吃饭吃一半，赶紧发个振奋人心的消息！ REP 2139令人瞩目新

9病成医

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遥望曙光

是说TDF+干扰素？

遥望曙光

不是什么新药吗？

齐欢畅

本次的2018亚太肝病年会 Replicor 公司再次公布了该项研究后续随访获得的临床研究数据，同样也引人侧目。

此次的数据依然是来自 REP 401 研究(NCT02565719)，该研究为一项随机对照研究，主要评估核酸聚合物 REP 2139 (领先的临床管线) 或 REP 2165 联合富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF) 和聚乙二醇干扰素 a-2a (peg-IFN)在未经治白种人 HBeAg 阴性慢乙肝患者中的安全性和有效性。

研究中，受试患者完成了富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)单药治疗（用药24周，300mg，PO，QD）后被随机分配到实验组和对照组。实验组患者接受48周的 TDF，peg-IFN (180ug SCqW) 和 REP 2139 或 REP 2165 (250 mg IV  qW)。对照组患者接受48周的 TDF + peg-IFN 治疗后在经24周的 peg-IFN 治疗后若出现 HBsAg 下降 3 log 的情况则转到实验组。

目前，对照组19/20名患者已经转到实验组进行继续研究，并均已完成大于等于24周的实验性药物用药，且这19/20名试验组患者均已进行了4-12周的随访。研究观察到所有患者的治疗耐受性均良好，除1名转换(REP 2165)患者因出现 peg-IFN 相关的抑郁症而终止治疗外。

对照组患者转换到实验用药治疗后，10/10名(REP 2139)患者和 9/10(REP 2165)名患者出现 HBsAg 从基线下降大于1个log。在这19名有应答的患者中，14名已经实现 HBsAg < 1 IU/mL , 11名已经实现 HBsAg 小于等于 0.01 IU/mL。

在实验组，9/10 (REP 2139)名患者和 8/10 (REP 2165)名患者的 HBsAg 从基线下降大于 1 log。对于这17名有应答的患者，有14名实现 HBsAg 小于 1 IU/mL，13名实现 HBsAg 小于等于 0.01 IU/mL。实验组患者 HBsAg 小于 1 IU/mL 的患者中有9/14名伴随着深度的 anti-HBs (93 to 223,055 mIU/mL) 升高,有12/14名患者出现强烈的治疗性肝脏炎症(ALT/AST > 5* ULN )。

在随后转换到NAP治疗的对照组患者出现的 anti-HBs 应答是相似的 (69-68468 mIU/mL),但相似的HBsAg下降幅度肝脏炎症强度则产生的则显著较弱。

在移除治疗后 12-24 周12/13名实现 HBsAg < 1 IU/mL (REP 2139: 8/10, REP 2165:5/10)的实验组患者仍保持着 HBV感染功能性清除 (HBsAg ≤ LLOQ ,HBV DNA< LLOQ) 。

REP 2139 组的13名患者(HBsAg 1.91 IU/mL, HBV DNA 93 IU/mL)在第24周的随访时HBV感染仍被稳定的控制。这些患者的血清ALT/AST均已回归正常。

随访期间，在所有的其他实验组患者中均有发生感染反弹的情况，但另外2名患者的临床获益（HBV DNA反弹逆转和正常ALT / AST）是明显的。

上述可见，基于REP 2139的联合治疗具有良好的耐受性，并且在80％的患者中停止用药（功能缓解）后获得了HBV感染的功能性控制。

齐欢畅

如果数据属实，那我觉得治愈乙肝已经很近了。

齐欢畅

乙肝在研新药机制与潜力分析，下一个重磅有望五年内面世
2017-08-22 07:30 乙肝
编者按：全球大约有2.57亿乙肝（HBV）患者，近50%集中在11个国家，包括中国。与庞大和日益增长的乙肝疾病负担相对应的是，目前批准的乙肝法标准治疗方案（standard of care，SOC）仅限于核苷或核苷类似物（抑制病毒聚合酶），还有注射干扰素α（刺激免疫系统对感染的反应）。这些标准疗法只能抑制病毒而无法治愈，导致患者需要长期服药，可能面临重大副作用。因此急需创新的乙肝疗法，使患者的生活质量尽早得到改善。

今年的7月28日 “世界肝炎日”，我们为大家送上目前乙肝新药的研发管线盘点，数据显示，一些HBV单药疗法的早期结果证实具有组合治疗的潜力。但是，需要多少组合，哪些成分可以真正消除标准疗法之后的乙肝病毒残留，科学家仍在探索当中。

本文是一篇更加详细的乙肝在研新药的进展盘点，分析了全球几大主要从事乙肝药物研究的公司Arbutus，强生（Johnson & Johnson），Replico和Assembly Biosciences的研发管线和策略。令人期待的是，接下来的18个月内，这几家公司即将公布有潜力的单药疗法数据，我们有望看到单个作用机制（MOA）添加到标准疗法的试验数据出炉。同时，这些不同机制的新药可能会对更复杂的组合疗法（鸡尾酒疗法）做出贡献。让我们共同期待人类能早日在这一疾病领域取得新的突破。

抗乙肝病毒药物的作用机制

HBV病毒由核心蛋白组成的衣壳（capsid）组成，其容纳松弛的病毒DNA（relaxed viral DNA）。 一旦病毒进入肝细胞，衣壳蛋白将病毒导向宿主细胞核。衣壳驱除松弛的病毒DNA，宿主细胞的酶将其转化为cccDNA（病毒DNA的活性形式，可以转录）。转录的病毒mRNA进入细胞质转化为病毒蛋白，包括衣壳蛋白（HBcAg），HBsAg和HBV逆转录酶。HBsAg从感染的细胞中大量分泌，导致使宿主的免疫系统崩溃。



▲HBV病毒结构（图片来源：Antimicrobe.org）

核苷类似物由siRNA（silencing RNA）组成，能够直接干扰和摧毁病毒RNA，从而起到治疗的效果。SOC核苷类似物，如Gilead Sciences的Viread（替诺福韦），能减少血液中乙肝病毒的DNA，但不能根除循环DNA（cccDNA）在肝细胞中的储备；也不会对抗HBV表面抗原（HBsAg）引起的全身系统性免疫抑制。因此，一旦治疗停止或中断，病毒又会重新爆发。



▲现有乙肝抗病毒疗法的缺陷是HBV表面抗原（HBsAg）仍持续存在体内，引起全身系统性免疫抑制（图片来源：Replicor官网）

因此，治愈乙肝需要同时从4个方面着手：抑制HBV病毒复制；抑制HBV表面抗原分泌到患者的血液中从而下调机体免疫响应；同时也需要重新唤醒/激活宿主的免疫反应，使T细胞和B细胞可以识别受感染的肝细胞；形成抑制和消除cccDNA。

Arbutus：全面进攻

Arbutus公司CSO Michael Sofia博士曾任丙肝公司Pharmasset公司的高级副总裁，该公司在2012年被Gilead以110亿美元收购。他发现并领导了Sovaldi(sofosbuvir)的药物开发，该药2013年一经上市，彻底改变了丙肝的治疗历史。（详细阅读：）



▲Michael Sofia博士为重磅丙肝药物Sovaldi的开发做出主要贡献（图片来源：iupac.org）

现在，Arbutus正在应用成功开发丙肝病毒治疗方法相同的创新思维，开发治愈乙肝的创新疗法。Arbutus已经建立了全面的研发管线，涵盖治疗乙肝病毒的四个机制，包括抗HBV病毒复制，免疫再激活和消除cccDNA。

ARB-1467是Arbutus进展最快的在研药物，这是一种脂质纳米颗粒（LNP）配制的RNAi疗法，目标是三种HBV病毒基因组的保守区域。早期数据证实它可以抑制HBsAg水平。在欧洲的肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver， EASL）四月份的会议上，Arbutus公布了ARB-1467在2a期剂量递增试验中的18名患者的数据。13名患者的HBsAg减少0.5 log以上，其中6人减少1 log以上。该公司正在评估ARB-1467的第四组患者队列，以每两周一次的给药方式，维持一年。



▲Arbutus建立了治疗乙肝病毒作用机制的全面研发管线（图片来源：Arbutus官网）

AB-423是一种衣壳抑制剂（capsid inhibitor 1.0），正在临床1期试验，2期临床试验预计将于本年开始。去年11月，Arbutus公司在美国肝脏研究协会（American Association for the Study of Liver Diseases , AASLD）会议上提交的临床前资料显示，AB-423在体外抑制了病毒外壳形成HBV RNA，以及将RNA转化为cccDNA的能力。如果病毒装配了不正确的外壳，就可以延缓病毒复制。

AB-506（capsid inhibitor 2.0 ）设计为比AB-423具有更好的药效和药代动力学的衣壳抑制剂，有望今年进入临床。

AB-452 是小分子RNA去稳定剂（destabilizer），计划明年进入临床试验。该分子已经在临床前试验显示出减少HBV蛋白（包括HBsAg）的作用。这是一个小分子，但它可以像RNAi一样阻止病毒产生蛋白质。Arbutus公司尚未决定是否将AB-452用于代替或补充siRNA疗法。

Arbutus也在测试多种方法来刺激免疫反应。12月，该公司宣布与Spring Bank制药公司合作，进行AB-423和SB 9200组合的临床前研究，SB 9200是靶向RIG-I（DDX58）和NOD2（CARD15）的小分子核酸混合物。SB 9200能增加RIG-I激活。活化的RIG-I与病毒逆转录酶结合，阻止它与病毒RNA接合以转录DNA。另外，RIG-I和 NOD2激活后触发先天免疫反应和，随后释放干扰素。

Arbutus的内部研究管线还包括检查点抑制剂，以及直接靶向cccDNA的项目。Arbutus今年开始了ARB-1467与核苷类似物和干扰素组合疗法的2期临床试验，目标是12个月的治疗后患者的HBV DNA和表面抗原达到检测不出的水平。如果AB-423的2期结果是阳性，Arbutus还将开启ARB-1467加上AB-423的全新组合疗法。2期AB-423单药临床试验将于下个季度开始。

明年，我们将可以看到这些试验的效果。Michael Sofia博士认为：“我们接下来四到五年里可能会看到能提高治愈率，减少治疗持续时间，对患者产生重大影响的乙肝新药。”

强生：合作开发



强生通过内部研发和外部合作建立HBV研发管线。目前有两种化合物在临床前试验，另一种在1期临床。

2015年，强生收购Novira Therapeutics公司获得临床1期的衣壳组装调节剂（capsid assembly modulator，CAM）NVR 3-778。强生也有一个内部研发的CAM新药JNJ-56136379 （JNJ-379）处于1期临床。去年11月份的AASLD会议，强生公布了JNJ-379的安全性和耐受性数据，显示不良事件轻度至中度。同时体外实验也显示JNJ-379减少了HBV RNA水平。强生认为，HBV RNA是cccDNA的模板，这是使MOA功能治愈的重要组成部分。同时表示，JNJ-379是两种衣壳抑制剂中更有效的。



▲强生的乙肝在研新药衣壳组装调节剂JNJ-379的作用机制（图片来源：AASLD）

强生与Arcturus Therapeutics公司在2015年共同开发临床前siRNA项目Lunar-HBV。在小鼠实验中，Lunar-HBV的单次注射导致了HBsAg减少1.7 log，HBV DNA减少1.2 log。该产品含有三个解锁的核小体单体剂（UNA）寡聚体，靶向所有HBV转录物并覆盖所有已知的HBV序列。强生计划明年初将其推进临床。

在免疫刺激方面，强生正在开发TLR7激动剂（2016年从Sino公司获得许可）触发对抗病毒核酸的免疫激活反应。强生表示，这种化合物刺激了肝脏中的干扰素释放，可以缓解T细胞衰竭，但不会产生干扰素全身给药相关的副作用。这些副作用，包括流感样症状，使得干扰素难以作为长期的乙肝治疗方式。强生公司计划在AASLD公布临床前数据，并计划在今年开始1期临床。

强生公司还有一个早期临床前疫苗项目，将HBV DNA质粒通过皮肤电穿孔给药。它将质粒送到皮肤细胞中，然后皮肤细胞开始释放HBV抗原并激活T细胞和其他免疫细胞来引导HBV反应。

Replicor和Assembly ：少即是多

Replicor和Assembly Biosciences公司都认为，鸡尾酒疗法可以包括更少的成分。



Replicor认为，由于核苷类似物已经减少了HBV DNA，治愈乙肝的关键在于HBsAg阻断和使用干扰素提供免疫增强。

Replicator的REP 2139-Ca干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是治疗慢性肝炎的新型治疗剂核酸聚合物（NUCLEIC ACID-BASED POLYMERS，NAP），具有广谱抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物，作用类似于寡核苷酸; 然而它不是序列依赖性的，使其不产生耐药性。



▲Replicor的乙肝在研新药核酸聚合物（NAP）的作用机制（图片来源：Replicor官网）

4月份在EASL会议公布的2期临床数据显示，在接受治疗的30例患者中，REP 2139加Viread和干扰素治疗12周，29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全检测不到HBsAg。Replicator预计在今年10月份的AASLD会议上报告后续数据，评估患者停药后是否能够维持这些降低。



Assembly Biosciences公司认为靶向衣壳蛋白（capsid）与SOC相结合可能已经足够，因为衣壳蛋白在HBV生命周期中非常普遍。ABI-H0731是一个核心蛋白组装调节剂（CAM），正在进行慢性乙肝的1b/2期临床。该公司的假设是，该分子可能会破坏病毒足够长的时间，以使宿主产生自身免疫应答，类似于HCV中的成功机制。



▲Assembly的乙肝产品线主要包括衣壳组装调节剂CAM（图片来源：Assembly官网）

Assembly的CMO Uri Lopatin博士提到，20世纪20年代中期，研究HCV的公司都不愿放弃干扰素，因为该领域普遍认为免疫系统需要被刺激，不通过免疫方法永远无法治愈丙肝。但事实证明，当正确的小分子能够到达肝脏，并将病毒破裂得足够久，病毒就可以完全清除。 “现在我们在HBV中看到完全相同的争论。”Assembly公司希望在10月份的AASLD会议上披露ABI-H0731的大量最新数据。

我们祝愿这些在研乙肝新药在临床试验中能取得积极成果，早日上市，帮助人类攻克乙肝这个顽疾！

参考资料：

[1] HOW FAR INDUSTRY IS FROM ASSEMBLING A FUNCTIONAL CURE IN HBV

[2] Arbutus, Johnson & Johnson, Replicor和Assembly Biosciences公司官网

[3] Capsid assembly modulator JNJ-56136379 prevents de novo infection of primary human hepatocytes with hepatitis B virus

齐欢畅

Replicor认为，由于核苷类似物已经减少了HBV DNA，治愈乙肝的关键在于HBsAg阻断和使用干扰素提供免疫增强。

Replicor的REP 2139-Ca干扰亚病毒颗粒的形成并阻止HBsAg从细胞中释放。该化合物是治疗慢性肝炎的新型治疗剂核酸聚合物（NUCLEIC ACID-BASED POLYMERS，NAP），具有广谱抗病毒活性。它含有硫代磷酸酯键的核酸聚合物，作用类似于寡核苷酸; 然而它不是序列依赖性的，使其不产生耐药性。



▲Replicor的乙肝在研新药核酸聚合物（NAP）的作用机制（图片来源：Replicor官网）

4月份在EASL会议公布的2期临床数据显示，在接受治疗的30例患者中，REP 2139加Viread和干扰素治疗12周，29名患者达到血清HBsAg降低1 log以上。14例患者完全检测不到HBsAg。Replicator预计在今年10月份的AASLD会议上报告后续数据，评估患者停药后是否能够维持这些降低。

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