魏则西细胞免疫治疗“临床应用”（临床研究）讨论转帖 - 学术讨论& HBV English

生命时报2016-05-02 20:16:32
这几天，滑膜肉瘤患者魏则西去世的消息，将肿瘤免疫治疗顶上了风口浪尖。在一些疯传的自媒体文章中，免疫疗法被指为“虚假疗法”的角色，甚至被认为是“国外淘汰下来的技术”。
　　近些年，国际上也不断出现有关癌症的新疗法，有些甚至已尝试用于人体，并成功治愈了一些患者，而关于新疗法导致死亡的事件也并不少见。
　　治癌新疗法究竟是否具有科学性？能在多大意义上发挥作用？《生命时报》综合多项重大研究，并采访国内权威专家，共同就“癌症新疗法”做个解读。
　　受访专家：
　　中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长、南方医科大学肿瘤中心主任罗荣城
　　中国医学科学院肿瘤医院内科主任徐兵河
　　“淘汰”免疫疗法的真相
　　
　　5月2日下午，罗荣城教授第一时间通过《生命时报》发声，指出“不能因为魏则西事件就全盘否定肿瘤的细胞免疫治疗”。
　　免疫治疗全球都很火
　　罗荣城说：“生物治疗与细胞免疫疗法并不是‘虚假疗法’，它受到世界肿瘤学界的绝对认可。”就这个案例来说，患者的滑膜肉瘤晚期病情极为危重，放化疗已经难以解决问题，无法证明他的去世与所使用的细胞免疫疗法存在因果关系。
　　患者和家属通过百度找到涉事医院进行治疗，是在最后没有办法的时候抓住了一根救命稻草。“精准医学讲求在正确的时间，正确的方法，用在正确的病人身上。这个案例则是错误的时间、错误的病人，用了缺少循证医学证据的治疗方法。”
　　2013年《科学》杂志评出的年度十大科学突破排行榜中，免疫治疗高居榜首。
　　近年来，免疫治疗是国内外肿瘤治疗研究领域的热点之一，大量临床研究均显示出令人振奋的成果。
　　作为《中国肿瘤生物治疗杂志》副主编，罗荣城教授介绍说，肿瘤的治疗模式有两种：一是“Cell Killing”（细胞杀伤），二是“Cell Control”（细胞调节）。
　　传统手术、化疗、放疗等治疗方法属于前者，对病人的身体存在一定的伤害；而后者以提高机体的生物反应能力(包括免疫力)为目的，控制肿瘤发展，对病人的损伤最小、获益最大，免疫治疗就是其中之一。
　　我们都知道，免疫系统能抵御很多疾病，可为什么却任由癌细胞肆虐呢？
　　罗荣城解释说，肿瘤细胞非常狡猾，它们通过抗原调变或改变组织相容性复合体（MHC）表达来麻痹免疫系统，就好像披上了一层伪装衣。只有当免疫系统比肿瘤更加强大时，才可能打败它们。
　　常规的手术、放化疗对隐藏在血液、淋巴、体液里的肿瘤细胞及休眠期肿瘤细胞无能为力，而且对机体损伤较大，还会造成免疫力下降，反而使得隐藏的肿瘤细胞快速生长并加快转移扩散。
　　生物免疫治疗通过激活人体主动免疫，从根本上改变癌细胞的生长与生存环境，恢复机体内环境的平衡。
　　体外培训免疫细胞“战士”
　　免疫治疗有很多种，大致有两种：一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去搜寻、杀伤；另一种能让免疫细胞不被麻痹，继续攻击肿瘤细胞。
　　第一种思路的代表是目前还处于临床试验阶段的CAR-T疗法（嵌合抗原受体-T细胞疗法）。
　　简言之就是抽取患者体内的T细胞，经过“训练”让它们认出肿瘤细胞的样子，再输回患者体内进行“战斗”。
　　CAR-T疗法在很多国家都有临床成功案例，对淋巴瘤、白血病、神经胶质瘤有不错的疗效。
　　此次事件中涉及的CIK/DC-CIK疗法，也属于体外训练免疫细胞“战士”的做法，并被某些文章认为是“欧美早已淘汰”的。
　　罗荣城对此指出，至今没有哪个国家对这一生物免疫治疗有淘汰的说法，相反，在世界范围的许多医院和科研机构正在进行相关的基础研究和临床试验。
　　对于失去手术机会或癌细胞复发、转移的晚期肿瘤患者，DC-CIK免疫治疗可缓解其临床症状，控制病情发展，提高生活质量，延长生存期。
　　而对于一些放化疗无效或者产生耐受、耐药性的患者同样可以取得显著效果。
德国最大的细胞治疗中心法兰克福细胞治疗中心仍在使用CIK、NK等细胞免疫疗法；
日本使用NK细胞免疫疗法治疗肿瘤有40多年历史；
最近韩国使用CIK细胞治疗肝癌取得了很好疗效也见诸报道。
在中国，细胞免疫治疗也并非是国外淘汰的无效技术，例如，CIK细胞免疫疗法最早是陆道培院士用来治疗白血病，取得了很好的效果。
　　后来这种疗法慢慢从血液肿瘤运用到实体肿瘤，至今已经有30多年历史。研究证实，CIK联合DC可降低胃癌或结直肠癌患者术后复发风险，提高总生存期。
　　第二种思路的代表是PD-1抗体药物，能阻断肿瘤细胞对T细胞的“欺骗”，让T细胞恢复对肿瘤细胞的杀伤。
　　而魏则西托香港朋友带回来的产生疗效的“靶向药”Keytruda，正是最早被美国FDA批准的首个PD-1抗体药物。在此之前，日本也批准了一种PD-1抗体药物Nivolumab。
　　未来可能成为第一大疗法
　　罗荣城总结说，免疫治疗目前已有20余种，有的已经进入临床，有的免疫靶向药物已经获批。
　　“我们必须根据每个病人的不同生物标志和临床特征采用不同的治疗手段，才能真正做到“精准治疗”，达到预期的效果。”罗荣城表示，不能因为魏则西事件全盘否定细胞免疫治疗的疗效，而应该加强相关的基础研究、临床试验，还要加强行业监管的力度。
　　有网友表示，“凡是把免疫治疗称为肿瘤‘第四大疗法’的医院、专家都不靠谱”。但罗荣城认为，对于真正的免疫治疗，“我觉得可以更乐观一些，免疫治疗的重要性越来越凸显，未来极有可能成为第一大疗法，而手术和放化疗则退居辅助。”
　　治愈癌症等多久？看“癌症新疗法”

　　1
　　“饿死”癌细胞
　　清华大学医学院颜宁教授领导研究组，在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构。
　　转运蛋白GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中，是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白。
　　颜宁解释说，癌细胞要生存，需要葡萄糖作为“口粮”，但癌细胞消化葡萄糖所产生的能量不到普通细胞的15%，这就需要它比正常细胞摄入更多的葡萄糖，也就需要通过负载更多的葡萄糖转运蛋白GLUT1，完成葡萄糖从细胞外转运到细胞内的过程。
　　因此研究清楚转运蛋白GLUT1的工作机理，就可能实现葡萄糖转运的人工干预，切断它的“口粮”，从而“饿死”癌细胞。
　　徐兵河教授告诉《生命时报》记者，颜宁教授的这项研究破译了葡萄糖转运蛋白GLUT1的立体结构，这在科学上是非常重要的突破，为研发某种能够抑制癌细胞生长的靶向药物开启了一扇大门。
　　但该药物能否研制成功，还需从事基础研究的科学家、化学家、药理学家、毒理学家、临床肿瘤学专家等科研人员进一步探索。可以说，该研究的科学意义大于临床意义。
　　2
　　癌症“万能药”
　　2013年，美国加州斯坦福大学医学院病理学家伊夫林·韦斯曼教授和他的团队共同研制了一种治疗癌症的“万能药”——可阻断癌细胞中大量的CD47蛋白质。
　　CD47蛋白质一般附着在细胞表面。研究人员发现，无论肿瘤细胞，还是健康细胞，其中的CD47都可以防止自身受到人体免疫系统的攻击，而肿瘤细胞中的CD47约为健康细胞的3倍。正是这些大量产生的CD47蛋白质让肿瘤细胞“躲过”了免疫系统的攻击。
　　“万能药”可以让人体自身的防卫系统有效抵御癌细胞的攻击，并直接对癌细胞展开攻击。目前，该研究已在动物实验中获得成功，并计划2014年进行人体安全试验。
　　徐兵河说，“万能药”是通过调动机体免疫功能对肿瘤进行治疗的一种免疫治疗手段，在肿瘤较小的情况下进行治疗效果可能更好。至于这种抗体对人体的毒副作用是否较大，是否会对正常的人体细胞产生“攻击”，还有待临床研究的考察。
　　3
　　癌症“终极疗法”
　　美国宾州大学科学家的这项研究为急性淋巴细胞白血病患者带来了福音。
　　简单地说，该疗法通过对白血病患者血液进行“过滤白细胞”处理，再由科学家利用改良后的艾滋病毒对被清除的白细胞进行基因重组，让它们具有攻击癌细胞的功能，然后将这些白细胞输回患者体内。
　　目前，研究人员用该疗法先后对26名急性淋巴细胞白血病患儿和5名成年患者进行了治疗，有28人已完全康复。
　　但这种疗法也具有一定的局限性，美国临床肿瘤学会主席克里福德·休迪斯指出，到目前为止，它只适用于血癌，而且技术含量高，是定制疗法，需要大量金钱。
　　4
　　生物钟疗法
　　2011年，日本北九州大学的大户茂弘教授检测患结肠癌的白鼠后发现，与癌细胞增殖相关的一种叫做铁传递蛋白的受容体，以24小时节奏控制癌细胞的活动，且受容体夜里9点出现最多。
　　研究人员发现，这是时钟基因发生异常导致的，并按生物钟增减的节奏研制出了新的抗癌剂。
　　这种表面附着铁传递蛋白受容体的药丸，让白鼠摄入一段时间后，研究人员发现，夜里9点摄入与上午9点摄入相比，前者癌的个体比后者小了1/3。
　　日本横滨大学对70名已无法手术的肝癌患者实施生物钟疗法后，56人成功切除了肝肿瘤。
　　5
　　“冻死”癌细胞
　　新加坡陈笃生医院推出超低温冷冻消融术去除肾脏肿瘤，为癌症患者提供新的治疗选择。
　　该方法利用氩气和氦气，制造出零下40摄氏度的低温，再混合肿瘤内的液体，使导管顶端冻成冰球，并让冰球填满需要去除的肿瘤组织后开始解冻，肿瘤细胞会在冰球解冻时被摧毁，可避免周围健康的器官组织受伤。
　　以色列研究人员也研制出一套乳腺癌治疗装置，借助超低温针头把癌变组织冻成冰球，从而破坏癌细胞，令其凋亡，实现微创治疗乳腺癌。
　　治癌新疗法任重道远

　　“这些关于治疗癌症的突破性进展，给了癌症患者信心和希望。”徐兵河对记者说，但大部分都是基础性研究，真正运用到临床，还需要很长一段时间。
　　举例来说，科研人员研究出的1000种化合物，真正能够通过药物研发、动物实验、临床一、二期试验等一系列“考验”，并最终通过国家药物审批、可实际用于患者治疗的，可能还不到1种。
　　很多化合物在中途就因效果不佳被淘汰了。“从千辛万苦通过‘考验’到药品问世，至少需要10年以上的时间。”
　　更重要的是，目前全世界医学界还不是十分清楚癌症的病因和发病机制，所以针对发病机制进行根本性的治疗就非常困难。
　　现有的许多治疗手段都只能是“治标”，即针对已经发生的肿瘤进行治疗，尽可能多地杀灭癌细胞，或者延缓癌细胞的生长速度，而不能做到“连根拔除”，或完全阻止它的发生。
　　所以说，攻克癌症道路漫长，癌症患者不要因为盲目等待新疗法而延误治疗。“对各种新疗法抱有科学心态，同时在专科医生的指导下积极治疗才是关键。”
　　徐兵河说，其实，至今为止，我们治疗癌症的方法已经取得了很大进步，“就拿乳腺癌来说，50年前可手术的乳腺癌患者，术后5年生存率仅为30%~40%，现在这一数字已经上升到80%左右。如果能够早发现，目前很多癌症是可以治愈的，即使是晚期患者，也可以通过有效的手段来延长生命，提高生命质量。▲（生命时报记者张杰李洋）

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