聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

FORRESTFU

抱歉，刚才还说对36楼基本无异议，这次上来接着往下看时，疑问还是产生了。

楼主写道：“因为我注意到在很多慢性乙肝病人当中，那个以裂解为主的免疫清除机制不但经常发生，而且似乎就是造成肝损伤（导致硬化）的原因。我想：要是这个机制能清除病毒，那不是就没有慢性感染了吗？既然没有能够在慢性乙肝当中清除病毒，那就表明也许这个机制是个副作用。”。。。

我觉得这段推理勉强了一些。并且，“以裂解为主的免疫清除机制不但经常发生，而且似乎就是造成肝损伤（导致硬化）的原因”，这就更属于传统和俗套的解释了，与我看到的案例所能反映的解释正好相反。

所谓“裂解为主的清除机制”，应该是以ALT的升高为特征。通过身体感觉来判断ALT是否升高是非常靠不住的。

而且，比较两种机制谁更重要，不是那么简单的。譬如，有人认为（我也同意）ALT的升高，是启动所有免疫活动的先决条件。以ALT升高为标志的免疫反应，是导火线，是产生滚雪球效应的最初那块东西。

急性感染HBV后自愈应该算是免疫清除HBV的最高水平了吧？可它也是以ALT升高为主要特征的。见下图：

另外肝损伤与硬化的关系也不是单一的。许多硬化病人只有十七八岁，影像发现之前，其ALT从来都是在正常范围内。而有些病人（例如干扰治疗中的病人）却常年ALT在60－100的样子波动，B超结果反而越来越好。大体上，肝脏情况的变化，不但看损伤，还要看再生。我个人倾向于猜测，正是HBV的X蛋白或更多的因素，抑制了肝细胞的再生，这才是硬化的真实原因。

先提一点异议。反正每次上来，看一点说一点，以示支持。

换个思路

终于有疑问了。谢谢网FORESTGFU，是好事。
到底CTL（裂解）和Th1（以伽马干扰素代表）是不是一个东西？如果不是，哪个对清除乙肝病毒最有效？或者说没有伽马干扰素的纯CTL可以清除乙肝病毒吗？
1）        首先我想说的是感染的状态如果不一样，答案有可能不同。比如一个高度感染和一个中度感染，也许中度感染靠一个很强的CTL也可以清除。如果恰恰某个人只看到了这个情况，他会说CTL足以清除感染。而另一个人在另一个高度感染的情况下看到把伽马干扰素拿掉后的CTL（也许不是很强）并不能清除感染，他就会说CTL不足以清除感染，真有靠Th1。你们说谁对呢？可惜这就是科学的现状，是我们每天看文献，做研究需要把握的判断。
2）        关于怎么看待裂解机制的贡献，这还真的是个全免疫领域的大事。20年前的纯CTL崇拜，到今天的几乎放弃对它的重视，我们的学术领域走过了一个漫长的弯路（我的看法）。之所以有今天对CTL的抛弃与众多免疫研究模型中屡次证实只有Th1才是最有效的细胞免疫靶效应机制有关。这些模型不止是病毒，包括了寄生虫，细菌甚至肿瘤。比较统一的发现就是当只有CTL存在的时候，清除效率总是不如当Th1存在的时候。甚至有些极端的情况是把CTL拿掉，保持Th1的时候清除几乎不受影响。这个结果对病毒（像乙肝）还好理解，因为靠免疫因子毕竟可以抑制病毒复制，但对于肿瘤就难以解释了。可这是事实。
3）        具体到乙肝的模型，最有说服力的研究来自美国加州Chisari的实验室。他们在黑猩猩和小鼠的动物模型中都证实这样一个途径：病毒上升―――Th1激活―――非裂解降病毒―――裂解开始――――肝细胞死亡（ALT上升）――――病毒清除。他们的试验结果估计病毒的99％都是通过非裂解途径（伽马干扰素为代表）清除的。以下是几个链接，大家有时间最好看看原文，特别是他们关于病人情况的讨论。
黑猩猩的三篇：
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm ... nel.Pubmed_RVDocSum

http://www.pnas.org/content/101/7/2129

http://jvi.asm.org/cgi/content/f ... g&pmid=12477811
小鼠的一篇：
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubm ... nel.Pubmed_RVDocSum

4）        现在更多的疑问是：CTL的裂解机制是否一定是病毒清除后期必须的？支持的论据认为只有CTL的裂解机制才能把病毒最后藏身的肝细胞清除。什么是最后藏身呢？从已知的研究结果来看，乙肝感染诱发免疫清除之前一般会导致90％以上肝细胞存在病毒。这在人，鸭子及黑猩猩的情况下都是如此。那么如果要靠CTL的裂解机制来杀死所有存在病毒的细胞，那就是几乎杀死所有的肝细胞。这可能吗？如果不可能，哪些细胞会被裂解，哪些不会呢？那些不被裂解的细胞里，病毒是怎么清除的呢？乙肝的研究对这个问题没有直接的答案，我的感觉（来自对其他模型的观察）是免疫的应答不是为哪一个病毒设计的，要照顾到大多数的情况，既有非裂解也有裂解机制，根据各种因素的出现活缺失而定。对肝脏细胞的杀伤出现在乙肝清除的晚期，也许是一个Th1应答向非Th1应答的一种“转化”。这个转化有时发生，有时未必发生，发生与否视当时的“危险”信号强度与抗原量的相对水平而定。从看到的临床案例来看，我的感觉是很多人感染了乙肝（比如夫妻之间）直到自身痊愈都没有什么不适。这些人的肝细胞不可能遭到大量杀伤而没有感觉，很可能的解释是Th1的非裂解机制在他们身上清除病毒的时候起主要作用，后期几乎没有牵扯到裂解机制的转换。还有一些人进了医院，黄胆型肝炎，转胺酶很高，肝细胞大量死亡造成。至于肝细胞是怎么杀死的就没有一定的答案了：Th1的应答不一定非要靠CTL直接裂解靶细胞，也可以通过其他途径造成靶细胞死亡。我的感觉是越急性的肝损伤越是Th1型的非CTL杀伤（比如靠巨嗜细胞）；温和肝损伤以及伴随的ALT上升倒是往往来自CTL的直接杀伤。从临床的预后来看，Th1型的激烈反应不会转为慢性，倒是温和的CTL型应答容易在最后关头停下来，造成和病毒的长期拉锯。
5）        大侠还专门提到肝硬化的机制。我对这个问题不敢乱说，因为没有自己的研究结果。从文献看，肝脏的长期损伤都会造成硬化（就是结疤）。从大侠给出的临床观察来看，如果的确很多年轻人没发现ALT异常就进入肝硬化，而另有很多人多年ALT升高也不会硬化，我觉得其中的机理就不会是肝损――－肝硬化那么简单了。但我想既然硬化就是结疤，肝损伤一定是必要前提。至于大侠说乙肝X蛋白对肝细胞再生的抑制，几年前有个别文献报道，试验做得很好，但最近不知道有没有证实的报道？我的疑问是那些多年ALT升高的病人明明是具备了肝损和病毒（包括X蛋白），为什么却没有硬化呢？
说了一大堆，不知把自己的想法是否说清楚。总之，如果大侠的异议在于裂解机制是否必须，我的看法是不必需，根据是临床上有不少看不到肝脏大量损伤的痊愈。如果异议在于说ALT上升标志着清除免疫的开始还是收尾，我更相信Chisari实验室的研究结果，因为这个结果与很多其他领域的类似观察吻合。希望大侠看看我例出的文献，还有异议欢迎再讨论。

家巧儿

楼主今天又出现啦，期待新文章。

换个思路

（9）接着上次的话题说疫苗
        上次提到指望靠临床上使用的抗表面抗原的疫苗来清除乙肝感染从原理上就是错的。至于为什么还是有人想试试，我的解释是因为这些人没有搞清楚在慢性乙肝病人的血中看不到抗表面抗原的抗体到底是因为什么。他们认为是抗体没有产生，所以想靠疫苗去启动一个抗体生成的效果。除了，这个原因，我说临床上现在通用的疫苗不会有效还有另一个很重要的原因：那就是这些疫苗使用的佐剂全部是氢氧化铝。从诸多研究早就知道氢氧化铝不会启动一个Th1型的应答，就算是把抗原换成只有CD8的T细胞才能识别的细胞免疫抗原也没戏，因为佐剂不对。所以任何其他的疫苗，比如分子肽疫苗，或者蛋白疫苗，只要它不改变佐剂，我们可以预测效果不会好的，因为启动不了Th1。
        DNA疫苗有传统的蛋白类疫苗不同，它可以启动Th1或者Th2型应答。疫苗的接种似乎不需要佐剂就可以达到引起免疫应答的效果。由于在动物试验的时候就不用佐剂，到了人体试验也没有用过佐剂。也许由于没有使用氢氧化铝这样的佐剂，DNA疫苗的效果看上去要好于蛋白疫苗，起码可以启动细胞免疫Th1型的应答了。在动物试验的模型中，DNA疫苗的效果可以被检测出来，表明有些效果，但从来没有达到可以清除慢性感染的地步。这与动物模型是否可靠有关系：比如小鼠的转基因模型就肯定不行，因为病毒基因整合到染色体里了，根本不可能清除！鸭子的模型与人的情况接近，但苦于没有良好的整体免疫试验基础，缺少很多试剂，所以做不了多少分析。不管怎么说，DNA疫苗单独也好，联合也好，都在人体做了临床试验，基本上表明有些效果，但效果不是那么振奋。就像我们一些乙肝病友所说的：转阴才是硬道理。那这个标准衡量，DNA疫苗还做不到。那是为什么呢？我这么看：第一，DNA疫苗的效力很大程度上取决于“表达”，就是注射到体内，进入细胞核，借着核里的生化环境生产DNA上的蛋白。这个过程有好几个环节，哪一个效率都可能受到影响，从而影响整个表达水平。第二，就算DNA上编码的病毒蛋白得到表达，机体怎么就知道这些蛋白是外源的呢？不是需要“危险”信号吗？那个信号是谁提供的？怎么提供的？这些目前都不清楚。甚至我认为只有当这些DNA直接进入抗原呈递细胞（树突细胞），才有可能得到最大限度的抗原呈递，否则抗原蛋白就是在肌肉细胞里表达了，也未必能有效地得到呈递。这两个问题，特别是第二个问题不解决，DNA疫苗的前景不会太远。
        随着最近几年免疫领域热门的抗原呈递细胞（树突细胞）疫苗不断在各种疾病上的试验，有人也想到了乙肝。2005年发表的文献报道说国内有人用乙肝表面抗原加载的树突细胞做疫苗对19例病人进行免疫治疗，10个病人HBe抗原转变成抗体，两个同时使用拉米夫定的病人表面抗原转阴。这个结果似乎很振奋，因为试验中病人也只是接受了两次疫苗注射。只是这个结果给做免疫有经验的人看，真的是无法相信。到不是说我们看不懂就不会发生，是因为如果仅仅靠注射两次树突细胞疫苗就能达到这种效果，那以前试过的很多治疗手段，包括其他疫苗就不该那么令人失望才对。仔细看了一下研究的细节，看到一些问题。后来也的确再没有证实的报道出来，表明可能又是国内教授积极“放卫星”的结果。
对于疫苗，我想整体地说一句，就是像指望疫苗清除慢性感染的思路出发点就不对。还是那句话，要看你的目的是什么。你想靠疫苗去启动抗乙肝表面抗原的抗体？我前面说过，这个抗体很可能在病人体内已经启动，只是产量没达到除了中和所有的抗原还有剩余的自由状态抗体可以被体外检测看到。若是如此，干嘛还去“启动”一个已经存在的过程？就像是一辆打着火的汽车，它因为其他传输问题不走，你再试着打火也没用。你要是像靠疫苗启动一个Th1应答，你也需要知道那个应答“启动”过没有，如果没有，启动以后怎么办？如果有，那还需要启动吗？总得感觉是光靠疫苗不会成功，因为疫苗的剂量小，启动还可以，但慢性乙肝的问题不只是启动，甚至有很多情况（比如小三阳）已经不是启动的问题了。疫苗有一天也许还会发挥作用，但一定是结合在一个全盘的考虑当中去用。

windhair

我干扰素抗病毒大三转小三，dna阴，ALT就始终没有上升，肝细胞没有破裂。

下雪天里

又是一个好的提议，我个人赞成。

martin_liu

LZ辛苦了。。。学习中。。。。

持续关注。。。。

FORRESTFU

总算一口气读至这个帖子的132楼。因阅读有点赶时间，担心仍未能领悟到一些精要之处。鉴于自己作为免疫理论初学者的身份，本贴只谈感觉。

许多剖析非常精彩，如疫苗、母婴传播等见解方面。

但最大的问题，恐怕在于，在免疫理论应用于HBV场合时，换个思路兄过于依赖现成的乙肝临床或病理结论。须知如同所有领域，现成的、传统的、占优势的理论，其实都是缪误百出的，即使在临床经验/数据结论方面，也不例外，我承认这一点的确令人称奇。我泡这个论坛，就是为了收集一线临床数据。从我收集的数据来看，许多传统的乙肝临床或病理研究/结论，都是基于推测，而非真实临床结果。

我理一下逻辑。

免疫耐受一旦打破，总体上，就算是进入了一个不可逆的进程或通道。当然这中间也会有停滞或反复，而且也可人为短时间地关停免疫反应（例如对慢乙肝，可通过抑制血清HBVDNA的方式来移除对慢乙肝病人而言几乎是唯一有效的免疫剌激信号，来暂时关停免疫反应，注意只能做到暂时）。这样一来，治疗方向有选择就只有一个，就是帮助免疫重建并清除病毒，反映到指标上，就是要追求肝组织中（而非外周血，这两者的差异非常大）的总HBVDNA量（即含CCCDNA）的值非常低。

这样一来，现今的治疗评价体系就被颠覆了。目前的评价体系，追求的仍然是对血清HBVDNA的最大抑制和ALT复常。正是这一错误的追求，导致了表面抗原血清转换比例的大幅下降－－下降到什么程度？下降到比自然转阴的比例还要低。可以简单地对比一下：几乎所有的拉米试药报告都指出，一年临床结果表面抗原转阴比例为0，而一般认为，每年慢乙肝自然转阴的比例为2－3％的样子。

所以，基于目前的治疗和评价体系上的所有临床结论，如治疗的有效率等，大都很有问题，几乎都不值得换兄用来验证，特别是推导，一些重要免疫反应模型。

为图现成省时间而沿用目前乙肝病理/临床理论的另一致命缺陷，就是把血清HBVDNA视为肝脏内的病毒量。好在换兄在这个错误上好象走得不远，因为你提到在动物实验中“病毒上升―――Th1激活―――非裂解降病毒―――裂解开始――――肝细胞死亡（ALT上升）――――病毒清除”的现象。

血清HBVDNA，反映的是被肝脏驱逐出境的完整HBV颗粒数量，是肝脏的排泄物。这些已经驱逐出境的病毒是否有能力返回肝脏？虽然我没有看到相应的研究报告，但我收集的临床数据表明，它们是无力返回肝脏继续作恶了，也有两篇以上的文献支持这一判断（不知保存在哪一台电脑里，我会去找一下）。这里先不讲两者的反向关系。

这样一来，基于血清HBVDNA的数量变化来推测肝脏内的病毒量（总HBVDNA量），并以此验证或推断免疫理论方面的研究，就多少有点被拖下水了。就象检查官本人刚正不阿，但他老婆却对贪污很在行，你说你还怎么投票？

换兄推荐的三篇文章，一篇已经看过，当然理解上肯定不如换兄。另一个是摘要，提到in this study, HBV DNA was shown to largely disappear from the liver and the blood of acutely infected chimpanzees long before the peak of T cell infiltration and most of the liver disease.传统的研究报告的通病，就是把肝脏排泄物（血清HBVDNA）当做肝脏内的病毒量，我担心这篇（99年的研究）也不例外。

总体上，我倾向于认为两种机制不可或缺，缺一不可。

其实，HBV治疗研究中，有很多基础的工作可以做，如统计慢乙肝病人在各个阶段时血液中的免疫指标情况（CD4CD8等），做到了这一点，就能在治疗上前进一大步。可惜国外医生缺乏数据，国内的医生还顾不上数据。所以没折。

再谈。

总之这是个很带劲的帖子，非常感谢换兄的精辟和独到见解。

wang5246917

我是上高一（1999年）发现乙肝的，一直是大三阳，肝功正常，2006年2月检查的时候病毒量是8点多乘以10的6次方，大三阳。到6月去检查变成2点多乘以10的4次方，一五阳。（没有做过任何抗病毒治疗）中间患过敏性紫癜，四肢毛细血管出血，（到现在，偶尔也出，只是量比较小，间隔时间长），喝了很多中药都不管用，后来自己慢慢开始好转，只要不熬夜或太劳累就不出了。不知道这是不是身体的免疫力开始发动攻击的表现？从那以后我也没有再去检查过来，心里一直希望自己能够痊愈，但是也害怕面对现实。
另外，家里情况是：母亲小三阳，父亲跟妹妹都正常，不知道我这个情况属于先天遗传还是后天感染？
我们家吃饭从来都没有分开过，这么多年，父亲跟妹妹都没有感染。

[ 本帖最后由 wang5246917 于 2008-12-21 16:26 编辑 ]

FORRESTFU

08年对HBV及其免疫反应有个综述，但看不到原文，能否请换兄结合下图作一个大致上的解说，以帮助我们更好地理解免疫反应的一些环节。当然，这是费时的苦差事，呵呵。