肝胆相照论坛

标题: 对拉米耐药菌的治疗 [打印本页]

作者: smilingcloud 时间: 2016-1-30 21:40 标题: 对拉米耐药菌的治疗

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-5 17:56 编辑

翻译了一小段文章，供战友参考。如果翻译错误，请诸位指正。

原文出处乙型肝炎治疗指导第2.1版 (2015年5月) 日本肝脏学会编制
https://www.jsh.or.jp/files/uploads/HBV_GL_ver2.1_May11.pdf
PDF文件第52页中间段落
以下为译文：
…….
对于拉米耐药病例(包含拉米不适应病例)，也有采用恩替治疗的。治疗早期的成绩比较良好，美国的治疗成绩(参考文献 210，211)是，HBV-DNA的转阴率是第一年21%，第二年34—40%,ALT值的正常化率第一年65%，第2年81%。但是也确认了由于长期用药，引起恩替的耐药菌的出现。恩替耐药菌的出现概率是，第一年6%，第二年8—13%，由于恩替耐药菌的出现HBV-DNA量反弹的，第一年1%，第二年9%。日本的研究报告是（参考文献212-214），HBV-DNA转阴率第6个月16%，第一年33%，ALT值得正常化率，第6个月78%，第1年81%的良好结果。可是，恩替耐药菌在第三年有26%出现，这其中有40%的病例确认了肝炎的复发(参考文献214)。因此，对于拉米耐药菌(或者不适应病例)的恩替治疗，有可能出现恩替耐药。
【建议】
对于拉米耐药菌的治疗，推荐采用拉米和阿德并用、或者拉米和替诺并用(Level 2b,grade A)。从长期用药安全性的观点考虑，推荐拉米和替诺并用。
对于拉米耐药菌采用恩替的治疗，有出现恩替耐药菌的可能性(Level 2b,grade A)。
………

参考文献
210) Sherman M, Yurdaydin C, Simsek H, et al. Entecavir therapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B: improved virologic, biochemical, and serology outcomes through 96 weeks. Hepatology. 2008; 48: 99-108.
211) Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ, et al. Two-year assessment of entecavir resistance in Lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51: 902-11. [attach]495422[/attach]
212) Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N, et al. Changes in viral loads of lamivudine-resistant mutants during entecavir therapy. Hepatol Res. 2008; 38: 132-40.
213) Suzuki F, Toyoda J, Katano Y, et al. Efficacy and safety of entecavir in lamivudine-refractory patients with chronic hepatitis B: randomized controlled trial in Japanese patients. J Gastroenterol Hepatol. 2008; 23: 1320-6.
214) Suzuki Y, Suzuki F, Kawamura Y, et al. Efficacy of entecavir treatment for lamivudineresistant hepatitis B over 3 years: histological improvement or entecavir resistance? J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 429-35.　http://www.medscape.com/viewarticle/707614

作者: MP4 时间: 2016-1-30 21:53

日本会更新，2014已经是旧文了

作者: smilingcloud 时间: 2016-1-30 23:03

回复 MP4 的帖子

多谢提醒。
我在日本肝脏学会主页上找到了最新版第2.1版 2015年5月。
https://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_b
已经对1楼修改了。内容没有变化，只是PDF中的页码变化。

作者: smilingcloud 时间: 2016-1-31 09:59

日本乙肝治疗指南英文版 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/hepr.12269/full

4.4.1 拉米抗药的治疗
前略
Entecavir therapy is also administered to patients with lamivudine-resistant HBV (including cases unresponsive to lamivudine). The short-term results for entecavir therapy are good, and in some USA studies reported an HBV DNA negative conversion rate of 21% at 1 year, and 34–40% at 2 years, and an ALT normalization rate of 65% at 1 year, and 81% at 2 years.[192, 193] However, the appearance of entecavir-resistant HBV associated with long term administration of entecavir has been confirmed. The incidence of entecavir-resistant HBV was 6% at 1 year and 8–13% at 2 years, and rebound of the HBV DNA load due to entecavir-resistant HBV was 1% at 1 year and 9% at 2 years. A Japanese study reported favorable results with a HBV DNA negative conversion rate of 16% at 6 months and 33% at 1 year, and ALT normalization rate of 78% at 6 months and 81% at 1 year,[194-196] although entecavir-resistant HBV was detected in 26% of cases up to year 3, in whom hepatitis rebounded in 40%.[196] In this way, entecavir therapy for lamivudine-resistant (or unresponsive) HBV may also produce viral strains resistant to entecavir.

Recommendations

Lamivudine+adefovir combination therapy is recommended for treatment of lamivudine-resistant HBV.
Entecavir therapy of lamivudine-resistant HBV may also produce viral strains resistant to entecavir.

References

192
Sherman M, Yurdaydin C, Simsek H et al. Entecavir therapy for lamivudine-refractory chronic hepatitis B: improved virologic, biochemical, and serology outcomes through 96 weeks. Hepatology 2008; 48: 99–108.
Wiley Online Library | PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 86
193
Tenney DJ, Rose RE, Baldick CJ et al. Two-year assessment of entecavir resistance in lamivudine-refractory hepatitis B virus patients reveals different clinical outcomes depending on the resistance substitutions present. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 902–911.
CrossRef | PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 125
194
Suzuki F, Suzuki Y, Akuta N et al. Changes in viral loads of lamivudine-resistant mutants during entecavir therapy. Hepatol Res 2008; 38: 132–140.
PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 5
195
Suzuki F, Toyoda J, Katano Y et al. Efficacy and safety of entecavir in lamivudine-refractory patients with chronic hepatitis B: randomized controlled trial in Japanese patients. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 1320–1326.
Wiley Online Library | PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 24
196
Suzuki Y, Suzuki F, Kawamura Y et al. Efficacy of entecavir treatment for lamivudine-resistant hepatitis B over 3 years: histological improvement or entecavir resistance? J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 429–435.
Wiley Online Library | PubMed | CAS | Web of Science® Times Cited: 8

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-2 19:18

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-2 19:23 编辑

回复 smilingcloud 的帖子

[attach]495352[/attach]

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-2 19:20

拉米耐药后使用恩替治疗的情况，
恩替变得更容易耐药。

图片说明，更加容易理解。

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-5 21:05

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-8 22:38 编辑

日本虎门医院(主要是为政府机关公务员看病为主，算是国立医院)三位医生在2011年发表对慢性乙肝治疗的情况

https://www.jstage.jst.go.jp/article/nisshoshi/108/2/108_2_210/_pdf

https://www.jstage.jst.go.jp/article/nisshoshi/108/2/108_2_210/_article/-char/ja/

对于ETV的耐药情况， 465例病患中有2例(0.4%)，在第5年出现HBV-DNA升高，也就是耐药。

对于222例LAM病例转为ETV进行治疗的结果如下图所示。

ETV治疗开始时HBV-DNA量分布是，124例未满2.6log copies/mL，38例2.6—4.9 log copies/mL，60例为5.0 log copies/mL以上。

ETV治疗开始时已经产生LAM耐药的比率是未满2.6log copies/mL的22%，2.6—4.9 log copies/mL 的35%，5.0 log copies/mL以上的77%。开始治疗时病毒越多LAM耐药变异的比例也越多。

切换ETV治疗后，原照之前HBV-DNA量的分组，累计ETV耐药变异出现的机率如下图所示。未满2.6log copies/mL的组，没有1例出现ETV耐药。与此相对比的是，5.0log copies/mL以上的组，第2年11%，第3年18%，第4年45%，很明显的出现了ETV耐药变异。

这其中的区别，可以考虑为ETV治疗开始前LAM耐药性变异的比率之差引起的。

　　　　　　　　  A组（HBV-DNA<2.6log copies/mL）          B组(2.6—4.9 log copies/mL)                　　　　C组(>5.0 log copies/mL)
ETV治疗开始前             124例                                                                38例                                     　　　    60例
ETV治疗开始前LAM耐药 22%                                                                35%                                        　　　    77%
ETV治疗后ETV耐药          0                                                 论文中没表述，看图可知第1年5%左右　　第2年11%，第3年18%，第4年45%
                                                                                          第2,3年没有递增依旧是5%左右

[attach]495443[/attach]
[attach]495462[/attach]

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-5 21:07

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-6 20:00 编辑

《对于慢性乙型肝炎患者中核苷多重耐药病例的探讨》
日本消化器病学会会刊 2013年
第110卷第1号 44-55
原文阅读

https://www.jstage.jst.go.jp/article/nisshoshi/110/1/110_44/_pdf

https://www.jstage.jst.go.jp/article/nisshoshi/110/1/110_44/_article/-char/ja/
日本札幌厚生病院消化器科 10位医生联合发表的论文
论文介绍了，该医院对547例慢性乙肝患者中18例产生多重核苷耐药的病患治疗情况，持续观察的中央值为53个月。
治疗情况:对LAM耐药病例采用ETV治疗—7例,对LAM耐药病例采用ADV联合治疗—8例，由LAM转换到ETV治疗—2例，初次开始ETV—1例。
从多重耐药病例的治疗结果看，与LAM和ETV耐药病例对比而言，LAM和ADV耐药病例的疗效良好。18例病例中有1例对于ADV和ETV联合疗法不适用，期望采用TDF。
英文摘要:
In 18 of547 patients who had received nucleoside analogue preparations for 1 year ormore, multi-drug resistance was detected, after a median follow-up of 53months. No patient showed liver failure related to multi-drug resistanceacquisition. Multi-drug resistance was associated with entecavir (ETV) therapyin 7 lamivudine (LAM) -resistant patients, combination therapy with adefovirdipivoxil (ADV) in 8 LAM-resistant patients, LAM switching to ETV in 2patients, and initial ETV administration in 1. For treatment, combinationtherapy with LAM and ADV was performed. In non-responders, combination therapywith ADV and ETV was employed. In all LAM- and ADV-resistant patients, and theHBV DNA level decreased to 3.0LC/ml or less. However, a similar decrease wasnoted in 7 (58.3%) of 12 LAM- and ETV-resistant patients. Of the 18 patients, 1did not respond to combination therapy with ADV and ETV. Therapy with tenofovirdisoproxil fumarate (TDF) was required.

文章在前言部分中正面介绍了如下结论：
ETV，在LAM耐药性的rtL180M，rtM204V的基础上，只需在rtT184G,rtS202I,rtM250V这3处获取1处以上就能产生耐药。野生菌株中同时具有以上变异的不是很容易，所以说ETV耐药性的遗传屏障（genetic barrier）高。但是，对于LAM耐药病例采用ETV治疗，会促进ETV耐药性的出现。因此不推荐此种疗法（对LAM耐药采用ETV）。

[attach]495427[/attach]

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-5 21:08

http://www.medscape.com/viewarticle/707614

Methods: Effects of entecavir were evaluated in 19 patients who had developed breakthrough hepatitis during lamivudine therapy for longer than 5 years. This study is a subgroup analysis of a previously reported study. Entecavir, in either 0.5 or 1.0 mg/day doses, was given to 10 and nine patients for 52 weeks, respectively, and then all received 1.0 mg/day entecavir for an additional 68–92 weeks.

Conclusion: Entecavir in the long term would be useful for histological improvement of breakthrough hepatitis induced by lamivudine-resistant HBV mutants in patients with chronic hepatitis B. However, the relatively high rate of entecavir resistance is a concern, and other strategies need to be considered when available.

大意是说

对于5年以上产生拉米耐药病例19例(包含拉米不适应病例)，采用恩替治疗。
恩替耐药菌在第三年有5例（26%）出现，5例中有2例（40%）的病例确认了肝炎的复发。因此，对于拉米耐药菌(或者不适应病例)的恩替治疗，有可能出现恩替耐药。

作者: StephenW 时间: 2016-2-5 21:17

很多年前发表:

作者: StephenW 时间: 2016-2-5 21:22

乙肝病毒发现四十周年卡通图集
2007年10月22日09:26 [我来说两句] [字号：大中小]
来源：搜狐健康
http://health.sohu.com/20071022/n252776137.shtml

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-5 21:58

回复 StephenW 的帖子

拉米耐药引起恩替耐药真么简单的事情，
居然还一群人弄不清。
其实科普版比学术版更合适做个宣传。

哎。。。。

作者: StephenW 时间: 2016-2-5 22:24

回复 smilingcloud 的帖子

"居然还一群人弄不清" 这群人我怀疑是老王的马甲. 老王粉丝现在已经很少.

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-5 22:27

回复 StephenW 的帖子

粉丝也好，马甲也罢。
有交流讨论，找资料学习才有动力。

本来今天已经不想再继续了。
看到好多热情留言，我才又有动力了。

作者: StephenW 时间: 2016-2-5 22:56

回复 smilingcloud 的帖子

如果你有时间，你可以阅读
Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update
http://link.springer.com/article ... =alerts.TOCjournals

发帖一些资料

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-5 23:12

回复 StephenW 的帖子

最近看得有点猛，可能会缓缓。

好的。我抽空看看。

作者: wzu 时间: 2016-2-6 07:01

吃ent已经四年了，初始治疗就是ent。耐药概率是多少啊？还是大三阳，DNA第四个月左右就小于40了。

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-6 09:33

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-3-8 19:43 编辑

回复 wzu 的帖子

上图是各种核苷类抗病毒治疗药物长期服用时产生耐药性比率的数据。
从中可以看出ETV耐药率是很低的，可以放心继续吃。
特别是你的HDV-DNA第4月就下降很快，表明ETV疗效不错，没有耐药。
一般有可能产生ETV耐药的，一开始HDV-DNA就下降缓慢。
大三阳不变，这个大概就一步步慢慢来吧。
希望你一切顺利。

提示，我不是医生。1月末开始看HBV方面材料，意见仅供参考。

作者: 王震宇 时间: 2016-2-6 22:52

1-2-3是对的，4-5的数据是错的

作者: StephenW 时间: 2016-2-7 02:02

王震宇发表于 2016-2-6 22:52
1-2-3是对的，4-5的数据是错的

当然, LAM和/或ADV耐药之后用 ETV, ETV的耐药数据会高得多!

作者: 王震宇 时间: 2016-2-7 11:41

LAM和/或ADV耐药之后用 ETV, ETV的耐药不会因此而额外增加!

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-7 13:20

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-3-8 19:46 编辑

回复王震宇的帖子
本贴所指楼层均为 http://hbvhbv.info/forum/thread-1386943-7-1.html 中

首先向主和看贴的朋友们拜个早年。
祝大家新的一年里身体健康，心情愉快，家庭幸福，工作顺利。

在进入正题之前，先谈下我跟进这个事情的初衷。我来这个论坛不到1个月，看HBV方面资料不到1个月。仅仅是出于强烈的好奇心，查阅一些LAM耐药方面的内容。有关HBV的知识还有很多不甚了解。我理解不全或者认识有误是在所难免的，还请不吝指正。王大夫是业内人士，我是外行新手。不指望通过网上交流，能够改变您的固有理念。我只是把找来的材料搬运过来而已。

我所找到的材料都得出这个结论 → “ LAM耐药后会很大机率会促进ETV耐药”。
而从这结论又可以引出  LAM耐药病例不推荐采用ETV治疗；初次抗病毒推荐一线ETV，不推荐LAM；不推荐LAM单药(无论现阶段疗效好坏)等。我最近看的国外医疗指南和一些医疗报告都是支持以上观点的。

请容许我讨论将范围限定在“LAM耐药后会很大机率促进ETV耐药的产生”。由此结论引出的其他观点不在讨论范围之内，或许以后再谈。

因为没有医学论文原文数据库，我仅能找到日本的几篇医疗论文和介绍。还好病例记录、分析方法等都记载很详细，王大夫也认可这些病例靠谱。翻阅医疗论文的同时，我也大致梳理下邻国日本的抗HBV病毒发展过程。
1986年干扰素IFN
2000年拉米LAM
2004年阿德ADV
2006年恩替ETV
2011年聚乙二醇干扰素　Peg-IFNα-2a
2014年替诺TDF

日本核苷抗HBV病毒的过程中，走过 LAM→LAM耐药→新药ADV→ADV耐药→新药ETV这样的路。2006年ETV在日本推广的时候，开展过一些用ETV治疗LAM病例的医疗实验或临床治疗。这些ETV治疗LAM病例的结果都在之后几年陆续发表出来。
2009年虎门病院对19例LAM耐药进行ETV治疗的临床试验  42楼
2011年虎门病院肝脏中心222例从LAM切换到ETV治疗结果  59楼
2013年札幌厚生病院消化器科发表对12例LAM耐药进行ETV治疗的临床实验 54楼

以上病例报告的结论和其他国家同类型研究得到了一致的结论，即LAM耐药容易导致ETV耐药。（其他国家的同类型研究内容，我没有一一翻阅。日本国内也可能还要其他医院或大学进行过其他研究，我还没有详细查询。）

日本肝脏学会2013年出版的第一版《乙肝治疗指导》中明确指出LAM耐药容易导致ETV耐药。2015年最新版的2.1版《乙肝治疗知道》，依然保留着这部分内容。

可以说“LAM耐药容易导致ETV耐药”，从2006年ETV开始被使用在抗HBV病毒之后，进行了各种相关的治疗或临床试验。“LAM耐药容易导致ETV耐药”这个结论现在日本是普遍认同的。

以下回答王大夫的提问1，2，3，4。
您所出的题目是填空题，限定很多。
比如您的问题3，4，限定使用1年LAM耐药或不耐药情况如何。这类的实验我没找到，只能根据找到的病例报告进行回答。59楼的论文中的那张图可以回答问题3，4。那张图及翻译的文字部分，还可解读出很多信息，有兴趣的朋友可以思考一下。
比如说 LAM治疗后HBV-DNA<2.6log copies/mL的小组124例病例有22%发生了LAM耐药（疗效好居然也有耐药点哦）。且这个小组的病例经过ETV治疗5年后没有发生ETV耐药。研究报告没有根据这个结果推导出 “LAM耐药不导致ETV耐药” ,而是十分明确的继续论证提出 “LAM耐药容易导致ETV耐药”。大家想想这是为什么呢?

问题1，2
跟我关心的论题不是直接相关。
但是涉及到耐药判断标尺的问题，就简单谈一谈。

耐药是指野生菌株经过抗病毒过程，发生变异而产生耐药菌株的过程。
最直接的证据就是测试找到耐药点，来判断。
2013年札幌厚生病院的报告中介绍了他们采用耐药的测试方法有 PCR-Invader法和INNO-LiPA HBV DR version 2plus两种。不是对所有病例经常测试耐药点。他们的测试对象是，治疗反应不良或病毒学突破的情况出现时，开始检测。论文中介绍了他们的多耐药性测试与治疗反应不良相关性最强。（33例检测对象中，发现多重耐药病例18例(数据在56楼)，其中病毒学突破3例，治疗反应不良15例。）
王大夫介绍他经常采用临床反应来判断耐药性，也是这个道理吧。
临床医疗因为要考虑到患者的经济负担，或许可以大概来推断一下。
但是对于多耐药性的判断，最终还是需要找到具体耐药点来确立。
(题外话，核苷类耐药点还在继续被发现。找到一个日本某大学的医学博士论文就是根据在一个HBV慢性病例上发现的特殊耐药菌株来写的。)

临床判断和实际检测判断区别在哪儿，可以看62楼的图片及文字。
465例病例首选ETV抗病毒。第一年33例没有HBV-DNA转阴，临床效果不好。
如果把临床效果不好判断为耐药，那ETV第一年耐药率是 33/465=7%，跟王大夫在60楼里说的不低于5%吻合。但是，33例疗效不良病例继续ETV治疗，最后只有2人出现病毒学突破(62楼图中 HBV-DNA升高)，并且明确发现ETV耐药点。而其他的病例经过3年的ETV治疗都病毒转阴，排除了ETV耐药嫌疑。由此计算ETV耐药2/465=0.4%

如此，不找到耐药点不算完的思路，札幌厚生病院开展临床试验，对12例LAM耐药开展ETV治疗。因为是临床试验，所以耐药点，HBV遗传基因型等都有测试。最终12例中有7例（58.3%）出现耐药，而后对着7例进行了后续治疗。56`楼图中编号1-7 是对7例LAM耐药后产生ETV耐药的情况。这个还是回答问题4，5的实验结果。

作者: 王震宇 时间: 2016-2-7 23:54

第一件事要澄清的是

我给你布置的作业是
1.拉米初始多少例，一年二年耐药率是多少？（已经有了）
2.恩替初始多少例，一年二年耐药率是多少？（没完全有，因为判定标准和1不同）
3.拉米初始多少例，耐药后改用恩替再耐药多少例，你没有提供，

第1并不重要，但没有第2，即使有了第3，也没法比较，有了第2，没有第3，也不能比较，这一点，你承认吧！

你拿来第2第3，说说你的判断，我来教你他们都错在哪里。
拿不来，你就一直保持现状继续怀疑我，好吧！

注：资料是较大样本的、恩替厂家操办的、一个以4位数字为编号的多中心临床试验。

作者: 王震宇 时间: 2016-2-8 00:08

第二点要澄清的是

==================
2013年札幌厚生病院的报告中介绍了他们采用耐药的测试方法有 PCR-Invader法和INNO-LiPA HBV DR version 2plus两种。不是对所有病例经常测试耐药点。他们的测试对象是，治疗反应不良或病毒学突破的情况出现时，开始检测。论文中介绍了他们的多耐药性测试与治疗反应不良相关性最强。（33例检测对象中，发现多重耐药病例18例(数据在56楼)，其中病毒学突破3例，治疗反应不良15例。）
-----------------------------------
这段话【不是对所有病例经常测试耐药点。他们的测试对象是，治疗反应不良或病毒学突破的情况出现时，开始检测】
既然是要以耐药位点检测阳性为标准（尽管我不认同），但即便我认同，在此处也存在严重缺陷
规矩的做法有两种
一是不论疗效好不好全部都做检测，把主观判定优先于客观检测，设计有漏洞。
二是事先做另一实验，证明疗效好的全部都是耐药位点检测阴性，因此此时疗效满意组方可豁免再次检测。

嘿嘿嘿！谁告诉你疗效满意组不出现耐药位点阳性的？
我前期就干过，很高的假阳性率哦！
因此，疗效满意组的阳性例数被人为地抹杀了，而疗效不良组的实际阳性例数其实等于真阳性+假阳性的总和
这个问题不论内行外行都能理解
并不是每个专家都傻，而是大多数专家情愿装傻。

作者: 王震宇 时间: 2016-2-8 00:19

第三件要澄清的是
========================
465例病例首选ENT抗病毒。第一年33例没有HBV-DNA转阴，临床效果不好。
如果把临床效果不好判断为耐药，那ENT第一年耐药率是 33/465=7%，跟王大夫在60楼里说的不低于5%吻合。但是，33例疗效不良病例继续ENT治疗，最后只有2人出现病毒学突破
-----------------------------------------
这句话

分两问回答
首先说我，如果恩替疗效不佳，不可能让病人坚持一年，那么是多长呢，一般是三个月，很少会超过6个月
做医生的，不能拿自己的病人当【马路大】

其次要说：【最后只有2人出现病毒学突破】这句话
我真塔嘛得要骂娘了
病毒耐药了，有分成3个等级的，有分成4个等级的，你先去查查什么叫病毒学突破吧！
换句话说，你可以查查耐药位点阳性群中的病毒学突破率
把病毒学突破替换成耐药位点阳性忽悠外行，太恶心人了

作者: 王震宇 时间: 2016-2-8 00:21

读完我三点意见，你还坚持要我和这帮人合伙干点什么么？你觉得我会和这帮人合伙干点什么么？

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-8 08:26

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-8 08:33 编辑

回复王震宇的帖子

问题3的答案在2011虎门病院（无论疗效好坏都测耐药点），以及2013札幌厚生病院(对特殊对象测耐药点)的报告中

问题4的答案在2011虎门病院

2011虎门病院针对疗效满意组也查出22%耐药点。我在上一帖有回答。我心里有答案，想听听您的看法呢。

【59楼的论文中的那张图可以回答问题3，4。
那张图及翻译的文字部分，还可解读出很多信息，有兴趣的朋友可以思考一下。

比如说 LAM治疗后HBV-DNA<2.6log copies/mL的小组124例病例有22%发生了LAM耐药（疗效好居然也有耐药点哦）。且这个小组的病例经过ENT治疗5年后没有发生ENT耐药。
研究报告没有根据这个结果推导出
“LAM耐药不导致ENT耐药” ,而是十分明确的继续论证提出
“LAM耐药容易导致ENT耐药”。
大家想想这是为什么呢?

】

疗效不佳坚持多长时间您是不超过6个月。也有推荐48周的。
疗程到底多长，不要冠以诛心之说。

2011虎门病院
两例ETV耐药病例，是HBe阳性病例，经ETV治疗后HBV-DNA一直不转阴，1例2年后，另1例大约5年发现有S202G变异，HBV-DNA上升肝炎复发。

病毒学突破那个表述是我翻译不准确。

作者: StephenW 时间: 2016-2-8 10:55

王震宇发表于 2016-2-8 00:19
第三件要澄清的是
========================
465例病例首选ENT抗病毒。第一年33例没有HBV-DNA转阴，临床效 ...

把病毒学突破替换成耐药位点阳性忽悠外行，太恶心人了

真是笑话!
你从来不相信耐药基因检测, 根据你, 病毒学突破就是耐药.

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-8 21:53

王震宇发表于 2016-2-7 11:41
LAM和/或ADV耐药之后用 ETV, ETV的耐药不会因此而额外增加!

王大夫，您又幽默了啊。
ADV和ETV没有交叉耐药点，谁也没说ADV耐药会增加ETV耐药啊。

普遍的观点是 LAM耐药会很大几率加大ETV耐药。

因为LAM和ETV有交叉耐药点。

作者: 王震宇 时间: 2016-2-9 06:33

不是我幽默，而是20楼四蹄分太脑残了，你看他的原文吧！

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-9 07:00

回复王震宇的帖子

理性交流，不要人身攻击。

楼上注意形象啊。

作者: StephenW 时间: 2016-2-9 08:03

王震宇发表于 2016-2-9 06:33
不是我幽默，而是20楼四蹄分太脑残了，你看他的原文吧！

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-9 08:09

回复 StephenW 的帖子

"王"顾左右而言他

作者: 王震宇 时间: 2016-2-9 08:45

smilingcloud 发表于 2016-2-9 07:00
回复王震宇的帖子

理性交流，不要人身攻击。

谁遇到脑残人都可以攻击，不算啥！

作者: 王震宇 时间: 2016-2-9 08:48

脑残分为两种

一种叫脑残中的精英，一种叫脑残中的脑残

两种人同责任同使命

就是生来被人攻击的。

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-9 16:06

王震宇发表于 2016-2-9 08:48
脑残分为两种

一种叫脑残中的精英，一种叫脑残中的脑残

理智点，王大夫。

A组  首选ENT                      4年后 ENT耐药率依旧是    1.5%
B组  首选LAM耐药后用ENT  4年后 ENT耐药率上升为    45%

1.5%  和 45% 的差别  就是 LAM耐药的影响啊  。您难道不这么认为？？

专业人士，就要用具体病例来讲道理，空想实验没意义。
还是用2011虎门医院的数据来说话，最靠谱。

作者: 王震宇 时间: 2016-2-11 11:11

楼主跑没影了！！！

作者: 王震宇 时间: 2016-2-11 11:18

传说是看完春晚，一口气堵得没上来，吃了两条咸带鱼，嫌太干，顺手抄起瓶李锦记酱油咚咚咚顺嗓子眼灌进去了，
15分钟后，后脊梁痒痒，越挠越痒，最后挠破了，蹦出两个翅膀，四分钟后毛干了，扑棱扑棱，离地飞起来，直奔索开山汇合施巴拉古和西米勾去了。

作者: StephenW 时间: 2016-2-11 12:10

回复王震宇的帖子

嗯! 活了，没有气死?!

作者: newchinabok 时间: 2016-2-11 13:14

老王，你好好幽默耶！如果马三立遇见你，也会喊你一声“大爷”

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-11 15:04

王震宇发表于 2016-2-11 11:11
楼主跑没影了！！！

想我了么？

家里有事，这几天忙。

过几天再聊。

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 10:57

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-14 16:02 编辑

王震宇发表于 2016-2-11 11:11
楼主跑没影了！！！

王大夫，咱们不要空想数据。
也别用你那一直没公开发表的数据。

既然您也认为我找到的日本医院病例数据是对的，那我们
就用2011虎门医院和2013札幌医院的数据来谈。

先谈谈2011虎门医院的数据吧。

不要玩太极，简洁明了地解释下

●A组和C组的ENT耐药率在第四年相差那么多？  0%  45%

                                                A组（HBV-DNA<2.6log copies/mL）          B组(2.6—4.9 log copies/mL)                            C组(>5.0 log copies/mL)
ETV治疗开始前LAM单药                               124例                                                                38例                                                 60例
ETV治疗开始前LAM耐药                               22%                                                                35%                                                 77%
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
LAM⇒ENT后ETV耐药                                                                  0                论文中没表述，看图可知第1年 5%左右       第2年11%，第3年18%，第4年45%
                                                                                                   第2,3年没有递增依旧是5%左右
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

【红框部分文字大概翻译如下】

对于222例LAM病例转为ETV进行治疗。

ETV治疗开始时HBV-DNA量分布是，124例未满2.6log copies/mL，38例2.6—4.9 log copies/mL，60例为5.0 log copies/mL以上。

ETV治疗开始时已经产生LAM耐药的比率是未满2.6log copies/mL的22%，2.6—4.9 log copies/mL 的35%，5.0 log copies/mL以上的77%。

开始治疗时病毒越多LAM耐药变异的比例也越多。

切换ETV治疗后，原照之前HBV-DNA量的分组，累计ETV耐药变异出现的比率如上图所示。

未满2.6log copies/mL的组，没有1例出现ETV耐药。与此相对比的是，5.0log copies/mL以上的组，第2年11%，第3年18%，第4年45%，很明显的出现了ETV耐药变异。

这其中的区别，可以考虑为ETV治疗开始前LAM耐药性变异的比率之差引起的。】

作者: 王震宇 时间: 2016-2-14 12:17

那好！就依你

1.用你指引的资料（59楼）

222例先用拉米后用恩替，

低DNA 组124例转换成恩替（转换时没查拉米耐药+恩替耐药），若干时间后恩替耐药率为0，这句话说明什么？？？

高DNA 组60例转换成恩替（转换时没查拉米耐药+恩替耐药），随时间推延后恩替耐药率分别为11%，18%，45%，这句话说明什么？？？

我认为：拉米耐药后不加大恩替耐药
你认为：拉米耐药会加大恩替耐药

咱俩的分歧着这样的么？
你肯定？

作者: newchinabok 时间: 2016-2-14 12:27

老王，别和他们胡扯什么学术，我喜欢你的单口。

传说是看完春晚，一口气堵得没上来，吃了两条咸带鱼，嫌太干，顺手抄起瓶李锦记酱油咚咚咚顺嗓子眼灌进去了，
15分钟后，后脊梁痒痒，越挠越痒，最后挠破了，蹦出两个翅膀，四分钟后毛干了，扑棱扑棱，离地飞起来，直奔索开山汇合施巴拉古和西米勾去了。

作者: newchinabok 时间: 2016-2-14 12:30

我把你推荐给明年春晚导演组，你上春晚准红，气死赵本山

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 12:41

回复王震宇的帖子

不知道您括号里没查耐药是哪里来的？？

2011虎门医院 LAM切换ENT治疗前后都查了耐药点。

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 12:42

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-14 12:43 编辑

回复 newchinabok 的帖子

一种野蘑菇，100个人试吃。 80个人吃着没事，20个人中毒了。

我们说，这蘑菇有毒。
王大夫说，这蘑菇没毒。

2013日本札幌厚生病院发表医学文章，介绍对多重耐药的慢性乙肝病人的治疗病例。
其中有关LAM单药病例切换成ENT治疗的情况如下‘
●单药LAM--12例(耐药)参加临床试验，替换为ENT治疗，结果有7例成为ENT耐药。ENT耐药率 58%；图表中病例1—7 ；

●单药LAM--107例（未耐药）替换为ENT治疗，结果有2例ENT成为ENT耐药。ENT耐药率1.9%；图表中病例16—17 ；

文章结论，因为LAM耐药促进ENT耐药，所以不推荐对LAM耐药病人采用ENT治疗。

请王大夫解释下LAM单药后
ENT耐药比例58% 1.9% 这么大的区别不是因为LAM耐药导致的，是什么？

王大夫以及王大夫的门诊病人们，不要眼光仅仅限于自身的圈子，就下结论LAM耐药不会促进ENT耐药。你们吃着不耐药，不代表所有人都没事儿。

[attach]495583[/attach]

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 12:44

newchinabok 发表于 2016-2-14 12:27
老王，别和他们胡扯什么学术，我喜欢你的单口。

传说是看完春晚，一口气堵得没上来，吃了两条咸带鱼，嫌太 ...

LAM耐药促进ENT耐药

一个事情，多个角度，多项实验，多个国家，多个医院
都有论证。
只有王大夫眼光就看着自己门诊病人。

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 12:52

回复 newchinabok 的帖子

老王不相信其他国家的医生，
   就盯着自己手头的门诊病人。
老王不相信耐药点检测，
   就相信自己的疗效判断。
老王不相信多项4年以上的临床试验，
   就相信自己的1年左右的临床观察。

作者: 王震宇 时间: 2016-2-14 12:57

我的理解应该是这样的

拉米治疗前共N例，测耐药，
分组，耐药阳性18例一组，耐药阴性N-18例

然后拉米治疗12个月，再测耐药，再查DNA
分组，
耐药阳性18例一组，DNA转阴率，拉米耐药率，恩替耐药率

耐药阴性N-18例一组，DNA转阴率，拉米耐药率，恩替耐药率

继续试验，共M例（M小于N）

恩替耐药阳性一组，恩替1年后，DNA转阴率，恩替耐药率

恩替耐药阴性一组，恩替1年后，DNA转阴率，恩替耐药率

最后总结

作者: 王震宇 时间: 2016-2-14 12:59

另一大组：只用恩替（和N例接近），1年和2年，分别查 DNA转阴+ 恩替耐药率

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 13:06

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-14 13:13 编辑

王震宇发表于 2016-2-14 12:59
另一大组：只用恩替（和N例接近），1年和2年，分别查 DNA转阴+ 恩替耐药率

您说的这些内容
2011虎门医院 2013札幌医院都包含了。其中2013札幌医院数据更加详细。

作者: 王震宇 时间: 2016-2-14 13:16

你说对了，我就是不相信别人，尤其不相信中国的资料。

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 13:27

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-14 13:28 编辑

王震宇发表于 2016-2-14 13:16
你说对了，我就是不相信别人，尤其不相信中国的资料。

我理解您对天朝的不信任。
我现在找的是日本医生写给日本同行看的治疗数据。
日本医生不靠写论文升职。

有关ETV耐药的临床数据。
2013札幌厚生病院
https://www.jstage.jst.go.jp/article/nisshoshi/110/1/110_44/_article/-char/ja/
254例首选ETV，观察中央值34个月， 1例ETV耐药。
ETV耐药病例的具体治疗情况在图中最下。
原因是，这个44岁大叔，中间自己停药。

[attach]495584[/attach]

作者: 王震宇 时间: 2016-2-14 13:35

看懂了，恩替首选254例34月耐药1例，我不认可，不用继续谈了。

作者: 王震宇 时间: 2016-2-14 13:36

想继续跟我聊，你就继续找资料吧！

作者: 王震宇 时间: 2016-2-14 13:38

我举得例子你不认真看

那就怪不得我吹毛求疵了！！

作者: newchinabok 时间: 2016-2-14 13:43

回复 smilingcloud 的帖子

老王瞎扯拉米，是网上推销，宣传自己的一种营销手段，他最喜欢和大家谈学术，傻吧

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 13:45

好吧。我聊明白了。其实也早该明白。

一种野蘑菇，100个人试吃。 80个人吃着没事，20个人中毒了。

我们说，这蘑菇有毒。
王大夫说，这蘑菇没毒。

王大夫不相信其他国家的医生，
   就盯着自己手头的门诊病人。
王大夫不相信耐药点检测，
   就相信自己的疗效判断。
王大夫不相信多项4年以上的临床试验，
   就相信自己的1年左右的临床观察。

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 13:45

newchinabok 发表于 2016-2-14 13:43
回复 smilingcloud 的帖子

老王瞎扯拉米，是网上推销，宣传自己的一种营销手段，他最喜欢和大家谈学术，傻 ...

好吧。我聊明白了。其实也早该明白。

一种野蘑菇，100个人试吃。 80个人吃着没事，20个人中毒了。

我们说，这蘑菇有毒。
王大夫说，这蘑菇没毒。

王大夫不相信其他国家的医生，
   就盯着自己手头的门诊病人。
王大夫不相信耐药点检测，
   就相信自己的疗效判断。
王大夫不相信多项4年以上的临床试验，
   就相信自己的1年左右的临床观察。

作者: newchinabok 时间: 2016-2-14 13:51

本帖最后由 newchinabok 于 2016-2-14 14:00 编辑

乙肝指南，中国，美国，世卫都有核苷药治疗标准，需要老王瞎掰？

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 14:12

本帖最后由 smilingcloud 于 2016-2-14 14:12 编辑

newchinabok 发表于 2016-2-14 13:51
乙肝指南，中国，美国，世卫都有核苷药治疗标准，需要老王瞎掰？

才来论坛不到一个月，
不了解水有多深啊。

作者: newchinabok 时间: 2016-2-14 14:23

本帖最后由 newchinabok 于 2016-2-14 14:25 编辑

回复 smilingcloud 的帖子

水浅得很，和明星绯闻，范冰冰，李晨打情骂俏一个故事，宣传自己，好接广告。老王治病不咋地，单口确说的不耐，杠杠的，不服不行

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 14:39

回复 newchinabok 的帖子

嗯，以后不陪老王玩儿了。

作者: newchinabok 时间: 2016-2-14 15:11

和老王玩挺开心的，大家都喜欢他，时间长了，你也会说，好好喜欢哟，别整天谈学术，开心就好

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-14 15:20

这几天，我也挺开心的。
尤其是看到老王照片的时候。

作者: smilingcloud 时间: 2016-2-26 21:12

全面顶起，准备收看王大王在自留地的表演。
http://hbvhbv.info/forum/thread-1396221-1-1.html

作者: 王震宇 时间: 2016-2-29 20:32

你在周边的帖子，我顶
你在咨询的帖子，我删

作者: smilingcloud 时间: 2016-3-1 08:15

Ver.2 添加老王承认“拉米无神功”的贴图用蓝字标注。
http://hbvhbv.info/forum/thread-1396289-4-1.html
******************插播广告********************
老王一方面在其他版块，对我微笑顶贴；
另一方面依旧在自留地里实行删帖打压。
这说明了什么？
主席说，反动势力的疯狂和伪善是其虚弱无力的表现。
(哪个主席说的？我们工会主席说的)
虚怎么办？
虚，就要喝“拉西肾宝”。
喝“拉西”，腰不酸、腿不疼、一口气挤出5管牙膏。
*****************下集预告**********************
等老王在自留地里把“拉米耐药”的牙膏都挤彻底了，
小喇叭再继续广播。
下一集我们将谈谈“拉西几何与皇帝新装”的故事。
尽情期待，不要走开哦。
***********************************************

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