聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

换个思路

原帖由 VirusIsNothing 于 2008-12-21 22:32 发表
从哲学上讲，发现了问题本身就是解决问题。

因为发现问题的同时就已经对事物之谜有了一定的（直观的）理解。试想，如果你毫不理解，怎么会发现问题呢。

真正的研究者能够从大家习以为常的、简单的现象中发现问题，并做出突破性 ...

这位看得很深，到了哲学的角度。我到没有想到吱这样的，只是在我做的研究中走了这条路，从此通畅。。。。

uuu888s

期待楼主的新思路

换个思路

原帖由 hcs_usst 于 2008-12-22 10:22 发表
看来，要等到病毒免疫学出现质的飞跃才能对我们这种免疫耐受的患者根本解决。
也许还需要很多年的时间吧。

感觉是其实已经不是免疫学的问题了

刚必复

但愿只是用药的问题

换个思路

原帖由 hcs_usst 于 2008-12-22 13:55 发表
可以搞个 体外培养的人体带毒肝脏 移植到猴子身上研究病毒免疫原理嘛。

人的细胞不能在有正常免疫功能的猴子身上生存，因为太“外源”了。如果用免疫抑制剂，则抗病毒的免疫也要受到抑制。
动物模型是目前限制乙肝研究的一个很大的瓶颈。转基因小鼠的模型是耐受的极限例子，很难（或者干脆说不可能）打破，一旦打破宿主必死。

刚必复

要建个与人体类似的模型，难

刚必复

肝移植术后急性排斥反应中Th1/Th2变化的研究

郝建宇 裴艳香 夏成青 齐曼




    Changes of Th1/Th2 in acute rejection after liver tranplantationHE Jianyu, PEI Yanxiang, XIA Chengqing, QI Man.Beijing Chaoyang Hospital,Beijing 100020,China
  【Abstract】ObjectiveTo investigate the changes of Th1,Th2,Th1/Th2 in acute rejection after liver transplantation.  MethodsThe peripheral blood of 21 patients with liver transplantation were collected and stimulated by PMA/Ionomycin/monensin. changes of Th1 and Th2 were detected by immune fluorescence staining cytokine in cells and flow cytometry. the changes of Th1/Th2 was analyse .ResultsThe Th1 and Th1/Th2 significantly elevated during the acute rejection period, But Th2 did not change obviously at the same time. Comparing with the nonacute rejection group,Th1/Th2 of the acute rejection group elevated significantly . Th1/Th2 elevated significantly in the days before the acute rejection.ConclusionThe change of Th1/Th2 was correlated with the occurrence of acute rejection.change of Th1/Th2 is a simple and effective method for mornitoring the acute rejection in patients with liver transplantation
【Key words】Liver transplantation； Helper T cell subtype 1； Helper T cell subtype 2； Th1/Th2
    我们对21例肝移植患者（其中10例发生急性排斥反应11例未发生排斥反应）术后早期T辅助细胞亚型1(Th1）及T辅助细胞亚型2（Th2）的变化进行动态监测，以观察Th细胞在肝移植术后急性排斥反应中的变化，为探讨其在临床排斥反应发生中的作用提供帮助。
    对象和方法
     一、对象
    2005年5月至2006年5月因肝炎肝硬化于我院住院进行肝移植患者21人。其中发生急性排斥者10例。其中男性7例，女性3例，平均年龄41.6（ 35～55）岁。未发生排斥者11例（男8例，女3例），平均年龄42，8（36～50）岁。受者术后服用免疫抑制剂FK506 0.1 mg/kg,剂量根据血药浓度调整；每12小时给吗替考酚酯（MMF）750 mg；术中给予甲强龙10 mg/kg,术后第1天50 mg，第2天40 mg，第3天30 mg，第4天20 mg，以后逐渐减量。如发生急性排斥反应，予甲强龙200 mg冲击或根据血药浓度调整免疫抑制剂用量。分别于肝移植患者术前、术后3 d、1周、2周、3周采取外周静脉血2 ml并用肝素抗凝，备用。对临床疑似发生急性排斥者在行肝穿刺病理检查同时加取外周静脉血2 ml并用肝素抗凝，备用。
    二、Th1和Th2细胞检测
    外周抗凝血经PMA和Ionomycin刺激置CO2孵化箱4 h。取样分别加入FITC标记鼠标入CD8抗体和Percp标记鼠标人CD3抗体，闭光室温孵育15 min，加溶血素再孵化10 min，离心去上清获CD4+T细胞。取样加膜通透剂Permeabilizing Solution闭光孵育10 min，加PBS离心洗涤；分解加入PE标记IL-2和IL-4抗体，室温闭光孵育30 min，离心洗涤。用BD公司标准Beads校准流式细胞仪检出。
    (二)全血细胞刺激培养
    试管管中加入细胞因子的刺激剂PMA 25 ng、Ionomycin 1 μg及膜封闭剂Gogistop 0.7 μl再向管中加入0.5 ml抗凝外周血，混匀后放入CO2孵育箱中4 h（37 °C，CO2浓度为40%）检测时收集50 000个细胞，分别测出CD4+细胞、CD8+细胞、Th1细胞（即IL-2标记细胞）和Th2细胞（即IL-4抗体标记细胞）的百分数，并计算Th1细胞与Th2细胞比值。
    (三)统计分析采用SPSS 11.5统计学软件，资料采用均值±标准差记录，组内比较采用配对t检验 ，组间比较采用秩和检验。结果
    一、排斥组术前术后Th1、Th2及Th1/ Th2的变化
    外周血中 Th1于术后明显升高，并于术后1周达最高，与术前相比有显著性差异，后逐渐下降，术后3周时与术前相比无显著性差异；Th2于术后3周时达最高，并与术前相比差异显著。Th1/ Th2于术后1周及术后10天时升高，与术前相比有显著性差异，(见表1略)。
    二、急性排斥与非排斥组间Th1/ Th2变化的比较
    两组术后1周、10 d及2周时差异有显著性，经调整免疫抑制剂后，术后3周时两组之间无显著性差异（见表2略）。排斥组及非排斥组Th1、Th2变化情况见图1～3（略）。
    三、急性排斥反应前后Th1、Th2及Th1/ Th2变化
    在急性排斥反应发生前3 d、排斥时及排斥后3 dTh1均明显升高，与术前有显著性差异；Th2与术前相比无显著性差异；Th1/ Th2在排斥前3 d开始升高，排斥时达最大，均与术前有显著性差异，并于排斥后3天下降，与术前相比差异无显著性，见表3（略）和图2（略）。
    讨论
    肝移植术后急性排斥反应发生率在20%～40%，常发生在术后1个月内，Th细胞起了重要作用。目前认为，Th1 细胞是介导移植排斥反应的重要效应细胞，Th1 细胞分泌的IL-2是急性排斥反应中重要的细胞因子。Wang等［1］发现移植术后急性排斥反应（AR）发生时，外周血IL-2含量增高，而Gibelli 等［2］应用IL-2受体阻断剂巴昔单抗有效降低了术后急性排斥反应的发生率。与Th1参与急性排斥反应不同，Th2被认为与慢性排斥反应及免疫耐受有关，Th2细胞下调Th1细胞驱动的排斥反应而促进移植的接受［3，4］。
    本研究表明，与未发生排斥反应的患者相比，发生排斥反应的患者Th1/ Th2明显升高，提示Th1细胞的功能增强，导致机体发生免疫排斥反应。同时，与自身相比，未出现临床的排斥反应前，已经出现Th1/ Th2的升高，而应用免疫抑制剂冲击治疗后，由于Th1细胞活性被抑制，使Th1/ Th2下降，免疫排斥反应被控制。因此我们认为Th1/ Th2的变化与肝移植术后急性排斥反应的发生密切相关，同时，Th1/ Th2的变化能够比较敏感的反应机体的免疫状态。
    本研究还表明，肝移植术后外周血中Th1/ Th2于排斥时达最高，与肝穿刺病理检查结果有良好的一致性，因此有良好预测性。可以有效的用于肝移植术后免疫状态的监测，并用于指导免疫抑制剂的用量。
参考文献
1Wang YL,Tang ZQ, Gao W, et al. Influence of Th1,Th2,and Th3 cytokines during the early phase after liver transplantation, Transplant,Proc 2003∶3024-3025.
2Gibelli N, PinhoApezzato M, Miyatani H, et al.Basiliximab chimeric antiIL-2R monoclonal antibody in pediatric liver transplantation∶ comparative study. Transplant Proc,2004,36∶956-957.
3Ganschow R, Broering DC.Th2 cytokine profile in Infants predisposes to improved graft acceptance after liver transplantation, Transplantation.2001 72∶929-934.
4Wang YL,Tang ZQ,GaoW,et al.Influence of Th1,Th2,and Th3 cytokines during the early phase after liver transplantation. Tansplant Proc 2003∶3024-3025.
5Rostaing L, Tkaczuk J, Durand M,et al.Kinetics of intracytoplasmic Th1 and Th2 cytokine production assessed by flow cytometry fllowing in vitro activation of peripheral mononuclear cells. Cytometry,1999,35∶318-328.

上海《肝脏》杂志社

刚必复

参与Th1/Th2极化的细胞因子
作者：马小兵畅继武 来源：中国煤炭工业医学杂志



关键词 Th细胞。细胞因子。转录因子 Th1/Th2极化是免疫应答调节中的关键环节，Th1/Th2极化异常或缺陷均可导致疾病，如慢性感染、自身免疫性疾病或变态反应。因而Th1/Th2极化已成为目前研究的新热点，并已取得一些共同的认识：双信号刺激活化CD4+T细胞，活化信号传向胞内，启动多条信号转导通路，激活转录因子，继而转录因...... 关键词 Th细胞。细胞因子。转录因子 Th1/Th2极化是免疫应答调节中的关键环节，Th1/Th2极化异常或缺陷均可导致疾病，如慢性感染、自身免疫性疾病或变态反应。因而Th1/Th2极化已成为目前研究的新热点，并已取得一些共同的认识：双信号刺激活化CD4+T细胞，活化信号传向胞内，启动多条信号转导通路，激活转录因子，继而转录因......
关键词  Th细胞；极化；细胞因子；转录因子

    Th1/Th2极化是免疫应答调节中的关键环节，Th1/Th2极化异常或缺陷均可导致疾病，如慢性感染、自身免疫性疾病或变态反应。因而Th1/Th2极化已成为 研究的新热点，并已取得一些共同的认识：双信号刺激活化CD4+T细胞，活化信号传向胞内，启动多条信号转导通路，激活转录因子，继而转录因子结合到目的基因的启动子区，促使原癌基因、细胞因子基因及其受体基因表达。细胞因子可经自分泌和旁分泌作用，促使T细胞克隆扩增，之后分化为功能各异的Th1和Th2效应细胞，部分分化为记忆细胞。在Th细胞分化过程中，细胞因子被认为是最重要的因素［1］。抗原刺激机体时，Th细胞所在局部微环境中的细胞因子类型是影响Th1/Th2极化的关键因素。IL-12、IFN-γ、IL-2等I型细胞因子促使Th0向Th1分化，并抑制Th2细胞分化；而IL-4、IL-10、IL-5、IL-6等II型细胞因子则促使Th0向Th2分化，同时也抑制Th1细胞增殖。TGF-β亦能抑制Th1细胞的分化生长。研究表明，细胞因子作用于细胞表面受体，可引起Th细胞内一系列信号转导因子（STF）活化，从而发挥其对基因转录的调控作用， 一过程主要与JAK/STAT家族有关。细胞因子与受体结合后，引起受体亚基二聚化，使结合于受体亚基的“门神”激酶（Janus kinas，JAKs）相互靠近而活化，JAKs使受体上的酪氨酸残基磷酸化，吸引有SH2结构的信号转导及转录活化蛋白（signal transducers and activators of transcription，STAT）结合于受体上。此时，JAKs使STAT快速磷酸化，活化的STAT与受体亲和力降低并与之解离，磷酸化的STAT可形成同源二聚体，将信号转移至细胞核内，与细胞因子应答基因启动子结合并启动转录。目前已发现的JAK蛋白激酶家族有4种（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2），而STAT家族有6种（STAT1-STAT6）。特定的JAK/STAT蛋白与特定的细胞因子受体联系，调节相应基因转录。如JAK2/STAT4被IL-12选择性激活，从而启动Th1型细胞因子IFN-γ的表达；IL-4选择性激活JAK1/STAT6，使Th0向Th2方向极化。
　　1  参与Th1分化的细胞因子
　　1.1  IL-12及其同系物  IL-12对Th1细胞的分化有决定性作用［2］。它是一 由二个亚基（p35和p40）靠二硫键相连的异二聚体（p70）。其中p35为组成性低水平表达，而p40为诱导性表达且受高度调控。可被革兰阳性或阴性细菌、寄生虫、病毒和真菌诱导，表达于单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和DC。Toll样受体的配体如LPS、LTA、肽聚糖等也是IL-12重要的诱导物。另外，APC上的CD40和活化的T细胞上的CD154结合，也能诱导IL-12的产生。T细胞、NK细胞、APC均表达IL-12受体，此受体包含二个亚单位β1和β2，前者与TYK2相连，后者与JAK2结合。TYK2缺乏导致IL-12信号减弱，IFN-γ产生减少，NK细胞活性下降；JAK2缺乏可导致胚胎死亡。这些受体亚单位不在静止T细胞表达，而由活化的T细胞表达。β2亚单位的持续表达需要正常的Th1分化，故可看作Th1细胞分化的标志。缺失IL-12成分（p35和p40）或其受体成分（β1和β2）的小鼠均缺乏Th1细胞反应，证实了这种细胞因子在体内的决定性作用。DC和巨噬细胞是IL-12的主要来源，通过IL-12，天然免疫和适应性免疫有机结合起来。IL-12作用机制有三：一是作为Th1细胞的生长因子；二是抑制Th2特异性转录因子GATA-3的转录；三是增强Th1细胞IFN-γ基因的转录。它通过活化STAT4蛋白直接促进Th1细胞因子基因转录。在小鼠，只有IL-12能通过STAT4诱导Th1分化而INF-α则不能，而二者均可通过STAT4而诱导人Th1分化。IL-12或STAT4缺陷鼠表现出强烈的IFN-γ产生不足，而STAT4和STAT6同时缺乏的小鼠仍具有Th1反应。提示在小鼠体内存在另一条产生IFN-γ的途径，这条途径不依赖于STAT4，而被STAT6所抑制。IL-12和INF-α形成一个强有力的的正反馈环，控制着TH1细胞的分化和IFN-γ的产生。微生物产物如内毒素激活巨噬细胞诱导IL-12的产生，同样病毒感染使受感染的细胞产生INF-α。IL-12和INF-α作用于初始型T细胞而诱导Th1分化和IFN-γ的产生，而Th1细胞产生的IFN-γ进一步激活巨噬细胞，增强其产生IL-12的能力。近年来发现的转录因子T-bet（T-box expressed in T cells），能诱导IL-12Rβ2亚单位表达，促使Th1分化［3］。它在初始T细胞向Th1分化过程中表达上调，而在Th2细胞中不表达，且与IFN-γ的表达正相关。T-bet缺陷鼠的Th1分化严重受阻，甚至出现 类似于人类哮喘的自发性反应性气道疾病。将T-bet转染至完全分化的Th2中，能使这些细胞产生IFN-γ并同时抑制IL-4、IL-5的生成，细胞朝Th1方向分化。最近发现了二个IL-12的同系物IL-23和IL-27。IL-23包含p40和最近发现的p19二个亚基，微生物产物诱导p19亚基在巨噬细胞、DC、T细胞和内皮细胞表达，但p19需要p40的共表达才能分泌［4］。IL-23的功能与IL-12相似，也能诱导T细胞和DC产生IFN-γ［5］。但是与IL-12不同的是，IL-23优先诱导记忆性T细胞的增殖。IL-23受体也包含二个亚基，IL-12Rβ1和IL-23R，后者是IL-12Rβ2的同系物。IL-23R在T细胞、NK细胞、单核细胞和DC中低水平表达。IL-23R的胞浆区包含7个酪氨酸残基，与信号转导有关。JAK2与IL-23受体相连，配体和受体的结合导致JAK2、TYK2、STAT1、STAT3、STAT4和STAT5的激活。与IL-12相比，IL-23 对STAT4的激活要弱得多。IL-27包含EB病毒诱导基因-3（ESI3）和p28二个亚基［6］。后者是IL-12p35亚基的同系物，而ESI3与IL-12 p40亚基有关。二者组成一个可溶性细胞因子受体。同IL-12和IL-23一样，IL-27也需要二个亚基共同表达才能发挥其作用。IL-27来源于髓样细胞，在LPS活化的单核细胞及其衍生的DC中呈高水平表达。与IL-23相反，IL-27优先促进初始型T细胞，而不是记忆性T细胞的增殖。另外，IL-27可单独或协同IL-12促进IFN-γ的产生和Th1极化。IL-27与孤儿受体WSX-1/TCCR结合，后者主要在T细胞表达。WSX-1缺陷鼠有明显的IFN-γ产生和Th1分化障碍，导致对细胞内病原体易感性增加。

[ 本帖最后由 刚必复 于 2008-12-22 16:06 编辑 ]

刚必复

　1.2  IFN-γ  另一个调节Th1细胞分化的细胞因子是IFN-γ。IFN-γ除了作为Th1效应细胞的标志外，它本身在维持Th1表型稳定性方面也有重要作用。分化的Th1细胞正常情况下不能转型而产生Th2型细胞因子，而IFN-γ缺陷鼠的Th1细胞在Th2极化条件下仍保持产生IL-4的能力。最近的研究提供了IFN-γ的作用机制：IFN-γ诱导转录因子T-bet的表达，而后者反过来诱导IFN-γ位点DNase1表达，使IFN-γ等位基因染色体重组进而转录激活IFN-γ基因，形成一个正反馈环路。
　　1.3  IL-18  IL-18与IL-12有协同作用，部分是因为增加IL-12对Th1分化的效能，部分是通过增加已分化的Th1细胞中细胞因子的表达。IL-12和IL-18联合缺失鼠与缺失二者之一的鼠有着 为严重的IFN-γ缺乏［7］。
　　2  参与Th2分化的细胞因子
　　2．1  IL-4  IL-4是促进Th0向Th2分化的核心因素，也是Th1分化的强烈抑制物［8］。IL-4基因定位于11号染色体，此部位还有IL-5、IL-13基因。在IL-4和IL-13基因位点处发现了与TH2分化相关的几个DNA酶1高敏感位点。提示Th2分化时伴随着这些Th2型细胞因子基因位点的染色体重组。已证实核小体上组蛋白的高乙酰化与IL-4、IL-5和IL-13等基因有关，且这种Th2特异的高乙酰化依赖于STAT6和GATA3，并伴随着IL-4、IL-13基因的转录。IL-4有二种受体：一种包含IL-4Rα和γ，信号转导通过激活JAK1和JAK3；另一种包含IL-4Rα和IL-13R，通过激活JAK1、JAK2和TYK2起到信号转导的作用。IL-4与其中任何一种受体结合都能激活STAT6。IL-4主要通过活化STAT6蛋白促进Th2分化，STAT6基因敲除的小鼠则Th2细胞分化受损。活化T细胞核因子（nuclear factor of activated T cell，NFAT）家族对IL-4的转录有调控作用。NFAT2正调控IL-4基因的转录，因为NFAT2基因缺陷小鼠的淋巴细胞产生IL-4明显减少。NFAT1、NFAT4的作用则相反，它们负调控IL-4基因的转录，因为NFAT1和NFAT4基因缺陷小鼠IL-4的合成量明显增多且合成的时间延长［9］。体外实验和体内实验均显示该种小鼠Th2反应增强，Th1反应减弱。GATA-3是T细胞发育、Th2分化、Th1/Th2平衡的关键调控因子。初始CD4+T细胞仅表达低水平的GATA-3，当初始CD4+T细胞向Th2分化时该表达上调，而当初始CD4+T细胞向Th1分化时该表达下调，在成熟Th1细胞中则检测不到。过度表达GATA-3的转基因小鼠T细胞能表达IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等Th2型细胞因子mRNA，即使淋巴细胞处于Th1极化条件下。通过反义技术抑制GATA-3表达，这些Th2型细胞因子mRNA的表达亦受抑制。另外发现，GATA-3能不依赖于IL-4强烈抑制IFN-γ的产生以及下调IL-12Rβ2的表达。因此认为GATA-3是特异性表达于Th2细胞、而且是目前确定的唯一能调控包括IL-5、IL-4、IL-13在内的所有关键性Th2型细胞因子合成的Th2特异性转录因子，其作用在很大程度上依赖于STAT6，但STAT6是否直接调控GATA-3的转录尚不清楚。也有研究显示，在STAT6敲除的T细胞中，GATA-3亦能诱导Th2型细胞因子表达，导致Th2分化。用逆转录病毒载体将外源GATA-3导入细胞，可上调内源性GATA-3的表达，提示这种转录因子具有自我调节功能，形成一个正反馈环路，稳定Th2的极化。目前更多的学者倾向于认为GATA-3并不是直接作用于IL-4启动子上的结合位点，而是作为一种染色体重构因子使IL-4、IL-13的位点暴露，随后其他转录因子与靶位点结合启动基因转录。C-Maf是最早被克隆的Th2特异性转录因子，仅特异性地表达于Th2细胞，而不表达于Th1细胞［10］。C-Maf缺陷小鼠CD4+T细胞IL-4的合成障碍，而IL-5、IL-10、IL-13的合成不受影响。而且将C-Maf异位表达于Th1细胞克隆、B细胞甚至非淋巴细胞时，C-Maf能反式激活IL-4启动子，使IL-4在这些细胞中表达，增加血清中IgG1和IgE含量。因而推测C-Maf决定着IL-4在Th2细胞中的特异性表达。但另一些研究资料显示这种调控作用较原先想象的更为复杂：虽然将C-Maf转染至正在向Th1分化的幼稚T细胞能引起IL-4表达，但将它转染至已完全分化为Th1的成熟T细胞时，却未见IL-4表达，但此时IFN-γ的表达却受到抑制。因此推测C-Maf并不是仅特异性作用于IL-4基因，它还可能作用于其他靶基因如IFN-γ等。同时IL-4在Th2细胞中的特异性表达还需其他转录因子。以往认为，C-Maf激活后不影响其他Th2型细胞因子的表达，只是通过选择性地与IL-4近侧启动子结合，诱导IL-4表达促使Th2分化。最近的研究发现，C-Maf亦可通过IL-2Rα（CD25）介导但不依赖IL-4的途径促使Th2分化。C-Maf灭活或敲除时，Th2分化和相应细胞因子分泌照常进行，推测可能与IL-13的补偿有关。
　　2.2  IL-13  IL-13是另一个促进Th2细胞分化的重要细胞因子，除了能通过与IL-4Rα结合协同调节Th2分化外，其功能在某些情况下不依赖于IL-4。目前在IL-13基因位点上游1.6kb处，发现了一段保守的GATA3反应元件序列，能与GATA3、组蛋白乙酰转移酶复合体以及RNA聚合酶II结合，并具有增强上述Th2型细胞因子基因启动的作用。
　　2.3  IL-21  IL-21是一个新近被发现的调节T细胞分化的细胞因子，与IL-4有同源性，只在CD4+T细胞表达。在小鼠，IL-21优先表达于Th2细胞，通过增加STAT-4的产生而抑制IFN-γ的生成，从而抑制Th1细胞的分化［11］。
　　2.4  IL-10  IL-10对Th细胞亚群的分化有着重要的调节作用。IL-10对Th细胞亚群进行双向调节：一方面IL-10可以抑制APC产生IFN-γ和IL-12，抑制Mφ活性，从而抑制Th1细胞的分化，间接促进Th2细胞的分化；另一方面，由于IL-4可诱导B细胞的B7-2分子（CD86）表达，后者又可促进IL-4分泌，这样IL-4-B7-2-IL-4之间形成一个正反馈环路，从而促进Th2细胞分化。而IL-10可以通过抑制B7-2分子的表达而间接抑制Th2细胞分化。迄今为止，IL-10是被发现的唯一一种通过不同途径对Th1和Th2细胞产生双抑制作用的细胞因子，在Th1/Th2平衡的维持中起着其他细胞因子无法取代的作用［12］。由此可见，在Th1/Th2平衡的维持中，IL-12、IFN-γ主要促进Th1的分化；IL-4要促进Th2的分化；IL-10则调节二者的平衡。
　　2.5  IL-6  IL-6是由免疫细胞或非免疫细胞产生的一种细胞因子，其功能具有多效性和重叠性，对多种类型的细胞分化起着重要的调节作用。IL-6通过活化STAT3上调CD4+T细胞SOCS-1的表达而干扰IFN-γ的信号转导以及由IFN-γ所诱导的STAT1的磷酸化作用，阻断了IFN-γ对IFN-γ基因表达的自我调节，使Th1细胞分化受阻。细胞因子、胞内信号转导通路、核转录因子三个环节构成一个复杂的网络，调控着Th1/Th2的极化，其中转录因子T-bet、GATA-3、C-Maf，胞外信号分子IL-12、IL-4和胞内信号分子STAT4、STAT6起着重要关键作用。Th1/Th2平衡失调是许多疾病的分子免疫基础，如肿瘤 出现典型的Th2漂移，自身免疫性疾病表现为Th1型，变态反应为Th2型等等。如何纠正各种疾病中Th1/Th2平衡失调，将是今后免疫治疗的一个方向。

刚必复

　3  参考文献
  
　　［1］  Agnello D,Lankford CS,Bream J,et al.Cytokines and transcription factors that regulate T helper cell differentiation:new players and new insights［J］.J Clin Immuno,2003,23(3):147-161
  
　　［2］  Trinchieri G,Scott P.Interleukin-12:basic principles and clinical applications［J］.Curr Top Microbiol Immunol,1999,238:57-78
  
　　［3］  Szabo SJ,Kim ST,Costa GL,et al.A novel transcription factor,T-bet,directs Th1 lineage commitment［J］.Cell,2000,100(6):655-669
  
　　［4］  Oppmann B,Lesley R,Blom B,et al.Novel p19 protein engages IL-12 p40 to form a cytokine,IL-23,with biological activities similar as well as distinct from IL-12［J］.Immunity,2000,13(5):715-725
  
　　［5］  Belladonna ML,Renauld JC,Bianchi R,et al.IL-23 and IL-12 have overlapping,but distinct,effects on murine dendritic cells［J］.J Immunol,2002,168(11):5448-5454
  
　　［6］  Pflanz S,Timans JC,Cheung J,et al.IL-27,a heterodimeric cytokine composed of EBI3 and p28 protein, induces proliferation of naive CD4(+) T cells［J］.Immunity,2002,16(6):779-790
  
　　［7］  Rao A,Avni O.Molecular aspects of T-cell differentiation［J］.Br Med Bull,2000,56(4):969-984
  
　　［8］  O’Garra A,Arai N.The molecular basis of T helper 1 and T helper 2 cell differentiation［J］.Trends Cell Biol,2000,10(12):542-550
  
　　［9］  Ranger AM,Oukka M,Rengarajan J,et al.Inhibitory function of two NFAT family members in lymphoid homeostasis and Th2 development［J］.Immunity,1998,9(5):627-635
　　［10］  Ho IC,Hodge MR,Rooney JW,et al.The proto-oncogene c-maf is responsible for tissue-specific expression of interleukin-4［J］.Cell,1996,85(7):973-983
　　［11］  Wurster AL,Rodgers VL,Satoskar AR,et al.Interleukin 21 is a T helper (Th) cell 2 cytokine that specifically inhibits the differentiation of naive Th cells into interferon gamma-producing Th1 cells［J］.J Exp Med,2002,196(7):969-977
　　［12］  Wynn TA,Morawetz R,Scharton-Kersten T,et al.Analysis of granuloma formation in double cytokine-deficient mice reveals a central role for IL-10 in polarizing both T helper cell 1- and T helper cell 2-type cytokine responses in vivo［J］.J Immunol,1997,159(10):5014-5023
　　天津市，天津医科大学  
　　天津市泌尿外科研究所  
　　华北煤炭医学院病理教研室在读博士研究生