完整的肝移植术前术中术后方案

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6.18霉酚酸酯（MMF）
　　MMF是一种前体药。口服后可通过血浆脂酶快速完全的水解为活性产物MPA（Mycophenolate acid，MPA 霉酚酸），血浆中无法测得母体化合物MMF。MMF溶于乙醇，微溶于水。MPA几乎能完全（大于99％）与血浆蛋白结合，因此，测定MPA浓度首选血浆。MPA通过肝脏中的UDP葡萄糖醛酸转移酶代谢成酚酸化葡萄糖苷糖，后者也是尿中排泄产物的主要形式。大约有87％的要从尿中排泄，6％经粪便排泄。
　　MPA可以抑制T和B淋巴细胞因受有丝分裂原和同种异体抗原刺激所引起的增值。

6.19 雷帕霉素（Sirolimus rapamycin）
　　口服后很快吸收，给药后1.4小时可达血药浓度峰值。Sirolimus 的口服生物利用度在肾移植受者中为15％，平均半衰期为60h。
　　Sirolimus通过p70s6激酶的失活来介导选择性抑制核糖体蛋白的合成及抑制与新核糖体蛋白合成有关的mRNA生成，特异性的作用于与磷酸化相关的活性部位。此外，Sirolimus还可抑制IL-2诱导的转录因子与PCNA启动子的结合，从而抑制细胞周期进展到S期及合成DNA。Sirolimus不能干扰T细胞活化后的早期活动，能抑制因T、B淋巴细胞激活而对CsA耐药的几条旁路。Sirolimus具有抑制B细胞免疫球蛋白合成和抗体依赖的细胞毒性作用。Sirolimus的特性之一是能抑制免疫及非免疫细胞的生长因子信号传递。这种抗增殖效应可作用于成纤维细胞、内皮细胞、肝细胞及平滑肌细胞。
　　不良反应：在短期给与Sirolimus的病人报道有头痛、恶心、头晕、血糖水平改变、鼻出血、感染、血小板及白细胞减少

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:42 编辑 ]

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7术后并发症

7.1原发性移植肝无功能(PNF)：

　　7.1.1如原发性移植肝无功能将会导致严重的凝血障碍，代谢紊乱而死亡。偶尔可早在手术中发生，更多的是移植后数日。再次移植是唯一可挽救病人的措施。
　　7.1.2 PNF通常是因供体潜在病变所致(DIC等)，或是因器官摘取，保存技术与缺血性损伤。后者可发生器官摘除前或在手术中，也可继发于低血压及因应用加压药而致的器官血流下降所致。PNF也可继发于肺动脉或门静脉栓塞。偶尔也可继发于非梗阻塞性肝梗塞，移植肝将因G细菌的随后侵及而丧失。
　　7.1.3术中胆汁分泌不好，加上难以控制的凝血障碍，能使可疑的PNF进一步明确诊断。更多情况下其发生为隐匿性的，数小时之后逐渐明朗，病人通常表现为肝功迅速恶化，凝血酶原时间只有用冰冻新鲜血浆才可控制在25秒以下，以及再度发生肾功能衰竭。Ⅲ～Ⅳ期昏迷，硷中毒、高血钾、低血糖的出现将为终末期肝衰竭的予示。
　　7.1.4补充新鲜血浆，预防高血钾与低血糖，维持PH>4，有时可为寻找新供者延长宝贵的生存时间。

7.2供肝的缺血性损伤：

　　比原发性无功能稍轻些的供者器官缺血性贮存损伤相对常见。多表现为为AST和ALT升高，血胆红素升高和PT时间延长。这种转氨酶升高会在1～3天后，随着供肝功能的恢复而迅速下和。肝动脉血栓形成也具有近似的表现，要靠多普勒检查来证实。血胆红素的下降比较缓慢，这是因其与蛋白结合的缘故。器官保存性损伤有时也会造成包膜下肝梗塞，在病理检查时需注意。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:50 编辑 ]

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7.3　排斥：

7.3.1　急性排斥：

　　⑴　肝移植后急性排斥的发生可高达70～80%。。发生的时间不等，可早在术后4天，至术后9个月。多在术后5～10天。
　　⑵　发热不适(伴有病毒感染样综合症)，腹泻、肝区触痛等都可为排斥时的症状。血清ALP、GGT、胆红素或AST升高，伴多核白细胞升高。T-型管引流的胆汁量减少、变淡、呈水样， PT时间延长。术后最初10天的排斥，典型的表现为正在逐步下降的血胆红素、ALP、GGT停止在高水平。如要再度回升或明显回升则示为严重排斥，需作尽快处理。偶尔肝功异常仅为某一项。
　　⑶　其他若干原因也可造成同样的或近似的肝功异常，如血管或胆道阻塞、缺血、感染、单纯性胆汁郁滞、胆道炎、输血、胆瘘、溶血性贫血等应仔细鉴别。肝内胆汁郁滞也可为多原因所致。如药物、感染、器官保存所致损伤等等。多能自然愈复，无须变更免疫抑制药量。胆道阻塞或胆瘘需要用胆道造影来明确诊断。全身性感染(特别为CMV)，会伴血胆红素和转氨酶的升高。
　　⑷　肝移植后有些病人血清酶明显改善而血胆红素持续在较高水平，是胆红素与蛋白结合的结果。应注意有时排斥也可表现为这种异常。排斥的诊断中，肝活检的病理结果仍为最具价值的依据。但这种组织学图型照样也可以受到干扰，经皮穿刺法应用Tauecut或Menghei穿刺针作肝活检，一般很可靠，但活检前如有凝血障碍应先予纠正。急性排斥的表现可为汇管区单核细胞浸润伴发汇管区与终末肝小静脉的“内皮炎”。胆管上皮损伤也不少见，但胆实质损伤不多。胆汁郁滞在排斥中发生，有时在细胞浸润后仍存在较长的时间。单独存在的胆汁郁滞或是汇管区细胞浸润有时并不能作为排斥的依据。若同时发生并有胆小管或静脉内皮受累，则为排斥的表现。严重的排斥可有灶性或汇集的肝细胞坏死。
　　⑸　通过提高皮质激素的用量，急性排斥可以满意地得到控制。血内环孢菌素水平一定注意控制在正常范围。也可以用单克隆抗体或多克生抗体来治疗(OKT3或ATG)。皮质激素剂量提高，可用静脉冲击法，也可提高口服量。高剂量应用皮质激素会相应增加并发症。对激素治疗反应佳者(血清酶无明显下和)，是应用OKT3的主要指征。

7.3.2　慢性排斥：

　　⑴　急性排斥很少导致移植肝丧失功能，但慢性排斥是远期移植肝损失的一个重要原因。典型表现为肝功不良，而且呈进行性下降，伴肝脏酶和血胆红素的升高。慢性排斥的组织学表现为汇管区纤维化，血管内膜下巨噬细胞浸润，肝小动脉消失和偶尔毛细胆管消失(Vanishing胆管综合征)。组织学呈现这种类型时，病人对加大免疫抑制药无反应而逐步导致肝功衰竭。一般在术后4周内不会出现。
　　⑵　如临床与组织学对排斥不能确定，试验性激素冲击治疗可有帮助。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:53 编辑 ]

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7.4感染与发烧：

　　感染性并发症在肝移植病人是很常见的。菌血症的发生大约为普通手术病人的6倍。细菌感染多在术后4周内，之后将以病毒感染为主，而且是主要感染致死的原因。卡氏肺囊虫与legionella感染多发生于肝移植后2～3月，霉菌感染的主要病原是念珠菌。
发热的病人应进行检查，找出致病原因积极治疗。既往的培养结果对诊断至关重要，必须参考，有时甚至可避免致死的感染。。以下为参考检查程序：①胸片,必要时加作腹片②痰镜检与培养,包括Legionella和霉菌③尿镜检、培养④唾液、尿CMV培养⑤血CMV培养⑥所有引流液、伤口、管道作细菌与霉菌培养⑦血细菌与霉菌培养。
　　有指征时加作的检查：①血清CMV(IgG IgM)、HSV、EBV(IgG IgM VCA)病毒膜肮原、弓形虫(IgG IgM) ②肺或肝活检：培养与组织病理学检查③便：OCP与培养④Legionella滴度⑤支气管镜与拉网：细胞学检查⑥腰穿⑦除外肝炎⑧超声或CT：除外腹内渗出和出血⑨经皮肝穿胆系造影⑩喉、咽、鼻腔及便尿：病毒培养。
　　治疗应基于合理的方法，抗霉素的应用期限尽可能短。对已作过预防用药的同类药物，不要再用来治疗。严密观察培养与药敏结果。

7.4.1胆系感染：

　　肝移植术后早期，如未作Roux-en-Y吻合，胆系内应是无菌的。胆系梗阻后常伴细菌性胆汁，可能是逆行感染，或沿门静脉途径而来，因为有T型导管的存在，要完全的阻止感染几乎不可能。肠道菌群的感染多为混合型。

7.4.2菌血症：

　　50～60%为G+菌群感染，40～50%为需氧G-菌群。厌氧菌性的菌血症很少见，一般出现于解剖性瘘、脓肿或远期的胆系梗阻。菌血症病人有半数为多种细菌的混合感染，或表现为反复发生的菌血症。其感染开始的途径有时很难明确。在应用中心静脉管道或有伤口感染，G+细菌可能性较大；如为腹腔起源，早期为混合的需氧与厌氧菌感染，后期多为单纯厌氧菌。金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的菌血症，多来自静脉管道与伤口感染。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:55 编辑 ]

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7.4.3病毒感染：

　　病毒感染与许多因素有关，最重要的为免疫抑制剂。以CMV感染最常见，其人为HSV、EBV、HBV以及腺病毒。应用抗淋巴细胞球蛋白(ALG和ATG)或OKT3，会使CMV感染的机会成倍增加。EBV和CMV感染是自身免疫性的，在不得已的情况下，可减低或暂停免疫抑制治疗。

　　⑴ CMV：

　　肝移植术后的病人，约60%可证实有过CMV感染，仅一半有临床症状。分为二种类型：一种为CMV阴性受者接受了阳性的供肝或供血，出现原发性感染，另一种为潜在CMV阳性受者的再次发作。二种形式感染的发生频率相等，严重程度近似。CMV感染可以为轻型发作，仅表现为短期轻度发热，且不需要治疗，或为严重型发作，伴高热并侵及肺、肝、肾、胃肠道等，有时可同现视网膜炎。CMV肝炎在组织学具有特异性表现。通过肝活检鉴别包涵体及作特异性抗CMV血清免疫组织化学检查，很容易作出诊断。胃肠道弥散性受累，内窥镜检查容易误认为胃炎或结肠炎。因CMV致死的，多为间质性肺炎的病人。
　　诊断：应基于培养血清学和活体标本免疫组织学的联合结果。快速免疫荧光技术可在3天之内比较准确地得到病理学报告。IgM与IgG的血清学检查同日可以得到结果。IgG滴度升高达3倍或以上，可以作为近期感染的依据。2倍于正常作为可疑。
监测：唾液、尿、血的CMV培养在入院时就应作检查。如临床有可疑迹象，应每周重复，肝活检标本应常规作CMV培养，支气管拉网与肺活检亦应如此。
　　预防：CMV阴性病人单纯应用阿昔洛韦，不足以达到预防的目的。应同时给予免疫球蛋白(IntragamCSL)，每周二次，连续6。如需要输血，这些CMV阴性病人输入CMV阴性血最理想。若只好应用CMV阳性供血，应采用滤过法在输血前将白血球清除。
　　治疗：相对的有效药物为更替洛韦(DHPG)。严重感染时应用：7.5mg/kg/日，iv×14天

　　⑵疱疹病毒：
　　肝移植病人疱疹病毒感染的发生率可高达40%。
　　①EBV：可通过测定明显升高的抗病毒膜抗原IgG滴度得到诊断，同时也可伴有移植后淋巴组织增生性病变。
　　②粘膜皮肤HSV也很常见，约为50%，偶尔也可能扩散，严重的HSV需要应用阿昔洛韦静注治疗。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:58 编辑 ]

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　　（接楼上）③VZV(痘状疱疹病毒)：原发性水痘有时在肝移植术后的病人是潜在的致命危险因素。可以导致出血性肺炎或大脑炎。大部分受者术前已存在VZV抗体，但在移植前仍应检查。如为血清学阴性，要接受VZV疫苗。疫苗为Oka种系的活病毒，有时可以造成疱疹，或是免疫激活后仍产生带状疱疹。*：血清学阴性的病人，即使已接受了疫苗，肝移植后一定避免与VZV接触。倘若发生接触或感染，要立即报告移植中心医师。病人要给予带状疱疹免疫球蛋白，并要密切观察一个月。如在72小时内无发生应用带状疱疹球蛋白，可以预防或缓和疱疹的发生。如疱疹已经发生，应用阿昔洛韦治疗。

　　⑶腺病毒：
　　这种普通病毒偶尔也可以造成严重感染，或伴发于其他感染，如CMV或HSV。多为上呼吸道感染。临床表现有发热、卡他鼻炎及麻疹样病变，有时很象流感。腺病毒也可播散而导致肝炎。诊断要依靠血清学。免疫荧光法培养，并在活检标本证实有腺病毒的存在。

　　⑷HBV：
　　最好是PCR检测血清中HBVDNA。应该达到不仅肝脏中没有HBVDNA，而且其他肝外部位，尤其是外周血单核细胞也无HBVDNA的水平。肝移植术后长期使用HBIG是目前防止HBV再感染的最佳选择，肝移植术后长期使用HBIG，可以把HBVDNA阴性的乙肝肝硬化的患者术后HBV再感染率降至30％以下，把暴发性乙肝的患者术后HBV再感染率降至0。一些学者提出维持血清中抗HBs 抗体浓度大于500U/L对防止HBV再感染更有效。抗病毒的新型药物单独或与HBIG联合使用，以及术前，术后抗病毒药物的联合使用对降低术后HBV再感染，效果即使是存在HBV复制的患者更佳。肝移植术前使用IFN并不能降低术后HBV再感染率；因而长期使用IFN的效果待定。有研究提出减少免疫抑制，21但是没有证据表明这是安全的，是有临床作用的。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 11:00 编辑 ]

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7.4.4卡氏肺孢虫：
　　卡氏肺孢虫肺感染在肝移植后亦有很高的发生率。临床表现为无排出物的干性咳嗽与呼吸困难，动脉明显低血氧而胸部X线以及临床检查均无明显异常。诊断靠支气管拉网法和银染色检查时查到的肺孢虫。测定循环中的卡氏肺孢虫抗原与抗体，可快速得到诊断。曾患肺孢虫感染的病人，应进行长期治疗(复方新诺明 1/日，×3月)。

7.4.5 嗜肺军团菌
　　移植后偶尔可出现军团菌感染，伴有不适、虚弱、肌痛、腹泻、发热、寒战但无鼻卡人与喉痛。干咳很常见，也偶尔发生Laemoptysis或肺实变。诊断根据支气管冲洗物、肺活检、痰或胸水的培养与血清学检查。血培养有时为阳性。新方法用单克隆抗体免疫荧光直接检查，或直接尿内抗原。血清抗体转化，一般在6～8周才出现，偶尔不发生。
治疗：红霉素 4g/日，静脉输注。

7.4.6原因不明的感染：
　　病人出现肺浸润但又难以确认时，要进行肺活检。在没有最后确定诊断时，要用红霉素针对军团菌，应用复方新诺明针对肺孢虫进行早期治疗。

7.4.7霉菌感染：
　　与霉菌感染有关的危险因素包括手术前后应用皮质激素，复杂或多次手术，不合理应用抗生素与再移植。各种霉菌感染均有可能发生，但以念珠菌最多见。应常规作痰、血、尿、阴道、胆道和引流液的念珠菌检查。应用气管导管的病人，也要查气管支气管。霉菌性溃疡，可为细菌感染提供通道，预防性治疗也很重要，早期诊断，迅速治疗及降低免疫抑制剂的应用会降低死亡。霉菌在培养中会出现不一致的结果，而且需较长的时间，在3～4个不同部位的培养(不包括血培养)得到阳性细菌同时伴有念珠菌时，应先给予低量两性霉素(10～30mg/日，成人)，至血培养证实诊断，再调整治疗。
念珠菌可以出现于胆系又可自然消失。如果认为有临床意义，可用咪康唑或氟康唑治疗，该药物胆系排泄较好。腹腔引流液中如果出现念珠菌，将意味着胆瘘或胃肠穿孔。

7.4.8梭状芽胞杆菌：
　　可常存在于医院内但无毒性。肝移植后的病人可以致病。治疗可用口服甲硝唑。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 11:11 编辑 ]

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7.5肝动脉血栓形成：

　　肝动脉血栓在成年肝移植病人的发生仅为3～5%，但小儿移植后明显增高，一般发生在术后4周之内。明确诊断之前，病人常先以胆道并发症为主。肝动脉血栓有以下若干表现。

　　7.5.1急性肝坏疽：
　　伴有暴发性感染，移植肝功能衰竭和胆汁分泌中断。应与严重排斥与原发性移植肝无功能鉴别。唯一的治疗是急性肝切除和再次移植。

　　7.5.2复发性菌血症：
　　可为潜隐性发作。表现为发热、肝功能逐步下降，伴阳性细菌血培养。病人可出现多发性肝脓肿。再次肝移植虽然为最好的治疗，但是某些儿童，通过合理应用抗菌素，经皮引流肝内囊肿等方法，也可达成功的治疗。

　　7.5.3迟发性胆瘘：
　　较早出现的肝动脉血栓势必导致胆管的缺血性坏死。最多见的特征为胆汁性腹膜炎、肝下积液或脓肿、胆汁性腹腔引流液及菌血症。常于移植后18～28天发生。一旦有可疑胆漏的迹象，首先应想到检查肝动脉的通畅。鉴别诊断应包括胆道吻合的技术性失败。
　　以上三种形式可单一或交叉出现。个别也有无症状性肝动脉血栓的报导。由于存在肝动脉血栓的危险，移植术后近期病人如无活动性出血，对轻度凝血功能障碍可不予以纠正。稳定的病人，血小板计数低达30,000，PT时间长至30秒，病人可以耐受。成年病人从到达ICU开始给予右旋糖酐-40，10ml/小时，连续5天。如凝血功能恢复，凝血酶原比例(INR)降至2，可以皮下注射肝素5,000单位Bid。口服开始后，改用阿斯匹林15mg。
　　*注意：抗凝药物的应用，一定严格取决血液化验指标，否则有术区出血危险。

　　肝动脉的通畅状况可经多普勒图检查，可疑时应作血管造影检查来证实。肝动脉血栓发生后，必将存在不同程度的胆漏，表现为非吻合部位的、始自胆树的造影剂外渗。典型部位为位于肝门附近的胆汁囊肿。CT扫描可以见到同时存在于肝内的胆汁囊肿。肝门区胆瘘发生的部位有助于判断发生原因。技术性胆瘘多发生于吻合口附近，而因肝动脉阻塞胆道坏死而发生的胆漏多在非吻合部位。因肝动脉血栓而致的非吻合部位胆道狭窄也有发生，更多的可为动脉阻塞的最初指示。尽早开腹探查、血栓切除偶尔可拯救移植肝。在成人，一般再移植是唯一选择。采用延长抗菌素的保守方法治疗，少数儿童可能奏效。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 11:15 编辑 ]

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7.6静脉血栓

　　7.6.1门静脉血栓在肝移植病人可见于下列情况：①病人在移植前即存在门静脉血栓。②门静脉血流量不足。③吻合技术问题，如扭曲等等。
　　7.6.2自发性门静脉血栓形成在肝移植术后不常见。如果发生，其表现为门静脉高压症，静脉曲张性出血与腹水等。如果早期查出(多普勒或CT扫描)，可手术进行血栓摘除并纠正并发生原因。
　　7.6.3肝静脉与下腔静脉血栓形成更罕见。但是Budd Chiarri综合症病人，仍有潜在危险。

7.7胆瘘：
　　7.7.1胆瘘一般在术后4周之内发生，可以有典型腹膜炎，肝下、膈下或是腹内某部位的积液、胆汁性腹腔引流、G-性菌血症或霉菌血症。原因不明的发热，血胆红素、碱性磷酸酶及转氨酶可升高。
　　7.7.2解剖部位：胆瘘可发生在4个部位：①吻合口②非吻合口③T-导管口处④Roux-en-Y肠袢。
　　7.7.3非吻合口性胆瘘是肝动脉阻塞后肝内或肝外胆道缺血、坏死的结果。而肝动脉良好通畅病人的吻合口瘘，多为技术失败和局部缺血。如系T-形导管造口发生的胆瘘，漏出的胆汁一般应蓄积于T-型管沿途。技术原因所致的Roux-en-Y袢坏死，最终一定会出现胆瘘。各种原因的胆瘘均应首先排除肝动脉栓塞，同时检查肝功能。
　　7.7.4如发生胆瘘，应在抗菌素保护下尽早手术纠正。改作Roux-en-Y式胆道再建，是最安全的治疗。胆瘘常导致腹腔内霉菌感染。术中必须作多种培养。阳性时应进行积极的治疗。
　　7.7.5二次手术纠正后，胆瘘复发亦不少见。

7.8胆系狭窄与梗阻：
　　7.8.1胆道梗阻可早在术后最初几天内发生。通常表现为血胆红素与硷性磷酸酶的迅速升高伴胆道炎及菌血症。经皮肝穿刺或经T-型管胆系造影可以得到诊断。梗阻可发生在吻合部位或非吻合部位。非吻合部位的狭窄也可发生于肝内或肝外胆道的任何地方，可为多发性的，也可与胆瘘同时存在。吻合口狭窄，可因局部纤维化(继发于局限后的胆瘘)，也可因胆道内胆栓、血块阻塞所致。
　　7.8.2偶尔升高的血清酶提示存在着胆系梗阻，而病人却表现为胆总管弥漫扩张。改作Roux-en-Y胆道重建可收到好的效果。单纯经十二脂肠镜行Oddi's括约肌切开术有时亦可纠正这种现象。
　　7.8.3肝外狭窄可经皮肝穿刺，采用导管法进行扩张。不成功时可考虑手术再吻合，或改用Roux-en-Y法胆道再建。胆管内的胆栓，可采用经皮穿刺法，将其推入Roux-en-Y内来清理。因远端Roux-en-Y肠袢狭窄所致胆道梗阻罕见。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 11:18 编辑 ]

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7.9肝移植术后恶性肿瘤：

　　免疫抑制下，移植病人形成恶性肿瘤的危险性会明显增高，皮肤肿瘤为多，常发生在暴露阳光的部位，可有明显的扩散表现。典型的发生于移植后长期存活的病人。角化棘皮瘤，表皮内鳞状细胞癌(Bowen's病)，鳞状细胞癌或基底细胞癌均可发生。淋巴细胞增殖性病变和非HIV有关的Kaposis肉瘤(多发性出血性皮肤肉瘤)也可出现在一小部分肝移植病人中。

7.10胃肠道出血：

　　肝移植后有胃肠道大出血的可能，常见的部位为胃或十二指肠溃疡处，或来自Roux-en-Y吻合口的空肠侧。任何凝血机能异常将会增加出血的危险性。如疑及消化道出血，一定要得到证实。胃出吸出物为血阳性时，须行内窥镜检查。如阴性，则提示出血可能来自Roux肠段。凝血障碍应尽快予以纠正，同时可考虑应用血管加压素(0.5 unit/kg/hr)和生长抑素。

7.11癫痫：

　　癫痫也是肝移植病人的另一并发症。血环孢菌素浓度过高时，可发生癫痫与震颤，但与低血镁与低血钙也有一定关系。治疗可采用安定5～10mg，如不成功，再用抗惊厥类药物。抗惊厥类药物会通过影响细胞色素酶系统而降低血环孢菌素的水平。用药同时，必须每日测定环孢菌素血浓度。钙、镁水平也应检查。也应同时作神经系统检查，以除外器质性病变。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 11:46 编辑 ]