对拉米耐药菌的治疗

王震宇

LAM和/或ADV耐药之后用 ETV,  ETV的耐药不会因此而额外增加!

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本贴所指楼层 均为 http://hbvhbv.info/forum/thread-1386943-7-1.html 中

首先向主和看贴的朋友们拜个早年。
祝大家新的一年里身体健康，心情愉快，家庭幸福，工作顺利。

在进入正题之前，先谈下我跟进这个事情的初衷。我来这个论坛不到1个月，看HBV方面资料不到1个月。仅仅是出于强烈的好奇心，查阅一些LAM耐药方面的内容。有关HBV的知识还有很多不甚了解。我理解不全或者认识有误是在所难免的，还请不吝指正。王大夫是业内人士，我是外行新手。不指望通过网上交流，能够改变您的固有理念。我只是把找来的材料搬运过来而已。

我所找到的材料都得出这个结论 → “ LAM耐药后会很大机率会促进ETV耐药”。
而从这结论又可以引出  LAM耐药病例不推荐采用ETV治疗； 初次抗病毒推荐一线ETV，不推荐LAM；不推荐LAM单药(无论现阶段疗效好坏)等。 我最近看的国外医疗指南和一些医疗报告都是支持以上观点的。

请容许我讨论将范围限定在“LAM耐药后会很大机率促进ETV耐药的产生”。由此结论引出的其他观点不在讨论范围之内，或许以后再谈。

因为没有医学论文原文数据库，我仅能找到日本的几篇医疗论文和介绍。还好病例记录、分析方法等都记载很详细，王大夫也认可这些病例靠谱。翻阅医疗论文的同时，我也大致梳理下邻国日本的抗HBV病毒发展过程。
1986年 干扰素IFN
2000年 拉米LAM
2004年 阿德ADV
2006年 恩替ETV
2011年 聚乙二醇干扰素　Peg-IFNα-2a
2014年 替诺TDF

日本核苷抗HBV病毒的过程中，走过 LAM→LAM耐药→新药ADV→ADV耐药→新药ETV这样的路。2006年ETV在日本推广的时候，开展过一些用ETV治疗LAM病例的医疗实验或临床治疗。这些ETV治疗LAM病例的结果都在之后几年陆续发表出来。
2009年 虎门病院 对19例LAM耐药进行ETV治疗的临床试验  42楼
2011年 虎门病院肝脏中心222例从LAM切换到ETV治疗结果  59楼
2013年 札幌厚生病院消化器科 发表对12例LAM耐药进行ETV治疗的 临床实验 54楼

以上病例报告的结论和其他国家同类型研究得到了一致的结论，即LAM耐药容易导致ETV耐药。（其他国家的同类型研究内容，我没有一一翻阅。 日本国内也可能还要其他医院或大学进行过其他研究，我还没有详细查询。）

日本肝脏学会2013年出版的第一版《乙肝治疗指导》中明确指出LAM耐药容易导致ETV耐药。2015年最新版的2.1版《乙肝治疗知道》，依然保留着这部分内容。

可以说“LAM耐药容易导致ETV耐药”，从2006年ETV开始被使用在抗HBV病毒之后，进行了各种相关的治疗或临床试验。“LAM耐药容易导致ETV耐药”这个结论现在日本是普遍认同的。


以下回答王大夫的提问1，2，3，4。
您所出的题目是填空题，限定很多。
比如您的问题3，4，限定使用1年LAM耐药或不耐药情况如何。这类的实验我没找到，只能根据找到的病例报告进行回答。59楼的论文中的那张图可以回答问题3，4。 那张图及翻译的文字部分，还可解读出很多信息，有兴趣的朋友可以思考一下。
比如说 LAM治疗后HBV-DNA<2.6log copies/mL的小组124例病例有22%发生了LAM耐药（疗效好居然也有耐药点哦）。且这个小组的病例经过ETV治疗5年后没有发生ETV耐药。 研究报告没有根据这个结果推导出 “LAM耐药不导致ETV耐药” ,而是十分明确的继续论证提出 “LAM耐药容易导致ETV耐药”。 大家想想这是为什么呢?

问题1，2
跟我关心的论题不是直接相关。
但是涉及到耐药判断标尺的问题，就简单谈一谈。

耐药是指野生菌株经过抗病毒过程，发生变异而产生耐药菌株的过程。
最直接的证据就是测试找到耐药点，来判断。
2013年札幌厚生病院的报告中介绍了他们采用耐药的测试方法有 PCR-Invader法和INNO-LiPA HBV DR version 2plus两种。不是对所有病例经常测试耐药点。他们的测试对象是，治疗反应不良或病毒学突破的情况出现时，开始检测。论文中介绍了他们的多耐药性测试与治疗反应不良相关性最强。（33例检测对象中，发现多重耐药病例18例(数据在56楼)，其中病毒学突破3例，治疗反应不良15例。）
王大夫介绍他经常采用临床反应来判断耐药性，也是这个道理吧。
临床医疗因为要考虑到患者的经济负担，或许可以大概来推断一下。
但是对于多耐药性的判断，最终还是需要找到具体耐药点来确立。
(题外话，核苷类耐药点还在继续被发现。找到一个日本某大学的医学博士论文就是根据在一个HBV慢性病例上发现的特殊耐药菌株来写的。)

临床判断和实际检测判断区别在哪儿，可以看62楼的图片及文字。
465例病例首选ETV抗病毒。第一年33例没有HBV-DNA转阴，临床效果不好。
如果把临床效果不好判断为耐药，那ETV第一年耐药率是 33/465=7%，跟王大夫在60楼里说的不低于5%吻合。但是，33例疗效不良病例继续ETV治疗，最后只有2人出现病毒学突破(62楼图中 HBV-DNA升高)，并且明确发现ETV耐药点。而其他的病例经过3年的ETV治疗都病毒转阴，排除了ETV耐药嫌疑。由此计算ETV耐药2/465=0.4%

如此，不找到耐药点不算完的思路，札幌厚生病院开展临床试验，对12例LAM耐药开展ETV治疗。因为是临床试验，所以耐药点，HBV遗传基因型等都有测试。最终12例中有7例（58.3%）出现耐药，而后对着7例进行了后续治疗。56`楼图中编号1-7 是对7例LAM耐药后产生ETV耐药的情况。 这个还是回答问题4，5的实验结果。

王震宇

第一件事要澄清的是

我给你布置的作业是
1.拉米初始多少例，一年二年耐药率是多少？（已经有了）
2.恩替初始多少例，一年二年耐药率是多少？（没完全有，因为判定标准和1不同）
3.拉米初始多少例，耐药后改用恩替再耐药多少例，你没有提供，

第1并不重要，但没有第2，即使有了第3，也没法比较，有了第2，没有第3，也不能比较，这一点，你承认吧！

你拿来第2第3，说说你的判断，我来教你他们都错在哪里。
拿不来，你就一直保持现状继续怀疑我，好吧！

注：资料是较大样本的、恩替厂家操办的、一个以4位数字为编号的多中心临床试验。

王震宇

第二点要澄清的是

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2013年札幌厚生病院的报告中介绍了他们采用耐药的测试方法有 PCR-Invader法和INNO-LiPA HBV DR version 2plus两种。不是对所有病例经常测试耐药点。他们的测试对象是，治疗反应不良或病毒学突破的情况出现时，开始检测。论文中介绍了他们的多耐药性测试与治疗反应不良相关性最强。（33例检测对象中，发现多重耐药病例18例(数据在56楼)，其中病毒学突破3例，治疗反应不良15例。）
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这段话【不是对所有病例经常测试耐药点。他们的测试对象是，治疗反应不良或病毒学突破的情况出现时，开始检测】
既然是要以耐药位点检测阳性为标准（尽管我不认同），但即便我认同，在此处也存在严重缺陷
规矩的做法有两种
一是不论疗效好不好全部都做检测，把主观判定优先于客观检测，设计有漏洞。
二是事先做另一实验，证明疗效好的全部都是耐药位点检测阴性，因此此时疗效满意组方可豁免再次检测。

嘿嘿嘿！谁告诉你疗效满意组不出现耐药位点阳性的？
我前期就干过，很高的假阳性率哦！
因此，疗效满意组的阳性例数被人为地抹杀了，而疗效不良组的实际阳性例数其实等于真阳性+假阳性的总和
这个问题不论内行外行都能理解
并不是每个专家都傻，而是大多数专家情愿装傻。

王震宇

第三件要澄清的是
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465例病例首选ENT抗病毒。第一年33例没有HBV-DNA转阴，临床效果不好。
如果把临床效果不好判断为耐药，那ENT第一年耐药率是 33/465=7%，跟王大夫在60楼里说的不低于5%吻合。但是，33例疗效不良病例继续ENT治疗，最后只有2人出现病毒学突破
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这句话

分两问回答
首先说我，如果恩替疗效不佳，不可能让病人坚持一年，那么是多长呢，一般是三个月，很少会超过6个月
做医生的，不能拿自己的病人当【马路大】

其次要说：【最后只有2人出现病毒学突破】这句话
我真塔嘛得要骂娘了
病毒耐药了，有分成3个等级的，有分成4个等级的，你先去查查什么叫病毒学突破吧！
换句话说，你可以查查耐药位点阳性群中的病毒学突破率
把病毒学突破替换成耐药位点阳性忽悠外行，太恶心人了

王震宇

读完我三点意见，你还坚持要我和这帮人合伙干点什么么？你觉得我会和这帮人合伙干点什么么？

smilingcloud

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问题3的答案   在2011虎门病院（无论疗效好坏都测耐药点），以及2013札幌厚生病院(对特殊对象测耐药点)的报告中

问题4的答案   在2011虎门病院  

2011虎门病院  针对疗效满意组也查出22%耐药点。 我在上一帖有回答。我心里有答案，想听听您的看法呢。

【59楼的论文中的那张图可以回答问题3，4。
那张图及翻译的文字部分，还可解读出很多信息，有兴趣的朋友可以思考一下。

比如说 LAM治疗后HBV-DNA<2.6log copies/mL的小组124例病例有22%发生了LAM耐药（疗效好居然也有耐药点哦）。且这个小组的病例经过ENT治疗5年后没有发生ENT耐药。
研究报告没有根据这个结果推导出
“LAM耐药不导致ENT耐药” ,而是十分明确的继续论证提出
“LAM耐药容易导致ENT耐药”。
大家想想这是为什么呢?

】

疗效不佳坚持多长时间  您是不超过6个月。也有推荐48周的。
疗程到底多长，不要冠以诛心之说。

2011虎门病院
两例ETV耐药病例，是HBe阳性病例，经ETV治疗后HBV-DNA一直不转阴，1例2年后，另1例大约5年发现有S202G变异，HBV-DNA上升肝炎复发。

病毒学突破那个表述是我翻译不准确。

StephenW

王震宇 发表于 2016-2-8 00:19
第三件要澄清的是
========================
465例病例首选ENT抗病毒。第一年33例没有HBV-DNA转阴，临床效 ...

把病毒学突破替换成耐药位点阳性忽悠外行，太恶心人了

真是笑话!
你从来不相信耐药基因检测, 根据你, 病毒学突破就是耐药.

smilingcloud

王震宇 发表于 2016-2-7 11:41
LAM和/或ADV耐药之后用 ETV,  ETV的耐药不会因此而额外增加!

王大夫，您又幽默了啊。
ADV和ETV没有交叉耐药点，谁也没说ADV耐药会增加ETV耐药啊。

普遍的观点是 LAM耐药会很大几率加大ETV耐药。

因为LAM和ETV有交叉耐药点。

王震宇

不是我幽默，而是20楼四蹄分太脑残了，你看他的原文吧！