，在我国以C 型和B型为主。HBV基因型和疾病进展与干扰素a的治疗效果有关。因此，检测乙肝病毒基因
型有助于预测疾病的预后和干扰素疗效。但检测乙肝病毒基因型的费用很高，对治疗没有确定的指导意义，且对于普通患者来说，无论感染了哪一型的乙肝病毒，需要治疗时也要治疗。因此意义不大，不必每人都进行检测。
      慢性乙肝患者使用核苷（酸）类药物治疗后效果不好或者疗效反弹者应考虑到有病毒耐药的可能，可进行耐药变异株检测，以利于今后药物的选择。

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57  乙肝病毒常会出现哪些变异


       别看乙肝病毒的直径才42纳米大小(1纳米为百万分之一毫米)，却包含着“五脏六腑”，划分出好几个“区”(部位)：前S/S区、前C/C区、P区和X区(见图)，真是“病毒虽小，五脏俱全”呀！乙肝病毒的“五脏六腑”都有可能发生变异。它们变异的目的一是逃避免疫系统的攻击；二是发生耐药，对抗药物的抑制作用。　　
　 前C区和C区(基本核心启动子)是决定如何“编写”e抗原“程序”的关键部位。当机体免疫系统奋力向病毒发出攻击时，或在强有力的药物抑制下，乙肝病毒就有可能“屈服”，e抗原受到抑制，血清中乙肝五项指标的“大三阳”就转变成了“小三阳”。但病毒有时并不“甘心”失败，它们为了想出逃避免疫系统的攻击的，就改变的模样，不去制造e抗原或少产生一点e抗原，使自己看起来还是“小三阳”的样子，照样能产生病毒基因——DNA，成为一种变异病毒。这种变异病毒就是我们常说的前C区/C区启动子变异(简称：前C区变异)。
　　前S/S区是决定乙肝表面抗原“程序”编写的部位，它也想逃避免疫系统的攻击，丢掉病毒最外层的前S蛋白或S蛋白，生产出没穿“外衣”的变异病毒。这种乙肝病毒在感染者的血清内查不出乙肝表面抗原，但仍有小量病毒DNA复制，抗-HBc阳性。但这种情况是极很少见。
　 P区是乙肝病毒DNA聚合酶所在地，拉米夫定、替比夫定等口服的抗乙肝病毒药物就是通过抑制P区的DNA聚合酶从而达到抑制乙肝病毒复制目的的。因此，长期使用这些药物治疗后，就会在P区药物作用的部位发生变异，变异后的乙肝病毒就对药物产生了抗药性(耐药)。



图6-2  乙肝病毒的“五脏六腑”（基因组）