对拉米耐药菌的治疗

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翻译了一小段文章，供战友参考。如果翻译错误，请诸位指正。

原文出处 乙型肝炎治疗指导第2.1版 (2015年5月) 日本肝脏学会编制
https://www.jsh.or.jp/files/uploads/HBV_GL_ver2.1_May11.pdf
PDF文件第52页 中间段落
以下为译文：
…….
对于拉米耐药病例(包含拉米不适应病例)，也有采用恩替治疗的。治疗早期的成绩比较良好，美国的治疗成绩(参考文献 210，211)是，HBV-DNA的转阴率是第一年21%，第二年34—40%,ALT值的正常化率 第一年65%，第2年81%。 但是也确认了由于长期用药，引起恩替的耐药菌的出现。恩替耐药菌的出现概率是，第一年6%，第二年8—13%，由于恩替耐药菌的出现HBV-DNA量反弹的，第一年1%，第二年9%。 日本的研究报告是（参考文献212-214），HBV-DNA转阴率 第6个月16%，第一年33%，ALT值得正常化率，第6个月78%，第1年81%的良好结果。可是，恩替耐药菌在第三年有26%出现，这其中有40%的病例确认了肝炎的复发(参考文献214)。因此，对于拉米耐药菌(或者不适应病例)的恩替治疗，有可能出现恩替耐药。
【建议】
对于拉米耐药菌的治疗，推荐采用拉米和阿德并用、或者拉米和替诺并用(Level 2b,grade A)。从长期用药安全性的观点考虑，推荐拉米和替诺并用。
对于拉米耐药菌采用恩替的治疗，有出现恩替耐药菌的可能性(Level 2b,grade A)。
………

参考文献
210) Sherman M, Yurdaydin C, Simsek H, et al. Entecavir therapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B: improved virologic, biochemical, and serology outcomes through 96 weeks. Hepatology. 2008; 48: 99-108.
211) Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Two-year assessment of entecavir resistance in Lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51: 902-11.
212) Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N, et al. Changes in viral loads of lamivudine-resistant mutants during entecavir therapy. Hepatol Res. 2008; 38: 132-40.
213) Suzuki F, Toyoda J, Katano Y, et al. Efficacy and safety of entecavir in lamivudine-refractory patients with chronic hepatitis B: randomized controlled trial in Japanese patients. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23: 1320-6.
214) Suzuki Y, Suzuki F, Kawamura Y, et al. Efficacy of entecavir treatment for lamivudineresistant hepatitis B over 3 years: histological improvement or entecavir resistance? J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 429-35.　http://www.medscape.com/viewarticle/707614

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日本会更新，2014已经是旧文了

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多谢提醒。
我在 日本肝脏学会 主页上找到了最新版 第2.1版 2015年5月。
https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_b
已经对1楼修改了。内容没有变化，只是PDF中的页码变化。

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日本乙肝治疗指南 英文版  http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/hepr.12269/full

4.4.1 拉米抗药的治疗
前略
Entecavir therapy is also administered to patients with lamivudine-resistant HBV (including cases unresponsive to lamivudine). The short-term results for entecavir therapy are good, and in some USA studies reported an HBV DNA negative conversion rate of 21% at 1 year, and 34–40% at 2 years, and an ALT normalization rate of 65% at 1 year, and 81% at 2 years.[192, 193] However, the appearance of entecavir-resistant HBV associated with long term administration of entecavir has been confirmed. The incidence of entecavir-resistant HBV was 6% at 1 year and 8–13% at 2 years, and rebound of the HBV DNA load due to entecavir-resistant HBV was 1% at 1 year and 9% at 2 years. A Japanese study reported favorable results with a HBV DNA negative conversion rate of 16% at 6 months and 33% at 1 year, and ALT normalization rate of 78% at 6 months and 81% at 1 year,[194-196] although entecavir-resistant HBV was detected in 26% of cases up to year 3, in whom hepatitis rebounded in 40%.[196] In this way, entecavir therapy for lamivudine-resistant (or unresponsive) HBV may also produce viral strains resistant to entecavir.

Recommendations

Lamivudine+adefovir combination therapy is recommended for treatment of lamivudine-resistant HBV.
Entecavir therapy of lamivudine-resistant HBV may also produce viral strains resistant to entecavir.


References

192
Sherman M, Yurdaydin C, Simsek H et al. Entecavir therapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B: improved virologic, biochemical, and serology outcomes through 96 weeks. Hepatology 2008; 48: 99–108.
Wiley Online Library | PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 86
193
Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ et al. Two-year assessment of entecavir resistance in lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 902–911.
CrossRef | PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 125
194
Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N et al. Changes in viral loads of lamivudine-resistant mutants during entecavir therapy. Hepatol Res 2008; 38: 132–140.
PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 5
195
Suzuki F, Toyoda J, Katano Y et al. Efficacy and safety of entecavir in lamivudine-refractory patients with chronic hepatitis B: randomized controlled trial in Japanese patients. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 1320–1326.
Wiley Online Library | PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 24
196
Suzuki Y, Suzuki F, Kawamura Y et al. Efficacy of entecavir treatment for lamivudine-resistant hepatitis B over 3 years: histological improvement or entecavir resistance? J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 429–435.
Wiley Online Library | PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 8

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拉米耐药后使用恩替治疗的情况，
恩替变得更容易耐药。

图片说明，更加容易理解。

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日本虎门医院(主要是为政府机关公务员看病为主，算是国立医院)三位医生在2011年发表对慢性乙肝治疗的情况

https://www.jstage.jst.go.jp/article/nisshoshi/108/2/108_2_210/_pdf

https://www.jstage.jst.go.jp/article/nisshoshi/108/2/108_2_210/_article/-char/ja/

对于ETV的耐药情况， 465例病患中有2例(0.4%)，在第5年出现HBV-DNA升高，也就是耐药。

对于222例LAM病例转为ETV进行治疗的结果如下图所示。

ETV治疗开始时HBV-DNA量分布是，124例未满2.6log copies/mL，38例2.6—4.9 log copies/mL，60例为5.0 log copies/mL以上。

ETV治疗开始时已经产生LAM耐药的比率是未满2.6log copies/mL的22%，2.6—4.9 log copies/mL 的35%，5.0 log copies/mL以上的77%。开始治疗时病毒越多LAM耐药变异的比例也越多。

切换ETV治疗后，原照之前HBV-DNA量的分组，累计ETV耐药变异出现的机率如下图所示。未满2.6log copies/mL的组，没有1例出现ETV耐药。与此相对比的是，5.0log copies/mL以上的组，第2年11%，第3年18%，第4年45%，很明显的出现了ETV耐药变异。

这其中的区别，可以考虑为ETV治疗开始前LAM耐药性变异的比率之差引起的。

   　　　　　　　　  A组（HBV-DNA<2.6log copies/mL）           B组(2.6—4.9 log copies/mL)                 　　　　C组(>5.0 log copies/mL)
ETV治疗开始前               124例                                                                  38例                                        　　　       60例
ETV治疗开始前LAM耐药   22%                                                                   35%                                         　　　      77%
ETV治疗后ETV耐药           0                                                   论文中没表述，看图可知第1年5%左右    　　   第2年11%，第3年18%，第4年45%
                                                                                            第2,3年没有递增依旧是5%左右   

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《对于慢性乙型肝炎患者中核苷多重耐药病例的探讨》
日本消化器病学会会刊 2013年
第110卷第1号 44-55
原文阅读

https://www.jstage.jst.go.jp/article/nisshoshi/110/1/110_44/_pdf

https://www.jstage.jst.go.jp/article/nisshoshi/110/1/110_44/_article/-char/ja/
日本札幌厚生病院消化器科 10位医生联合发表的论文
论文介绍了，该医院对547例慢性乙肝患者中18例产生多重核苷耐药的病患治疗情况，持续观察的中央值为53个月。
治疗情况:对LAM耐药病例采用ETV治疗—7例,对LAM耐药病例采用ADV联合治疗—8例，由LAM转换到ETV治疗—2例，初次开始ETV—1例。
从多重耐药病例的治疗结果看，与LAM和ETV耐药病例对比而言，LAM和ADV耐药病例的疗效良好。18例病例中有1例对于ADV和ETV联合疗法不适用，期望采用TDF。
英文摘要:
In 18 of547 patients who had received nucleoside analogue preparations for 1 year ormore, multi-drug resistance was detected, after a median follow-up of 53months. No patient showed liver failure related to multi-drug resistanceacquisition. Multi-drug resistance was associated with entecavir (ETV) therapyin 7 lamivudine (LAM) -resistant patients, combination therapy with adefovirdipivoxil (ADV) in 8 LAM-resistant patients, LAM switching to ETV in 2patients, and initial ETV administration in 1. For treatment, combinationtherapy with LAM and ADV was performed. In non-responders, combination therapywith ADV and ETV was employed. In all LAM- and ADV-resistant patients, and theHBV DNA level decreased to 3.0LC/ml or less. However, a similar decrease wasnoted in 7 (58.3%) of 12 LAM- and ETV-resistant patients. Of the 18 patients, 1did not respond to combination therapy with ADV and ETV. Therapy with tenofovirdisoproxil fumarate (TDF) was required.

文章在前言部分中正面介绍了如下结论：
ETV，在LAM耐药性的rtL180M，rtM204V的基础上，只需在rtT184G,rtS202I,rtM250V这3处获取1处以上就能产生耐药。野生菌株中同时具有以上变异的不是很容易，所以说ETV耐药性的遗传屏障（genetic barrier）高。但是，对于LAM耐药病例采用ETV治疗，会促进ETV耐药性的出现。因此不推荐此种疗法（对LAM耐药采用ETV）。

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http://www.medscape.com/viewarticle/707614

Methods: Effects of entecavir were evaluated in 19 patients who had developed breakthrough hepatitis during lamivudine therapy for longer than 5 years. This study is a subgroup analysis of a previously reported study. Entecavir, in either 0.5 or 1.0 mg/day doses, was given to 10 and nine patients for 52 weeks, respectively, and then all received 1.0 mg/day entecavir for an additional 68–92 weeks.


Conclusion: Entecavir in the long term would be useful for histological improvement of breakthrough hepatitis induced by lamivudine-resistant HBV mutants in patients with chronic hepatitis B. However, the relatively high rate of entecavir resistance is a concern, and other strategies need to be considered when available.

大意是说

对于5年以上产生拉米耐药病例19例(包含拉米不适应病例)，采用恩替治疗。
恩替耐药菌在第三年有5例（26%）出现，5例中有2例（40%）的病例确认了肝炎的复发。因此，对于拉米耐药菌(或者不适应病例)的恩替治疗，有可能出现恩替耐药。

StephenW

很多年前发表: