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APASL2018：在研乙肝新药核酸聚合物（NAPs）再发令人瞩目新临床数据
原创 2018-03-14 略晓薛 肝脏时间
点击上方↑“肝脏时间”就可以关注我啦！Toll样受体的激活可刺激机体的先天性和获得性免疫应答，GS-9620是吉列德公司（G做其他的是ilead Sciences, Inc.）在研的一种口服Toll样受体-7激动剂，目前该药正在临床开发用于动不动就慢性乙型肝炎的治疗。今天，四条消息JNJ-56136379 (JNJ-379)是一种衣壳组装调节剂，在体外环境中具有强力的选择性的抑制乙肝病毒复制能力，提供了两种作用方式来破坏乙肝病毒生命周期。在进行的首次人类 Phase 1a 期临床研究（NCT02662712）中观察到该药具有良好的耐受性。
在此前的2017年美国肝病学会年会（AASLD2017）上 Replicor 公司已经公布了公司在研乙肝新药核酸聚合物（NAP）REP 401 研究 (NCT02565719)的部分随访数据，公布的临床数据颇令人瞩目（查看文章：【盘点】AASLD2017在研乙肝新药之核酸聚合物（NAPs）篇）。
在该研究中，受试患者接受在研乙肝新药 REP 2139、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇化干扰素α2a（peg-IFN）联合治疗。在参与试验的10名患者中，8名患者在治疗结束时，感染状况都得到了功能性控制 (HBsAg < 1IU/mL, HBV DNA < 10IU/mL) ，同时伴随着治疗性的肝脏炎症和血液中大量滴度的anti-HBsAg 抗体产生，高达 223,055 mIU/mL。
在移除所有的药物后，这种功能性控制的情况在80%的患者中获得保持。
而本次的2018亚太肝病年会 Replicor 公司再次公布了该项研究后续随访获得的临床研究数据，同样也引人侧目。
此次的数据依然是来自 REP 401 研究(NCT02565719)，该研究为一项随机对照研究，主要评估核酸聚合物 REP 2139 (领先的临床管线) 或 REP 2165 联合富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF) 和聚乙二醇干扰素 a-2a (peg-IFN)在未经治白种人 HBeAg 阴性慢乙肝患者中的安全性和有效性。
研究中，受试患者完成了富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)单药治疗（用药24周，300mg，PO，QD）后被随机分配到实验组和对照组。实验组患者接受48周的 TDF，peg-IFN (180ug SCqW) 和 REP 2139 或 REP 2165 (250 mg IV qW)。对照组患者接受48周的 TDF + peg-IFN 治疗后在经24周的 peg-IFN 治疗后若出现 HBsAg 下降 3 log 的情况则转到实验组。
目前，对照组19/20名患者已经转到实验组进行继续研究，并均已完成大于等于24周的实验性药物用药，且这19/20名试验组患者均已进行了4-12周的随访。研究观察到所有患者的治疗耐受性均良好，除1名转换(REP 2165)患者因出现 peg-IFN 相关的抑郁症而终止治疗外。
对照组患者转换到实验用药治疗后，10/10名(REP 2139)患者和 9/10(REP 2165)名患者出现 HBsAg 从基线下降大于1个log。在这19名有应答的患者中，14名已经实现 HBsAg < 1 IU/mL , 11名已经实现 HBsAg 小于等于 0.01 IU/mL。
在实验组，9/10 (REP 2139)名患者和 8/10 (REP 2165)名患者的 HBsAg 从基线下降大于 1 log。对于这17名有应答的患者，有14名实现 HBsAg 小于 1 IU/mL，13名实现 HBsAg 小于等于 0.01 IU/mL。实验组患者 HBsAg 小于 1 IU/mL 的患者中有9/14名伴随着深度的 anti-HBs (93 to 223,055 mIU/mL) 升高,有12/14名患者出现强烈的治疗性肝脏炎症(ALT/AST > 5* ULN )。
在随后转换到NAP治疗的对照组患者出现的 anti-HBs 应答是相似的 (69-68468 mIU/mL),但相似的HBsAg下降幅度肝脏炎症强度则产生的则显著较弱。
在移除治疗后 12-24 周12/13名实现 HBsAg < 1 IU/mL (REP 2139: 8/10, REP 2165:5/10)的实验组患者仍保持着 HBV感染功能性清除 (HBsAg ≤ LLOQ ,HBV DNA< LLOQ) 。
REP 2139 组的13名患者(HBsAg 1.91 IU/mL, HBV DNA 93 IU/mL)在第24周的随访时HBV感染仍被稳定的控制。这些患者的血清ALT/AST均已回归正常。
随访期间，在所有的其他实验组患者中均有发生感染反弹的情况，但另外2名患者的临床获益（HBV DNA反弹逆转和正常ALT / AST）是明显的。
上述可见，基于REP 2139的联合治疗具有良好的耐受性，并且在80％的患者中停止用药（功能缓解）后获得了HBV感染的功能性控制。 |
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发表于 2018-3-14 11:15
