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HBsAg定量指导PEG IFN α-2a的治疗应答
2009年2月12-13日,来自世界各地的多位学者相聚在香港召开s-collate学院会议,共同探讨了慢性乙肝患者接受抗乙肝病毒(HBV)治疗中的一些问题。与会学者特别强调,乙肝病毒表面抗原(HBsAg)水平能够反映病情发展,与疾病预后相关,可作为病情监测、指导应答的无创标志物;聚乙二醇干扰素α-2a(PEG IFN α-2a,派罗欣)治疗慢性乙肝,可降低HBsAg水平,诱导持续免疫应答和HBsAg清除。因此,在应用PEG IFN α-2a治疗慢性乙肝的过程中监测HBsAg水平能指导治疗效果并帮助指导治疗决策。
HBeAg血清转换和HBsAg清除是更高的治疗目标
英国的福斯特(Foster)报告了关于乙肝自然史的新资料,一项2008年世界卫生组织(WHO)的报告显示,对儿童时感染HBV的成年人长期随访后,25%发生了肝硬化和肝癌。因此,在40岁之前尽早取得乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清转换,可使肝硬化和肝癌的发生显著减少。取得HBsAg清除是慢性乙肝最接近治愈的标志,则肝硬化和肝癌的发生率可降至更低。
沃尔兹(Volz)和陈(Chan)的研究均提示,HBsAg水平的降低和肝内HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)的水平相关。拉米夫定抑制HBV DNA水平可以使肝硬化病人肝细胞癌(HCC)的发生显著降低,但是兰佩特寇(Lampertico)发表在2007年《胃肠病学》(Gastroenterology)杂志上的文章中指出,联合拉米夫定和阿德福韦治疗4年的HCC发生率仍达到15%。
PEG IFN α-2a治疗后HBeAg血清转换和HBsAg清除率继续升高
东金山(Dong Jin Suh)报告PEG IFNα-2a治疗慢性乙肝随访1年的HBeAg血清转换率达到42%(图1)。巴斯特(Buster)对接受PEG IFN治疗1年的HBeAg(+)乙肝患者进行随访,3年后,其HBsAg血清学转换率为11%。在2009年亚太肝脏研究学会(APASL)年会上,马塞兰(Marcellin)的研究结果显示,对接受PEG IFNα-2a治疗1年的HBeAg(-)乙肝患者随访至5年时,其HBsAg血清学转换率达到12%(图2)。
梁(Leung)报告,虽然抗病毒治疗后达到HBV DNA抑制是必不可少,但这并不够,只有获得HBsAg清除才预示着达到免疫控制,而以干扰素为基础的治疗比核苷(酸)类似物治疗的HBsAg清除率更高。
HBsAg定量水平可反映感染细胞数量
众所周知,急性感染HBV后的转归是由机体免疫反应决定的。当人体的免疫系统在感染急性期内不能彻底清除HBV,则转为慢性HBV感染。一项大型研究提示,慢性HBV感染者体内的HBV DNA、HBsAg和HBeAg水平可同时多年持续升高,并具有一定相关性。
cccDNA是HBV前基因组RNA转录产物最原始的模板,是HBV持续感染的关键因素,故cccDNA水平是HBV复制最特异的指标。但cccDNA一般存在于肝细胞核内,目前通过肝活检对cccDNA进行定量来监测抗病毒效果存在困难,因此,许多学者在探索能够代替cccDNA而反映HBV感染状况的无创指标。
有研究显示,HBsAg的产生也是以cccDNA为模板的,因此血清学HBsAg水平可反映肝内cccDNA和肝内HBV DNA水平,与之相应,血清学HBsAg水平可以作为反映HBV感染细胞数量的无创标志物。
HBsAg定量水平与病程发展相关
相当比例的慢性乙肝患者在感染HBV后20~30年间发生肝纤维化、肝硬化及HCC,影响病情不断发展的因素有年龄、性别、基因型、炎症程度及范围、是否合并其他嗜肝病毒和免疫清除/再活动期延长。IFN治疗的作用主要是调节机体免疫反应,促使患者获得病毒免疫清除。
HBV相关的免疫学指标水平可反映机体相关的免疫状态。一项研究提示,在不同疾病阶段,患者的血清学HBsAg水平有所不同,其中HBeAg阳性的慢性乙肝患者的HBsAg水平高于急性期、恢复期及HBeAg阴性的慢性乙肝患者(图3)。
HBsAg定量水平用于指导治疗应答
患者接受抗病毒治疗后,须定期接受复查以监测治疗效果。当患者的HBV DNA被抑制、HBeAg发生血清学转换或HBsAg清除,均可视为获得治疗应答,但其中HBsAg定量可反映cccDNA水平,同时治疗期间对于判断是否应答的也具有较大的实践价值。
泰尔哈(Teerha)教授在会议上报告了一项临床试验,这项试验纳入542例HBeAg阳性的慢性乙肝患者,在患者接受PEG IFN α-2a或PEG IFN α-2a加拉米夫定治疗后24周,检测其HBsAg水平(图4)。PEG IFNα-2a治疗HBeAg阳性患者,治疗24周若HBsAg <1500 IU/ml,则51%患者在治疗结束后1年可获得HBeAg血清转换,获得HBeAg血清转换的病人中有20%获得HBsAg清除。HBsAg水平在1500~20000 IU/ml的患者有中等机会出现HBeAg血清转换。HBsAg≥20000 IU/ml的患者则较少出现HBeAg血清转换(24周后有11%的患者)。
与会专家总结指出,在PEG IFNα-2a治疗期间,定量检测HBsAg已成为监测和判断治疗结束后应答的新工具,若治疗24周时HBsAg降至1500 IU/ml以下,则增强了继续应用PEG IFNα-2a治疗的信心,若HBsAg水平下降不明显(部分应答或不应答),可考虑延长疗程或联合治疗,以进一步提高HBeAg血清转换率和HBsAg清除率。
图1 派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者,随访1年取得42%的HBeAg血清转换率
图2 派罗欣治疗HBeAg阴性慢性乙肝随访5年取得12%的HBeAg血清转换率
图3 HBsAg水平和乙肝病程发展相关
图4 治疗24周HBsAg水平与治疗结束后1年应答相关
小结:
● HBsAg清除是最接近治愈乙肝的标志,是最佳的治疗目标,而HBeAg血清转换是达到HBsAg清除的前提
● PEG IFN α-2a治疗1年,停药后HBeAg转换率和HBsAg清除率继续升高
● HBsAg定量的24周指导价值进一步提高了PEG IFN α-2a治疗慢性乙肝的信心,提供了循症医学的证据 |
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楼主: 放牛哥哥
发表于 2009-5-22 13:08
