聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

jarekdu

换大侠的思路来源于“大多数感染乙肝的成年人都会清除病毒而达到痊愈”这一事实，而让乙肝患者的免疫系统模拟这一过程也就成了治愈乙肝的希望，换大侠从理论上成功的模拟到了Th1的启动这一步，并且提到了一个关键因子：以IL-12为代表的第三信号。而在这个第三信号上换大侠采取的方法是找到恰当的实际注射IL-12，这是纯西医的做法。我的想法是，既然是模拟就模拟的更深入一些，即把如何让人体自身分泌出足够的第三信号这一步模拟出来。
第三信号的源
第三信号从那里来？以下内容引自换大侠“在一个正常人遭遇乙肝机会感染的时候能够同时提供第二和第三信号的条件目前已知的只有树突细胞。乙肝病毒如果“感染”树突细胞，则抗原可以直接来自进入细胞的病毒颗粒分解物，也可以来自病毒DNA的转录表达。抗原的加载在加上病毒入侵则造成的细胞内分子应答，会导致树突细胞表面共刺激受体的高度表达，而由于病毒入侵造成的分子应答还会释放若干游离因子，比如TNF和白介素12”。从一些文献[1.2.3]中也可以看出：第三信号来源于树突细胞（为了简便以后简称DC）。

mtv982

慢性乙肝患者的乙肝病毒刺激人体免疫的传递信号机制被病毒破坏了,这个好象是研究乙肝治疗的突破口吧?

jarekdu

原帖由 cctv982 于 2009-8-24 11:59 AM 发表
慢性乙肝患者的乙肝病毒刺激人体免疫的传递信号机制被病毒破坏了,这个好象是研究乙肝治疗的突破口吧?

我也有同感

mtv982

慢性乙肝患者因劳累而肝功异常,医学检查会有程度不一的肝脏炎症,提示人体免疫被激活去攻击乙肝病毒并使自身肝细胞同时死亡,但这个免疫激活在绝大多数患者的身上都表现的不充分,致使病情反复而不能完全好转,经医学研究发现是慢肝患者的免疫系统中的一块被乙肝病毒攻击而瘫痪了(对别的病毒和细菌攻击反应还是正常的),主要是导致乙肝病毒刺激人体免疫反应的信号机制出现障碍,同时也抑制了专对乙肝病毒攻击的人体免疫细胞的生成.如何在人体内存在乙肝病毒的情况下恢复对病毒的免疫反应是攻克乙肝难题的关键!
从很多成年正常人感染乙肝病毒后快速免疫反应杀灭病毒并产生抗体以及很多慢性乙肝或乙肝携带自然转阴的情况上看,弄清人体对乙肝病毒的免疫反应系统在病毒感染攻击的情况下如何有效的抵制并成功反击击败病毒的工作原理是很重要的,为什么在其他慢性乙肝患者上就免疫不充分呢?
在自然转阴的乙肝携带或慢性乙肝患者中,到底是乙肝携带必须经过发病成慢性患者,然后自然转阴为主,还是存在乙肝携带不发病通过自身免疫系统在一定时期内的(巧合)改善就象正常成年人感染病毒不急性发作而完全免疫病毒反应产生抗体好转呢?
那些自然转阴的乙肝人存在一直携带而不发病的情况吗?如果有,那就太令人兴奋了,因为这提示可以想办法调整乙肝人的免疫系统成正常人的那样轻松攻克乙肝病毒.

[ 本帖最后由 cctv982 于 2009-8-24 13:06 编辑 ]

jarekdu

楼上的cctv兄的思路和我的想法有不谋而合之处。我继续说我的思路：
树突状细胞
上回说到第三信号来源于树突细胞（为了简便以后简称DC），那么在人体的免疫系统中DC起到什么作用？
以下内容摘自文献[2]
近年研究证明DC有两类:髓系DC(Myeloid DC,M-DC)和淋巴系DC(Lymphoid DC,L-DC)。
M-DC在传递第1、2信号的同时,还传递第3类信号,即促进TH由TH0向TH1或TH2分化的信号。该信号可能经以
下因素来表达:IL-12、IL-12分泌调节因子、OX40L、ICAM-1、CD80/CD86、抗原的密度或亲和力。M-DC受
抗原、组织微环境等因素影响完全成熟发生极化,一旦极化,则对以后的极化因子有抵抗作用。如前所
述,DC极化后一部分分泌高水平IL-12,另一部分几乎不分泌IL-12,分泌IL-6。分泌高水平IL-12的DC促进
TH1增殖分化,而不分泌IL-12的DC则促进TH2增殖分化。
DC与免疫耐受有关,研究者用非肥胖型糖尿病鼠的胰岛细胞与DC混合培养,然后回输到小鼠体内,结果小鼠
对胰岛细胞产生自身耐受,糖尿病终止。由此可见,DC的功能状态与自身免疫有关。M-DC可呈递自身抗原,
与自身耐受和自身免疫有关,但是引起耐受的机制一直不清楚,近年来随着对L-DC的分离和研究,证实L-DC
与免疫耐受有关,因为它能导致反应性TH细胞凋亡。
由上可见DC在TH1启动以及其强度和深度方面起着至关重要的作用。既然DC如此重要，那么是不是乙肝患
者的DC出了什么问题呢？文献[6.7.8]表明，乙肝患者的DC的确异于常人。以下内容摘自文献[6]:
研究发现，慢性乙型肝炎患者的树突状细胞存在成熟及功能的异常，其功能缺陷将导致抗原无法被有效地
提呈给CD4+辅助性T淋巴细胞（Th）和CD8+细胞毒T淋巴细胞（CTLs），从而导致其激活特异性抗病毒免疫
反应，特别是细胞免疫反应的能力低下。慢性乙型肝炎患者体内DC的功能缺陷，提呈抗原功能低下，可能
是慢性病毒性肝炎患者长期处于带毒状态的机制之一。
DC抗原递呈功能缺陷，可能由几种因素造成。首先，在慢性乙型肝炎患者中抗病毒免疫反应的强度在数量
和质量方面可能都不足，以至于不能完全清除病毒。李若冰等研究发现慢性乙型肝炎患者DC表面HLA-DR、
CD83和CD86表达水平低于正常对照，其DC在提呈抗原过程中，IL-12、IFN-γ的产生低于正常，Th1类细胞
因子水平较低。Wang等同时发现慢性HBV感染者外周血DC的增殖数量较正常明显降低；表达于慢性HBV感染
病人DC表面的共刺激分子（B7-1、R7-2、CD1a）及MHC-II类分子（HIA-DR）水平明显低于正常人；其DC刺
激T淋巴细胞增殖的能力亦低于正常人，并且在混合淋巴细胞反应（MLR）的反应上清液及纯的DC培养上清
液中病人IL-12水平下降，而一氧化氮（NO）水平却升高。周雨迁等也发现慢性乙型肝炎患者的DC协同刺
激分子CINO和CD80（B7-1）较健康人低。
在慢性HBV感染者中，出现一定程度的免疫耐受，病人仅产生弱的或检测不到的针对HBV特异的CTL反应，
所以不能清除体内的病毒。不成熟的DC能分泌多种细胞因子，参与和抑制细胞的免疫反应，进而达到免疫
耐受的效果。DC1(M-DC)主要促进Th1应答，DC2(L-DC)诱导Th2应答，DC1对抗HBV免疫更为重要。然而，
CD40L激活的DC2也可促进CD8+AT调节细胞的活化，提示DC2在免疫耐受方面的作用很重要。慢性乙型肝炎
病人存在不同程度的pDC1/pDC2比例失调。Beckebaum等研究显示慢性乙型肝炎与正常人相比，外周血DC前
体（pDC）总量无明显变化，但pDC1与pDC2的比值明显降低。
由以上信息我可以得出结论：慢性乙肝患者的树突细胞功能异常是导致TH1应答不利的一个至关重要的因
素。一些学者也从DC的角度出发做出了许多研究[9.10]，其中以树突状细胞疫苗的研究居多，也取得了一
定的成果。这也是一种纯西医式疗法，即将树突状细胞疫苗输入人体，和直接注射IL-12的做法类似。我
觉得这种做法并不明智，既然正常人体能够产生足够的功能健全的树突状细胞，为什么乙肝患者就不能通
过改变自身的环境使体内的DC达到甚至超过正常人的水平呢？

jarekdu

参考文献：
[1]《树突状细胞》
[2]《树突状细胞的功能》
[3]《慢性乙型肝炎细胞免疫研究进展》
[4]《树突状细胞在免疫应答中的作用及其临床意义》
[5]《人树突状细胞体外经HBsAg刺激后的抗病毒作用》
[6]《树突状细胞在慢性乙型肝炎发病中的研究进展》
[7] 慢性乙型肝炎病人外周血树突状细胞功能的研究.李若冰.陈红松等.中华医学杂志.2002.7.第82卷第13期
[8] 慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞功能的研究.于建武.王贵强等.中华传染病杂志2001.6.第19卷第3期　
[9] 树突状细胞疫苗对慢性乙型肝炎的治疗作用.赵岐刚.张书广等.中国病理生理杂志2005.21(9)
[10] 树突状细胞疫苗治疗多发性骨髓瘤的研究进展.朱学军.何龙等.中国实验血液学杂志2009.17(3)
如果有人想要的话短消息联系

mtv982

吃什么东西能使体内的DC达到甚至超过正常人的水平呢？

jarekdu

原帖由 cctv982 于 2009-8-24 05:43 PM 发表
吃什么东西能使体内的DC达到甚至超过正常人的水平呢？

我也正想谈一下这个问题。
经过以上分析可知：如何增强增加树突状细胞的功能和数量成为治疗慢性乙肝的关键。那么在现有的情况下是否存在某些药物有这个作用呢？经过我这两天的查阅，答案是肯定的，而且不止一种。
第一种：双歧杆菌
想对双歧杆菌有一个大致了解的不妨先查一下百度百科，我在这里引用一小段：
双歧杆菌分布在胃肠的数量随年龄阶段的增长而减少，分布最多的是母乳营养儿。目前已经发现，双歧杆菌有32个亚型，含有双歧杆菌的生物制剂多达70种。双歧杆菌具有以下治疗效果：1、维护肠道正常细菌菌群平衡，抑制病原菌的生长，防止便秘，下痢和胃肠障碍等；2、抗肿瘤；3、在肠道内合成维生素、氨基酸和提高机体对钙离子的吸收；4、降低血液中胆固醇水平，防治高血压；5、改善乳制品的耐乳糖性，提高消化率；6、增强人体免疫机能，预防抗生素的副作用，抗衰老，延年益寿。
下面我着重谈一下文献[1-5]里对于双歧杆菌的认识是怎样的：
1.外源性双歧杆菌能增加小鼠小肠黏膜固有层中DC的数量,活菌作用最明显。提示双歧杆菌通过胃肠道途径可能影响DC的分化、发育;对DC的作用可能就是双歧杆菌影响机体免疫功能的重要环节;且保持活菌状态对机体免疫有重要作用[1]。
2.双歧杆菌能够刺激过敏性哮喘儿童DC分泌IL-12和IFN-γ,可能改变Th2优势分化,纠正Th1/Th2失衡。同时双歧杆菌还能刺激哮喘儿童DC分泌IL-1β及IL-6增高,达到促进Th17细胞分化的作用[2]。
3.婴儿双歧杆菌能明显减轻受试对象的肠道应激症状,使外周血液中单核细胞释放的细胞因子IL-10/IL-12恢复正常[3]。
可见双歧杆菌可以增强增加树突状细胞的功能和数量。
如何使用[6]？
1.双歧杆菌药品常选用婴儿双歧杆菌、青春双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌或短双歧杆菌而制成的单株或双株(与其他益生菌搭配)的活菌制剂,如丽珠肠乐、培菲康、金双歧等。
2.双歧杆菌与中药成分搭配的保健药品许多中药成分对双歧杆菌具有促进作用,如人参、党参、枸杞、大黄等提取物是良好的促双歧因子。日本富山医科药科大学的小桥先生研究了大黄对双歧杆菌的关系。目前人参提取液与其他寡糖配合的产品已问世。
3.双歧杆菌与双歧因子搭配的保健食品双歧杆菌与寡糖、葡萄糖酸、精氨酸配合,对青春双歧杆菌有选择的增殖作用,发挥特有的免疫功能,如昂立一号。
4.双歧杆菌发酵酸奶及其发酵饮料的特定保健食品双歧杆菌与保加利亚乳杆菌、嗜热链球菌为生产发酵剂,以牛乳、豆乳为载体或用牛乳、大豆搭配作载体混合发酵制成营养丰富的仿生食品和饮料,对特定人群有非常重要的生理功能。
个人觉得目前对双歧杆菌的功能研究还不够透彻，如果想尝试的话以第3种方案为宜，权当保健。个人觉得双歧杆菌与寡糖配合最佳。
以上想法出自一个非医学专业人员的个人推测，其科学性与合理性尚需专业论证和实践检验，不是最终治疗方案，如有疑义欢迎参与讨论。
参考文献
[1] 双歧杆菌对小鼠肠道树突状细胞数量的影响.熊菲.程茜等.中国微生态学杂志.2005.12.第17卷第6期
[2] 双歧杆菌对过敏性哮喘儿童树突状细胞分泌IL-10、IL-12等细胞因子的影响.马红玲.王和平等.中国微生态学杂志.2009.5.21(5)
[3] 双歧杆菌的免疫调节作用研究现状与展望.穆小萍.张德纯.中国微生态学杂志.2007.2.19(1)
[4] 双歧杆菌完整肽聚糖对脐血来源树突状细胞分化成熟的影响.聂晶.程茜. Chinese Journal ofMicroecology.Jun·2009.Vol·21 No·6
[5] 青春双歧杆菌对NOD小鼠1型糖尿病的免疫调节作用.陈永春.刘伯阳等.中国微生态学杂志.2009.2.第21卷第2期
[6] 双歧杆菌的代谢及开发前景.吕耀龙.赵春杰.刘建军.《乳业科学与技术》2008年第2期(总第129期)
[7] 双歧杆菌对单核细胞来源的树突状细胞成熟及功能影响的体外研究.熊菲.程茜等.四川大学学报(医学版)2007;38(5):783-787  
[8] 双歧杆菌及其完整肽聚糖对脐血来源树突状细胞分泌IL-12的影响.聂晶.程茜.中国微生态学杂志.2008年6月第20卷第3期

[ 本帖最后由 jarekdu 于 2009-8-24 22:19 编辑 ]

jarekdu

第二类：中药多糖
现代研究证明,近100种中药多糖有不同程度的抗肿瘤作用,中药多糖具有稳定的增强肿瘤机体免疫功能的作用,发挥该作用的重要机制包括增加DC前体细胞数量、诱导DC细胞增殖、分化和成熟以及上调DC细胞表面分子的表达[1]。
常见的有黄芪多糖(APS)、当归多糖(ASP)、灵芝多糖(GP)、枸杞多糖(LBP)、香菇多糖(LNT)等等。

参考文献：
[1] 中药多糖抗肿瘤作用与树突状细胞关系研究进展.高林林.吴晓英.云南中医中药杂志.2009年第30卷第5期
[2] 影响树突状细胞分化成熟的天然药物研究进展.佟晓娜.蔡学敏等.医学综述2009年6月第15卷第12期

第三种：聚肌胞
聚肌胞可以诱导白介素-6、IL-10、IL-12、IL-5，肿瘤坏死因子-a、单核细胞趋化蛋白-1等细胞因子的分泌。同时，聚肌胞还可以促进自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和
树突状细胞的增殖与成熟。聚肌胞对特异性和非特异性免疫都有促进作用[1]。

参考文献：
[1] 聚肌胞制剂的毒理学和药效学研究.倪嘉宁.南京农业大学硕士学位论文.2008.6
[2] 聚肌胞毒理学和药效学的初步研究.王磊.南京农业大学硕士学位论文.2007.6
[3] 干扰素联合聚肌胞治疗慢性乙型肝炎20例疗效观察.高翔.中国现代药物应用2008年5月第2卷第10期
[4] 应用自体免疫疗法结合聚肌胞注射治疗扁平疣41例临床效果.马竞.哈尔滨医药2008年第28卷第5期

第四种：亚硒酸钠

引用几个文献的结论来说明亚硒酸钠的作用
文献[1]结论:体外经营养浓度的硒作用后的乙肝患者的DCs可有效刺激淋巴细胞增殖反应,提高IL-12分泌水平,在一定程度上能恢复DCs的免疫功能,这些为今后DCs的慢性乙型肝炎的免疫治疗提供新思路。
文献[2]结论:乙肝患者DCs功能缺陷可能与HBV感染DCs后产生的氧自由基损伤和GSH-Px过度消耗有关。体外经亚硒酸钠作用后的乙肝患者的DCs功能可在一定程度上恢复,可望为以后基于DCs的慢性乙型肝炎的免疫治疗提供新思路。
文献[3]结论:体外经亚硒酸钠作用后的乙肝患者的DC功能可在一定程度上恢复，增强自身淋巴细胞毒性作用并可提高产生IFN一Y的含量，可有效的起到杭乙肝病毒的效应，为以后基于DC的慢性乙型肝炎的免疫治疗提供新思路。
文献[6]结论:体外经亚硒酸钠作用后的乙肝患者的DC可有效的刺激淋巴细胞增殖反应,并可提高IL-12分泌水平,保持膜流动性,增强对自由基损伤的抵抗能力.
参考文献：
[1] 亚硒酸钠对慢性乙型肝炎病毒感染者外周血树突状细胞功能的影响.陈显兵.邓明会.解剖学报.2008年2月第39卷第1期
[2] 亚硒酸钠对体外培养的慢性乙型肝炎患者外周树突状细胞功能的影响.陈显兵.管小琴.中国病理生理杂志.2008, 24(4): 815-816、819
[3] 亚硒酸钠作用的树突状细胞体外抗乙型肝炎病毒效应.陈显兵.管小琴.肖明.世界华人消化杂志2007年9月8日;15(25):2730一万33
[4] 硒与树突状细胞对T细胞杀伤白血病细胞活力的影响.杨磊.刘复强等.中国实验血液学杂志.2008.16(4):892-897
[5] 亚硒酸钠对树突状细胞体外增强CTL杀伤K562细胞作用的研究.杨磊.刘复强等.首都医科大学学报.2008年4月第29卷第2期
[6] 亚硒酸钠对慢性乙型肝炎患者外周血树突状细胞的作用及机制.陈显兵.管小琴.世界华人消化杂志2007年2月18日;15(5):528-532

真肝净

此理论已经到了普通人无处下脚的程度了。吼一声：顶！！