乙型肝炎: 2004年修正的最新治疗方案
2004年3月在国际肝病杂志发表
前言
该指导方案由美国肝病研究协会(AASLD)治疗方案委员会批准并主办.上一期的治疗指导方案发表于2001年.
全世界3.5亿人患有乙肝,美国有1百25万人染病.乙肝感染可能会导致肝硬化和肝癌.
乙肝的自然病程多变.感染乙肝的患者需要终身的跟踪监测严重的并发症的发生并决定是否和何时需要接受抗病毒治疗,
Lamivudine拉米夫定
经过核准可以用于儿童.
在一个实验中,286个儿童,年龄2-17岁接受拉米夫定3 MG/每公斤体重/每天---最高100MG/天. 乙肝的 e 抗原(HBeAg) 血清阴转率22%. 对照组13%. (P = .06), HBeAg 达到 26%, 对照组的15%, (P = 0.03). ALT 升高的病人阴转率比较高. . 拉米夫定耐药变异在一年的治疗中大约是19%.
血清阴转的持久性有多久.
经过拉米夫定治疗阴转的病人,在停药后有38-77%的病人可以达到持久.三年的积累复发大约是36-54%.多数的复发发生在停药后的第一年.
拉米夫定的耐药问题.
治疗时间越长发生耐药的可能性越高. 在亚洲在拉米夫定额管理治疗1年,两年,三年,4年,和5年 发生耐药基因型的比率大约是14%, 38%, 49%, 66%,和69%.
对于证实了的拉米夫定耐药的病人, 治疗方案一是只要病人还能获益(判断需要综合临床,ALT 和HBV DNA) 就继续服用拉米夫定. 或者是停拉米夫定观察病情的发展. 或者更换其他的抗病毒药物如阿德福韦adefovir, 该药对拉米夫定耐药的病人有效.. 亚洲有两个报告证明耐药后停药和耐药后继续服药比较在复发和失代偿的问题上并没有明显增加.. 所以没有硬化的免疫功能健全的病人只要能够严密的检测病情,停药还是比较合理的选择. 但是对于有硬化的或者免疫抑制的病人应该在完全停止拉米夫定前更换药物为阿德福韦
Adefovir 阿德福韦
阿德福韦可以抑制乙肝病毒反转录媒 和DNA聚合酶. 阿德福韦可以有效抑制野生型的乙肝病毒和拉米夫定耐药型的变异病毒.
HBeAg-阳性病人.
在一个研究中,515个HbeAg 阳性慢性乙肝病人接受阿德福韦和对照治疗.治疗组的病人在病理学,ALT 和Hbe Ag 消失 和HBV DNA 减少几项上都有显著的差别 (all P < .001). HBeAg 血清阴转率上大约是12%和对照组的6% (P = .049).
HBeAg-阴性病人.
在一个184个病人的研究中标对于HBeAg-阴性的慢性乙肝患者 阿德福韦10 MG 治疗在以上各项指标上(包括病理,ALT的正常化,和HBV DNA的无法测出) 都比对照组有显著差别.(all P < .001). 治疗1年和2年的HBV DNA 阴转和达到正常ALT的比率是46% 到 51%.停药的病人的阴转率由59%下降到3%.
拉米夫定耐药的病人.
另外一项调查发现128个硬化病人,196个移植后复发的HBV 有拉米夫定的耐药.加用阿德福韦后病毒DNA水平下降 3-4 log10 而且保持整个治疗过程. 另外一个研究证明单独阿德福韦的效果和同时用两种药物的效果相同.
安全性
阿德福在儿童病人方面还没有具体评价. 8%,用30MG达一年的病人发生肾毒性.非硬化的病人口服10MG 达到一年的病人没有发生肾毒性.
建议计量
成人肾功能正常者10MG 每日一次. 如果有肾功能不全那增加服药间隔. 在病人HBEAG转阴后要继续治疗半年,因为较高的停药后复发率. 如果病人是拉米夫定耐药的病人,那阿德福韦的疗程要加长,特别是对于那些硬化的病人和移植后复发的病人.
阿德福韦耐药物
阿德福韦的优势是缺少耐药.然后确有耐药变异报道.但这种变异的HBV用拉米夫定和Entecavir治疗有效.
接受免疫抑制治疗或者是细胞毒性的化疗的乙肝病毒携带者的抗病毒治疗
次类病人(特别是服用激素的)的病毒复制再激活, 肝炎发作,和肝功能失代偿的发生率为20-50%..加用拉米夫定能够改善存活率.
对慢性HBV感染患者进行监测的最新推荐意见
（1） 对HBeAg阳性并且ALT水平升高的患者以及失代偿性肝病的患者应当随访3～6个月，以判断在开始抗病毒治疗之前，血清HBeAg 是否可以自发转化为HBe 抗体（III）。
（2） 对符合慢性乙型肝炎标准的患者（血清HBV DNA > 105 拷贝/mL，转氨酶水平持续或者间歇性升高），需要通过肝脏穿刺进行进一步的评估（III）。
（3） 对非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者需要每隔6～12个月定期监测肝脏生化学试验，因为肝脏疾病在静止多年之后仍可转变为活动性肝病 （III）。
对慢性乙型肝炎进行治疗的最新推荐意见：哪些患者需要治疗以及如何应用治疗药物 （表1和表2）
慢性乙型肝炎现有治疗措施的远期疗效非常有限。因此，在开始治疗之前需要谨慎衡量患者的年龄、肝病的严重程度、出现治疗应答的可能性以及潜在的不良事件和并发症。
除了存在禁忌证或者对特殊治疗没有应答的患者之外，干扰素-α、拉米夫定或者阿地福韦均可应用于代偿性肝病患者。干扰素-α的优势包括疗程明确、具有更为稳定的治疗应答并且没有耐药突变株的出现。其不利因素在于费用最为昂贵并且具有较多的不良反应。
相比而言，拉米夫定更为经济（如果只需治疗1年）并且具有更好的耐受性，但是应答的稳定性较低，并且长期治疗会增加耐药突变株的出现，而后者有可能抵消一些患者已经获得益处甚至导致肝脏疾病加重。
应用阿地福韦治疗的最大优势包括对拉米夫定耐药株有效，并且接受阿地福韦初始治疗的患者出现耐药性的机率很低。但是阿地福韦的费用明显高于拉米夫定，并且治疗应答的稳定性和长期治疗的安全性及出现耐药株的危险性需要进一步明确。
（4） HBeAg阳性的慢性乙型肝炎：
A. ALT超过2倍正常上限，或者肝穿刺显示中至重度慢性肝炎。对这些患者需要考虑给予治疗。对待代偿性肝病患者需要延迟3～6个月治疗以判断患者是否出现HBeAg自发性血清学转化。治疗后可以产生病毒学、生化学和组织学应答（I），并且可以改善临床预后（II-3）。初始治疗可以应用干扰素-α、拉米夫定或者阿地福韦，这三种药物对此类患者的疗效相似。
B. ALT持续正常或者仅有轻微升高（< 2倍正常上限）。 对这些患者不应给予治疗（I）。对ALT水平出现波动或者仅有轻微增高者可以考虑进行肝脏组织活检，如果存在中至中度炎症坏死则考虑开始给予治疗。
C. ALT水平升高超过2倍正常上限的儿童患者。 如果这些患者的ALT持续升高至这种水平超过6个月以上则考虑给予治疗（I）。干扰素-α和拉米夫定均可应用于患有慢性乙型肝炎的儿童患者。
（5） 对于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者（血清HBV DNA >105 拷贝/mL，ALT水平升高> 2倍正常上限或者肝脏组织活检显示有中至重度炎症），应当考虑给予治疗（I）。初始治疗可以应用干扰素-α、拉米夫定或者阿地福韦（阿地福韦[I]，干扰素-α和拉米夫定[II-1]）。考虑到长期治疗的需要，建议首选干扰素-α或者阿地福韦。
（6） 对于先前应用干扰素-α治疗失败的患者，如果他们符合前面列出的标准则可应用拉米夫定或者阿地福韦治疗。
（7） 对于应用拉米夫定治疗期间出现反跳干扰的患者，如果肝脏疾病加重，患者存在失代偿性肝硬化，以及肝移植后乙型肝炎复发，或者患者需要伴随应用免疫抑制治疗，则可给予阿地福韦治疗（II-2）。
（8） 对于存在代偿性肝硬化的患者最好给予拉米夫定或者阿地福韦治疗，因为干扰素-α可以引起肝炎波动而导致失代偿性肝硬化。
（9） 对失代偿性肝硬化患者应当考虑给予拉米夫定治疗（II-3）。尽管对于阿地福韦在这些患者初始治疗中的应用尚未进行评估，但是仍然可以选用阿地福韦作为替代治疗。如果选用阿地福韦则需每1～3个月检测血尿素氮和血肌酐，以密切监测肾脏功能。对这些患者的治疗需要与肝脏移植中心进行密切配合。干扰素-α禁用于失代偿性患者（II-3）。
（10） 对于非活动性HBsAg携带者没有指征给予抗病毒治疗。
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楼主: alou
发表于 2005-3-9 06:15
