完整的肝移植术前术中术后方案

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4.2外科管理：

4.2.1免疫抑制剂：下文详述。

4.2.2围手术期其它用药

　　⑴围手术期、在T—形管造影、PTC或T-管拔管前均应预防性使用抗生素：
可选用氨苄青霉素、头孢噻肟、头孢他定、万古霉素等，抗菌素依培养结果选用，应用的时间也可以相应延长。
　　⑵抗结核治疗：如病人结核菌素试验阳性或有陈旧性结核，应采用常规预防性治疗。
　　⑶抗霉菌：制霉菌素1ml 口腔局部应用,每日6次； 5ml在胃吸空后经胃管注入,每日3次；乳剂涂于皮肤皱褶、腹股沟、腋下、鼻腔，每日3次；阴道用每日两次。两性霉素10mg，每日4次经胃管注入。
　　⑷抗病毒：阿昔洛韦600～800 mg,每日4次用90天。高危病人(受者CMV-，供者CMV+)补加CMV免疫球蛋白30ml 每周两次，用6周。
　　⑸抗弓形虫：弓型体血清抗体阴性者接受阳性器官时应给予乙胺嘧啶25mg每周两次，共6周和甲酰四氢叶酸15mg 每周两次，共6周。
　　⑹止痛药：缓解术后伤口痛，一般用重复性双侧肋间神经阻滞法止痛。其他包括吗啡等。
　　⑺肾功能：严密观察液体平衡和体液负荷状态，即尿输出量，血压、中心静脉压。肺动脉压、心率心输出量和每日肌酐清除率。多巴胺 2-3 mcg/kg.min术后24至48小时内应用。
　　⑻营养：肠道功能恢复后应尽早进食，中心静脉营养只需偶尔使用，必须时可经颈内或颈外静脉保留中心静脉导管。可用标准的中心静脉营养液，但应去除其内脂类，以防胆汁郁滞。
　　⑼雷尼替丁 50mg iv 2/日，后改为150mg 2/日口服至病情稳定
　　⑽肝素必要时 5000IU iv严密注意出凝血状态
　　⑾右旋糖酐-40 10ml/hr iv共5天
　　⑿阿斯匹林150mg/日（与食物一起）
　　⒀ Vit K1 10mg/日
　　⒁叶酸盐15mg/日 iv

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4.3 其他检查：
4.3.1　血气
4.3.2　胸部X片:每日一次
4.3.3　超声波术后24小时多普勒扫描肝动门静脉、肝静脉
4.3.4　血液学检查：血常规、血小板、 PT、APTT；纤维蛋白降解物、纤维蛋白原。
4.3.5　生化：每日测定电解质、肝功、血糖、Mg++、淀粉酶、NH4+、24小时尿蛋白、肌酐清除率、尿素氮
以上各项连续7日。
4.3.6　血库：备好4个单位血，直至病人稳定。
4.3.7　血环孢菌素水平：每日测定一次(用药前)
4.3.8　微生物学：
　　　ICU每日：
　　　胆汁、引流液、痰培养＋药敏＋霉菌
　　　尿培养＋药敏
　　　血
　　　从取二个不同部位分装2小时内送检
　　　ICU与病房每周二次：
　　　鼻腔：查MRSA念珠菌曲霉菌
　　　咽腋下腹股沟：查MRSA念珠菌
　　　CMV培养：唾液、尿、血每周一次 X 6次，每二周一次X3月后依临床可疑时重复
　　　CMV血清学：CMVIgG、IgM与培养同时取标本
4.3.9　贮存血清：每4周一次取血20ml送血液科分离后-72℃贮存，备用。
4.3.10　肝活检：术后7-10天在超声引导下作第一次肝活检，以后根据临床指征决定

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5.1术前：

　　环孢素A　17.5mg　PO

5.2术中：

　　甲基强的松龙　　500～1000mg iv
　　环孢素A 　　　　2mg/kg     iv

5.3术后：

　　环孢素A 　　　　2mg/kg　iv
　　　　　　　　　　5～10mg/kg/d　　PO(手术后3～7日起)
　　甲基强的松龙　　50mg　4/日　 iv (第一天)
　　　　　　　　　　40mg　4/日 　iv (第二天)
　　　　　　　　　　30mg　4/日 　iv (第三天)
　　　　　　　　　　20mg　4/日　 iv (第四天)
　　　　　　　　　　20mg　2/日　 iv (第五天)
　　强的松　　　　　20mg　1/日     PO(第六天至以后)
　　MMF 　　　　　750mg    q12h   PO（或者硫唑嘌呤 1～2mg/kg qd）

5.4注意事项：

　　硫唑嘌呤可在晚间服用，以便根据当日白细胞计数结果调整用量。
　　环孢菌素血浓度：环孢菌素的用量要根据全血浓度测定值来决定。血标本应在每日早晨服药前采取，现用方法为RIA单克隆抗体测定法(全血2ml)。正常范围：术后前3月 300～400ng/ml。
　　服用骁悉亦需监测血细胞计数。

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5.5急性排斥的治疗：

　　5.5.1甲基强的松龙 1000～1500mg/日iv，×3日。

　　5.5.2如病人无反应，试用口服再循环法：

　　甲基强的松龙　50mg 4/日
　　　　　　　　　40mg 4/日
　　　　　　　　　30mg 4/日
　　　　　　　　　20mg 4/日
　　　　　　　　　20mg 2/日
　　　　　　　　　20mg 1/日

　　5.5.3激素耐药,对上述治疗无反应的病人，可用OKT3作为补救治疗。OKT3也可用于免疫高危组的病人(即抗人群抗体强阳性者，因HLA抗体所致的配型阳性和有排斥史再次移植的病人)。还可用于移植时因肝肾综合症而存在肾衰的病人。

　　⑴用量：OKT3 5mg/日　不稀释 iv于5分钟以上，连续7～10天
　　⑵用药前及其后监测：重要生命指征每15分钟一次，前2小时；每30分钟一次，后4小时。
　　⑶最初1～2次应用时，寒战，高热较常见，可用激素和抗组织胺药物治疗。也可出现过敏反应如支气管痉挛，低血压、恶心呕吐等地方。在用药时有水过负荷的病人，曾报导有肺水肿的发生。因此，要备好复苏设备。
　　⑷在应用OKT3的过程中，其他免疫抑制剂应减量。硫唑嘌呤减至1mg/kg，激素为20mg/日，停用环孢菌素。
　　⑸因该制剂采用小鼠血清制备，在OKT3第二疗程开始之前，应检查抗鼠抗体。在应用OKT3期间还要每周二次测定T-细胞碎片(Subsets)。
　　⑹*警惕用药过程中可能出现呼吸窘迫、液体过负荷和白细胞减少<3,000。
　　⑺予防过敏：首剂量之前：甲基强的松龙250-500mg iv或氢考 100mg iv，第二剂量应再重复非那根50mg。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 09:32 编辑 ]

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6移植术后管理

6.1心血管系统的监测：
　　病人抵达ICU时，一般都有二个通畅的静脉管道，以及时纠正血容量和维持液体平衡。术中测量直接动脉压、心电图、静脉压、肺动脉压的导管仍常规使用。热稀释法心输出量的测定PA与SV阻力测定装置，均连续在ICU使用。

6.2呼吸系统：

　　6.2.1尽早停止呼吸机的应用。
　　6.2.2预防肺感染是保证病人存活的重要环节。一旦有指征，应尽早进行气管切开。积极采用各种有效的物理疗法促进呼吸功能恢复，对病人平安度过危险期以及后来的康复均十分重要。
　　6.2.3术后胸膜渗出很常见，特别是在右侧。多数病人在术后恢复能自然吸收。有少数病人呼吸明显受影响或伴其他原因可以考虑胸腔穿刺抽液。
　　6.2.4肝移植术后肺水肿也很常见，有时很难诊断，因为其可发生于低充盈状、尿输出量正常甚至增多的情况下。速尿的试验性治疗，重复查体及胸部X线检查有助鉴别诊断。充盈压增高对速尿又无反应的病人，肾剂量的多巴胺(2-5mcg/kg/hr)有时可促进利尿反应。肺毛细血管损伤偶尔可迅速出现，通常是严重移植肝排斥、梗塞或感染，应引起高度重视。
　　6.2.5临床证明，高浓度环孢菌素直接经中心静脉给予，可以促发肺水肿。环孢菌素一定要经外周静脉缓慢滴注，应用自动注射泵最安全。

6.3体温过低：
　　病人抵达ICU时，体表或中心温度有可低至33℃。复温的方法包括①呼吸器加温，②体表保温，③在输入液体时管道应经过热水槽，使液体进入体前得到加温。

6.4腹腔引流：
　　6.4.1移植后腹水仍会出现。引流液是典型血浆性的，部分为血性。如可疑为新鲜出血，可测定Hb。大量出血应及时再次手术。
　　6.4.2引流液偶尔为乳糜性的，可发生于腹腔动脉周围剥离较多的病人。应及时补充病人丢失较多的血浆蛋白。
　　6.4.3胆瘘应及时再次手术。
　　6.4.4一般情况腹部引流管要术后48小时左右拔除。预防拨管后经引流孔的腹腔感染。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:27 编辑 ]

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6.5 T-型导管：

　　6.5.1胆道再建时通常要在吻合部位保留支架管，可以用T-型导管或鼻饲管，通过腹壁与闭式引流相连接，保留3月。
　　6.5.2将T-型引流管关闭后，将增加肠道对环孢菌素的吸收。闭管以及T-形管造影，通常会使肝功一过性受干扰(转氨酶升高等)。

6.6镇静与止痛:
　　可用小剂量(2mg) 吗啡 iv prn.
　　不可以连续滴注麻醉剂止痛。

6.7中枢神经系统：
　　6.7.1术后出现肝性脑病意味着原发性移植物无功能。但是在镇静或麻醉状态下很难鉴别。
　　6.7.2瞳孔反应迟钝与扩张，伴神经性过敏，可能是肝性脑病存在的唯一表现。很少出现视神经乳头水肿。循环失稳定有时为终末期颅内压升高的指示。
　　6.7.3颅内压升高的治疗包括抬高45°(只在必要时躺平，并且要在应用甘露醇的情况下)。避免应用过量的晶体液，减少骚扰，避免翻动，加用物理疗法，调节人工呼吸机至CO2分压25mmHg。20%甘露醇可每4～6小时一次快速给入(15～2mg /kg)，每剂量后应给予利尿剂。

6.8电解质与葡萄糖：
　　6.8.1晚期肝病的病人，由于长期应用利尿治疗，常常并发低血钠与低血钾。术中血清钾离子、钙离子等的改变，将使这一现象更加复杂。肝再灌注开始后由于肝内钾进入血流，可出现严重的但为一时性的高血钾(血清钾可高达7～8mmol/L)。移植肝恢复工作，开始摄取钾离子时，血清钾逐渐下降，直至术后。持续性高血钾意味着早期肝功不良。如出现移植肝坏死，可突然释放大量钾离子，而迅速出现血钾升高。
　　6.8.2血清钠应维持在正常范围，不要过快地纠正，以免造成脑水肿。药物和其他附加物中的钠离子有时量很大不应忽视。
　　6.8.3虽然新肝血运再建后常伴随后来的葡萄糖与钾离子的摄取，但手术后出现中度高血糖也不罕见。这可能来自输血中所含的糖，也可能是低温使糖利用下降，或是大量应用皮质激素的结果。如必要治疗可用胰岛素。

6.9枸橼酸中毒与酸硷平衡：
　　6.9.1由于无肝期和移植肝早期功能欠佳，术中大量输血可导致枸橼酸中毒。随之而来的是代谢性酸中毒与低钙血症，要在术中予以纠正。
　　6.9.2可应用碳酸氢钠或氯化钙，但不能应用枸橼酸钙。
　　6.9.3术后近期部分病人存在轻度至中度代谢性酸中毒，直至体温恢复，外周血流灌注改善，而后，常又伴随代谢代碱中毒，是因蓄积的枸橼酸盐进行代谢而致。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:30 编辑 ]

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6.10液体平衡：
　　纠正循环血量不足,血球比积维持在30%左右(HB约为10g/dl)，既维持适当的灌注，又降低肝动脉血栓形成的危险，特别是在儿童，应采用PPF(5%白蛋白溶液)来维持HCT(约30%)和正常的膨胀压。红细胞增多的病人(HCT>40%)应进行放血术。

6.11肾功能：
　　6.11.1肝移植术后许多病人出现肾功能损伤，即使某些术前肾功能正常的病人，术中血液丢失、腔静脉阻断与肾静脉高压等均可能导致CVS的改变。某此肾毒性药物如环孢菌素、阿昔洛韦、两性霉素和复方新诺明等，也与早期肾功能障碍有关。
　　6.11.2术中应严密观察尿输出量，必要时给予甘露醇(100mg/kg/hr)。多巴胺(2-3mcg/kg/min)也应在手术中开始应用，持续至术后24～48小时。
　　6.11.3检测PEEP，肺动脉楔压调节输液量。如果尿输出量下降，应用胶体液来纠正中心静脉压(如HCT<30%可用全血)。
　　6.11.4如果发生少尿而且尿渗透低于血浆渗透压，要给予速尿。如给予大剂量速尿仍无反应，改用甘露醇100mg/kg(>15min)。无效，可重复应用大剂量速尿或利尿酸静脉注射。
　　6.11.5肾功能衰竭一旦确诊，液体的给予量应依尿量、隐性丢失、胃肠引流、腹部引流及胆汁等的累集量严格掌握。治疗方面，血液滤过是最好的方法，可减少血液动力学的改变和对肝动脉血流的干扰。术前已有肾功能衰竭的病人，术中可置放Scribner导等(血液透析)。

6.12凝血系统
　　多数准备接受肝移植的病人存在凝血机能障碍，表现为PT、PTTK延长、因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅶ、Ⅴ和血小板下调。纤维蛋白原和Ⅷ通常正常。许多病人还有纤维蛋白裂解增强的表现。如无活动性出血，术前可暂不处理。
　　在术中，根据出血情况、血凝状态的化验结果以及TEG图(血栓弹力图)，应用新鲜血浆、血小板、全血和其他制品进行纠正。
　　术后早期亦可出现凝血机能障碍。PT、PTTK如延长至二倍正常值，应予纠正。严重的凝血功能障碍，通常提示移植肝原发性无功能。术后腹腔内出血，有时量很大但只表现为血球比积下降和腹围增加，超声检查有助诊断腹腔内出血。如有指征，可以开腹探查，控制出血，清理血块，特别是循环系统功能不稳定时。因为BUDD Chiarri综合症而进行肝移植的病人，术后应连续应用肝素及右旋糖苷以防止血检栓再形成。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:32 编辑 ]

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6.13高血压：
　　肝移植后的高血压一般不稳定，容易受血容量和环孢菌素影响。在没有持续高血压的情况，暂不必治疗，应先排除有关因素的影响如止痛、气体交换，或调整环孢菌素的用量。当存在病理性凝血异常时，高血压则必须尽快予以纠正，因为会增加出血的危险。联合应用钙离子通道阻段剂，B阻滞剂和利尿剂是最好的。血管紧张素转换酶抑制也非常有效，但与环孢菌素联合应时用，会导致高血钾。

6.14营养：
　　6.14.1需要作肝移植的病人，约50%有重度营养不良，肝移植后营养需要量很高，每天约消耗100g身体蛋白。尿氮丢失量可用尿素氮排泄量来计算。但是，腹部引流和第三间隙的蛋白丢失失量有时也很可观，应予注意。
　　6.14.2大多数病人在肝移植术后72小时之内可以进食，只有少数病人蛋白与热量需要用标准的中心静脉营养液来补充。蛋白与热量的比例为1:100，每天提供30～40kCal/kg的能量。大量补充葡萄糖可能会增加CO2的产生，降低容量和造成肝脏的脂肪浸润。
　　6.14.3中心静脉高营养要在术后36小时开始。如果病人情况稳定，可在48小时的间期内将量逐渐增至每天约2000kcal(约14N2)。
　　*:当存在凝血机能障碍时，禁忌锁骨下静脉插管。
　　6.14.4因为有胆汁郁滞的危险，初期不要用脂肪乳剂。一但病情允许应尽早改用小肠内饲喂。

6.15感染与隔离：
　　6.15.1术后24-48小时，如有条件病人可用“气流屏障护理法”在ICU进行保护性隔离。
　　6.15.2工作人员应使用可能的隔离措施。同时尽量限制参观人员(但不必禁止)。感染危险最高的时间是术后近几周大量应用免疫抑制剂治疗期间。几月后，病毒性感染的易感性将与普通人口近似。
　　6.15.3移植近期应用抗菌素有助减少G+和G-细菌的感染，但是如没有感染指征，48小时的预防性用药就可以了。念珠菌感染在肝功衰竭的病人中很多见。预防性治疗有助于减少全身性疾病的发生，这类药物术后连续应用一个月。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:34 编辑 ]

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6.16环孢菌素：

　　6.16.1肝脏移植后环孢菌素的肠道吸收率个体差异很大。原因之一是胆汁经T-型导管体外引流，Roux-en-Y肠道再建干扰肝一肠循环也有影响。静脉用药可克服以上问题。移植术后5～7天，随肝功改善,T-型管关闭，改用口服用药。

　　6.16.2环孢菌素稀释于50～100ml生理盐水或葡萄糖注射液内，经自动控制注射器，在3～24小时的期限经外周静缓慢应用。

　　6.16.3口服剂量，开始时为10mg/kg日，分上下午二次给予。然后根据每晨用药前的血浓度调整用量。在儿童，口服量有时可很高，甚至超过100mg/kg。每日必须监测全血水平。采用二次用药是使血浓度维持相对小的波动范围。理想的血浓度应为250～300ng/ml全血。

　　6.16.4环孢菌素具有肾毒性，与其他肾毒性药物合用还具协同作用。如应用低剂量时同现少尿或尿酶升高，常预示肾衰的存在。肝移植术后并发肾衰很常见，环孢菌素的用量必须减低甚至停药，直至病人血液动力学平稳，尿输出量恢复(一般在术后24-48小时)。如果肾衰的诊断已经成立，或是很严重，最好不要应用环孢菌素，而改用硫唑嘌呤与OKT3联合治疗。

　　6.16.5 采用24小时连续缓慢静脉注射给药，减低高峰血浓度，有助降低肾毒性。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:35 编辑 ]

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6.17 Tacrolimus(FK506)

　　6.17.1 Tacrolimus是放线菌属筑波链霉菌的一种代谢产物。Tacrolimus是难溶于水的大环内酯类化合物，作用机制与CsA相似，但化学结构完全不同。

　　Tacrolimus口服吸收不完全，生物利用度为10％－60％，口服给药达峰值时间为1－2h，半衰期12－24h。由于胆盐对其口服生物利用度不起主要作用，因而，该药不需要静脉制剂和口服制剂联合使用，但口服给药剂量应高于静脉给药剂量。Tacrolimus主要在小肠壁和肝脏代谢，经细胞色素P450酶系进行生物转化。Tacrolimus存在明显的个体间和个体内差异，治疗指数低，安全范围窄，需要进行血药浓度监测。Tacrolimus体外抑制淋巴细胞活性的作用比CsA强10－100倍。此外，Tacrolimus还具有其他免疫抑制作用，包括体外抑制T细胞增生、抑制原发性和继发性细胞毒性T细胞增生、体外抑制B细胞活化，包括抑制诱导B细胞免疫球蛋白产生和抑制受刺激的B细胞增生。

6.17.2给药方法：
　　手术开始即实行24小时持续点滴FK506 0.5－0.1mg/kg/日，能口服时可将0.2mg/kg分二次给药，手术一结束，每天用ELISA法测定FK血浆水平，调节给药量，把血药水平维持在1.0－1.5mg/ml之间。术后如果患者的肝功不全，妨碍了FK的代谢，FK血浆水平升高也易引起肾功能障碍。为此，预计手术后不久会发生肝功不全，故事先要把FK给药量减少1／2－1／3，口服开始剂量可为0.05－0.075kg/(kg.d)；在注意血浆水平的同时，还有必要注意神经障碍，肾功能异常等改变。如肾功能较差，则暂停使用72小时，或等到尿量大于60ml/h或血肌酐值稳定后再用；如出现Ⅲ－Ⅳ级肝昏迷，则暂停使用FK506直至病人苏醒。在长期应用时，应按照排斥反应的发生率、程度逐渐减少给药量，一般在3给月给初期药量的2／3，6个月以后改为1／2。

6.17.3不良反应：
　　在接受Tacrolimus治疗的病人可发生明显的肾毒性和神经毒性反应。同时也有心肌病、贫血、慢性腹泻、诱发糖尿病、过敏等不良反应发生的报道。

[ 本帖最后由 风雨蔷薇 于 2010-7-26 10:39 编辑 ]