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3·2 IL-10
IL-10是一种强有力的免疫和炎症抑制因子,由Th2
细胞、巨噬细胞、DC和B细胞等产生。IL-10抑制Th1细
胞免疫反应,为Th2型细胞因子。IL-10能抑制Th1细胞
增殖和分泌IL-12、IFN-γ等细胞因子,抑制Th1细胞介导
的免疫反应,正常存在的IL-10就可能以通过上述机制或
直接抗IFN-γ等细胞因子的作用而抑制机体的抗病毒免
疫,IL-10合成增加将限制IFN-γ的合成,削弱IFN-γ杀
灭HBV的作用[14],导致HBV在体内持续存在。它能作用
于DC成熟过程的早期阶段,抑制协同刺激分子的表达,降
低MHC-Ⅱ类分子的表达,影响DC的成熟分化,从而使
CD+4T细胞对抗原无反应力,引发机体对特异性抗原的免
疫耐受,是导致HBV感染慢性化的重要原因。刘崇富
等[15]实验中发现慢性乙型肝炎患者血清IL-10明显升高,
与急性乙型肝炎比较,慢性乙型肝炎患者以表达IL-10为
主,提示IL-10升高也可能与乙型肝炎病毒慢性持续感染
密切相关。Piazzolla等[16]报道在肝炎活动期补充IL-10则
可使Th2型细胞因子占优势,抑制Th1型细胞因子,减轻肝
脏炎症。因此,IL-10可能与HBV感染慢性化的发生有
关。
3·3 IL-12
·121·
第30卷 1期
2008年2月
宁夏医学院学报
Journal of Ningxia Medical College
IL-12是由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞在内的抗
原提呈细胞分泌表达的一种细胞因子,是迄今为止所发现
的最有效的CTL和NK细胞活性刺激因子,主要参与调节
细胞免疫应答。IL-12对初始T细胞产生Th1型应答起关
键作用,增强Th1应答和抑制Th2应答,在调控细胞的分化
上起重要作用。它具有强大的诱导IFN-γ分泌的作用,增
强CTL活性,有助于CTL杀伤被HBV感染的肝细胞以清除
病毒。慢性乙型肝炎IL-12水平下降,导致抗病毒能力低
下。Piazzolla等[16]报道在慢性乙型肝炎用IL-12治疗可使
Th2型细胞反应为主转向Th1型细胞反应为主,恢复IFN-
γ的产生,从而有利于HBV的清除。王少扬等[17]实验结果
发现IL-12明显增强慢性乙型肝炎患者外周血单个核细
胞对HBeAg的应答和产生IFN-γ。
3·4 IL-4
IL-4主要由Th2细胞和早期T细胞产生,诱导Th0向
Th2细胞分化的直接刺激因子,是Th0细胞向Th2细胞极化
的必要条件,为Th2细胞应答强度的重要衡量指标。IL-4
是IFN-γ的重要调节因子,IL-4合成增加就会抑制IFN
-γ、IL-2的合成,削弱IFN-γ、IL-2杀灭HBV的作用,从
而导致HBV在体内持续存在。可抑制单核巨噬细胞产生
IL-6、TNF-α和氧自由基等炎症介质,减轻肝组织炎症,
与肝炎慢性化有关。持续高水平的IL-4不利于病毒的清
除[18],在慢性乙型肝炎中大体上呈升高趋势,这说明Th2
细胞应答上调程度参与慢性HBV感染病情进展。
3·5 IL-18
IL-18是新近发现的一种细胞因子,由活化的单核细
胞、巨噬细胞和DC产生,有着多样的生物学活性。目前认
为,IL-18是一种强有力的免疫调节因子,通过激发IFN-
γ的表达与合成,促使Th0向Th1细胞转化,促进Th1细胞
增殖,进一步促进Th1细胞分泌IL-12、IFN-γ、IL-2等,
形成由IL-18、Th1细胞因子组成的细胞因子级联,并且在
诱导Th1类细胞因子表达的同时可能通过免疫网络抑制
Th2细胞活性[19]。所以,IL-18水平上升调动宿主对HBV
增强的免疫效应,促进吞噬细胞和NK细胞介导的非特异
性免疫和Th细胞、CTL介导的特异性免疫。
4 细胞免疫与HBeAg阳性及HBeAg阴性慢性乙型肝炎
Milich等[20]在HBV转基因鼠的研究中发现HBV的不
同抗原成分引起不同的淋巴细胞反应,HBeAg主要诱导
Th2细胞,针对HBeAg的特异性Th2淋巴细胞应答状况与
HBV的慢性感染相关。血清循环HBeAg为一种耐受原,选
择性地削弱Th1型细胞应答并使其转向Th2型细胞应答,
通过诱导Th2型细胞因子产生,抑制Th1型细胞因子对病
毒的清除,HBeAg特异性Th2细胞占优势可导致HBV慢性
感染。
IL-12作为机体细胞因子网络中一个促进细胞免疫的
关键因子,Rossol等[21]动态观察了CHB干扰素治疗过程中
IL-12的变化,干扰素治疗后出现HBeAg和(或)e抗体
(抗-HBe)转化者的血清IL-12水平在接受IFN-α治疗
前和治疗过程中所能达到的峰值均显著高于治疗后HBeAg
持续阳性者,提示IL-12对慢性HBV感染清除病毒具有重
要的作用,同时说明随着患者免疫功能的增强,IL-12的产
生也明显增加。
张武英等[22]观察到HBeAg阳性患者IL-10高于
HBeAg阴性,提示肝炎患者在乙肝病毒活动时,可能刺激单
核细胞产生IL-10调节炎症反应。IL-10升高可抑制细
胞免疫活性,导致HBV体内持续复制和表达,从而抑制
HBV感染引起的肝脏炎症反应,减轻肝损伤,致使肝脏病
变迁延不愈。
5 小结与展望
慢性乙型肝炎的发病机制复杂,近年来很多研究已经
证实,机体免疫功能紊乱与慢性肝病的发生发展密切相关,
Th细胞、DC及其分泌细胞因子的异常在其中占有重要的
地位。HBV在人体内受自然选择压力、免疫力和药物治疗
等因素的影响,常出现变异产生HBeAg阴性CHB,并导致
HBV免疫逃逸的发生及耐药性和致病性的改变。因此,通
过寻找与HBeAg的相互作用细胞因子,并进一步探明其机
制,对于阐明HBeAg在HBV感染损伤中所起的具体作用,
寻找有效控制和阻断HBV感染蔓延的方法有一定意义,从
而为临床联合应用免疫调节剂治疗CHB提供新的思路。
随着近年来免疫学基础研究,应用免疫调节剂或外源性细
胞因子将为CHB的治疗开辟新的途径,表现出一定的临床
应用前景。
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楼主: 换个思路
发表于 2009-8-21 08:12
