抗病毒期间，我们将如何解决生育问题呢？答案自己来找哦

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与乙肝之爱面对面(19)：替比夫定在妊娠晚期阻断乙肝母婴传播的优势

标签： 乙型肝炎替比夫定 妊娠 分类： 乙型肝炎 2010-03-04 06:32

　　在使用拉米夫定进行乙肝母婴阻断的病例中，我见到过两例阻断失败的病例。第一例是一位29岁的女孩，是一位乙肝病毒携带者，她的HBV DNA水平很高，10的8次拷贝/ml，但她到我们医院治疗的时间较晚，已经到妊娠32周了。医生建议她使用拉米夫定治疗。在签署知情同意书后，她开始服药。可在怀孕38周的时候，孩子就迫不及待地从妈妈的肚子里钻出来了。当时，她刚刚服了6周的药，血中的HBV DNA只降到了10的6次方。尽管孩子出生后接种了乙肝疫苗，也注射了乙肝免疫球蛋白，但还是没有抵御住来自妈妈血液中高浓度的乙肝病毒。孩子母婴阻断失败，不幸感染了乙肝。第二例病人是一位32岁女性，她体内的病毒量更高，达到10的9次方拷贝/ml，比第一例妈妈吃药更晚，从怀孕的33周才开始服用拉米夫定，孩子也提前出生了，妈妈只服了6周的药，HBV DNA也只降到10的6次方，而且，这位妈妈的孩子只接种了乙肝疫苗，而没有注射乙肝免疫球蛋白。等孩子长到7个多月时一检查，才发现已经被乙肝病毒感染。

分析这两例母婴阻断失败的原因，主要是两位妈妈体内乙肝病毒复制的量太高了，而且

使用抗病毒药物太晚了，在6周的时间内，拉米夫定很难把这么高的病毒复制量降到较安全的水平。但替比夫定抗病毒作用很强。我亲自参加了替比夫定的临床试验。22例患者服用替比夫定，在治疗前血清HBVDNA都大于10的6次方，最高的患者HBV DNA水平达到了10的13次方。治疗8周时有11例患者的HBVDNA降到10的4次方以下，其中2例HBV DNA检测不到了(小于300拷贝/ml)；治疗12周后，有18例患者的HBV DNA降到了10的4次方以下，其中4例HBV DNA检测不到了。如果替比夫定能安全地用于乙肝的母婴阻断，像以上的两例母亲就有可能使体内HBV DNA水平快速下降，阻断就有可能成功。为了这个目的，我们必须继续探索。

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与乙肝之爱面对面(21)：拉米夫定属于妊娠期安全程度的B类药物吗？

标签： 拉米夫定乙型肝炎 妊娠 安全性 母婴阻断 分类： 乙型肝炎 2010-03-29 21:39

　　在得知替比夫定是妊娠期安全程度的B类药物以后，我一直在想：拉米夫定是属于哪类药物呢？根据以往文献记载，拉米夫定属于妊娠期安全程度的C类药物，可从目前的临床研究来看，拉米夫定不仅能够治疗乙型肝炎，而且能治疗艾滋病，早已用于艾滋病的母婴阻断，而替比夫定对艾滋病病毒无作用，又是新上市的治疗乙肝新药。因此，拉米夫定在妊娠期的安全数据远远多于替比夫定。

　　于是，我去请教我们医院负责治疗艾滋病的专家赵红心主任。赵红心主任告诉我，在艾滋病妊娠妇女的治疗中，拉米夫定属于B类药物，是艾滋病母婴阻断的重要药物之一。

　　我又查阅了拉米夫定的药品说明书和有关的药品毒理学研究：“拉米夫定对动物的生殖研究表明它没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响。当给妊娠家兔服用相当于人类治疗剂量的药物时，可增加早期胚胎死亡的机会。拉米夫定可通过被动转运穿过胎盘，新生动物体内的血清药物浓度与母体和脐带内的相似。”“遗传毒性：拉米夫定在微 生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性。大鼠经口给予拉米夫定2000mg／kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的60-70倍)，未见明显的遗传毒性。”“生殖毒性：大鼠经口给予拉米夫定4000mg／kg／天(血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响。大鼠和家兔分别经口给予拉米夫定4000和1000mg／kg／天(血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的60倍)，均未表现出明显的致畸作用。当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高。但大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类现象发生。”这些资料都表明，拉米夫定实际上属于妊娠期安全程度的B类。

　　正在我到处为拉米夫定的妊娠期安全性找资料的时候，我看到了著名的肝病学杂志《Hepatology》2007年第4期上刊登的美国乙型肝炎临床研讨会纪要(Managementof hepatitis B: Summary of a clinical research workshop)，在妊娠妇女用药的段落中(第1068页)专门 写道：“拉米夫定、替比福定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类，提示在动物实验中未证实致畸作用，但在人类还缺乏足够的评估或正在进行的一些研究包含的妊娠病例太少不能提供可靠的临床证据。如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用这些药物。替诺福韦对骨密度可能有影响，因此不建议妊娠和哺乳期使用。恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，因此被归入C类，但是没有在人类前瞻性生殖毒的研究。”“普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。发生妊娠后，长效干扰素应当停用。”文章还写道：“关于妊娠期间治疗安全性的焦点是：在治疗期间的育龄妇女决定或计划妊娠时是否应当停止使用核苷类药物。目前HIV感染的妇女怀孕期间推荐使用拉米夫定和齐多夫定。因此，女性乙肝患者治疗期间如果怀孕，推荐换用拉米夫定。但是拉米夫定耐药(甚至9-12个月即发生)成为妊娠期间单独应用拉米夫定治疗的最大问题。”

　　这篇文章终于为我找到了肯定的答案，拉米夫定属于妊娠期安全程度的B类药物，而且在经过与患者及其家属的充分沟通后，经过治疗收益/风险的评估，是可以在妊娠期间应用拉米夫定治疗的。

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与乙肝之爱面对面(22)：第一个“替比宝宝”诞生记

标签： 乙型肝炎 妊娠母婴传播 母婴阻断 替比夫定 分类： 乙型肝炎 2010-04-02 21:32

　　在我不断探索乙肝妈妈生育问题的同时，我也经常利用各种会议把我的观点讲给其他医生听，和其他医生交流。不久，许多医生都知道了“拉米宝宝”的故事。但这时。替比夫定刚刚上市不久，尽管它的药品说明书已经注明是妊娠期安全程度的B类药物，但还没有一篇有关替比夫定在妊娠妇女中使用的文献，妇产科也只是在妊娠后期短期使用，还没有1例全程服用替比夫定的母亲生出“替比宝宝”。

　　有一天，佑安医院的郭新会主任给我打电话，说她有一位病人服用替比夫定的过程中怀了孕，希望留下这孩子，想请我看一看怎么办。不久，这位病人在她丈夫的陪同下来了。我问了一下病史，了解到：这位病人已经30岁了，结婚多年为了治好乙肝一直没有生育。3年前，她曾服用拉米夫定，但没过多久拉米夫定耐药了。2006年底换用阿德福韦酯治疗。可用了几个月，HBV DNA还没有转阴。就在病人急于治好乙肝怀孕的时候，替比夫定上市了。于是，在2007年6月，经佑安医院医生的建议她又改用了替比夫定。服用替比夫定3个月后，HBV DNA从原来10的6次下降到了10的3次方，效果很好。就在这时，她意外怀孕了。她既兴奋又担忧。兴奋的是她早就盼望着能够早日当妈妈，但又担心她吃着替比夫定会不会对孩子有影响。她去咨询郭新会主任。郭主任告诉她替比夫定属于妊娠期安全程度的B类药物，应该是比较安全的。她又来到佑安医院的妇产科咨询，可妇产科医生坚决不让她留下肚子里的孩子，说吃药绝对不能怀孕，让她流产。她一时没了主意。经过郭新会主任的介绍，她找到了我。

　　她坐在我的诊室里的时候正好患了感冒，而且感冒很严重。说实话，在当时我也没了主意。我想，妊娠前三个月正是胎儿发育的重要时期，感冒等病毒性疾病也有可能影响到胎儿的发育。这是我碰到的第一例服用替比夫定怀孕的妈妈，如果出了问题，怎么能弄清楚是感冒的影响还是药物的影响呢？可是，这位病人治疗了3年，一直没有达到满意的疗效，要等完全应答后再停药的希望渺茫。现在停药肯定不行，停药后肝病肯定再次加重。改为拉米夫定也不行，因为她以前又用过拉米夫定并发生耐药。如果不要这孩子，她将来是否还有更好的生育时机很难说。因为替比夫定和拉米夫定有交叉耐药性，尽管目前治疗暂时有效，继续治疗很有可能也会发生耐药。等拉米夫定和替比夫定都耐药了，在我国有可能在妊娠期间服用的药物几乎没有，那病人还需要治到哪年哪月才能怀孕呢？我一面和病人讲解妊娠期使用抗病毒药物的风险和收益，一面把我自己的想法的担忧也告诉病人和她的丈夫。

　　她一边听一边掉眼泪，看的出，她很想留下这个孩子。商量了半天，决定让病人再去妇产医院咨询一下，问一下她现在的感冒和服用的治疗感冒药物对胎儿会不会有影响，然后再作决定。

　　过了一天，病人回来了。这次，她没有哭，而是勇敢地向我宣布了她的重大决定。她决心无论如何也要留下这个孩子。她说，妇产医院的医生认为这次感冒和感冒药物的影响不会太大，而且，她和丈夫经过思考，如果不留下这个孩子，她们将来一定会非常后悔的，也许以后再也没有机会生育了。

　　她的勇敢感动了我，我决心帮她。我亲自把她带到我们医院妇产科主任刘敏那里，把她的情况告诉刘敏，希望刘敏主任能帮她留下这第一个“替比宝宝”。在签署《妊娠妇女用药知情同意书》后，这个女孩终于加入到妇产科孕前检查的行列中去了。

　　妊娠早期一切还很顺利，胎儿发育正常，女孩了HBV DNA虽然没有转阴，但也一直维持在较低的水平。但以后的发展正如我所料，在妊娠6个月以后，女孩的HBV DNA再次升高，5次方、6次方，每次检查，我都暗暗地替她捏着一把汗。好在她的肝功能一直正常。终于，在2008年的春天，“替比宝宝”就要出生了。妇产科刘敏主任非常重视这个珍贵的宝宝，亲自为她接生，及时为孩子注射了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，防止在母亲生产时把乙肝病毒传播给这个细小的生命。

　　孩子非常健康，6斤多，胖胖的，发育良好，新生儿评分完全正常。我们终于松了第一口气。又经过了7个月漫长的等待，孩子的检测结果出来了：乙肝表面抗体强阳性，母婴阻断完全成功。女孩终于享受到了第一次做母亲的喜悦。

　　现在算起来，孩子已经两岁了，聪明、活泼。可爱。孩子的妈妈也在我的指导下重新调整了治疗方案，达到了病毒DNA阴性的疗效，身体也逐渐健康起来。她每次到我们医院复查时都要来看看我，表示对我的感谢。但我认为，应该感谢的不是我，而是她。是她的勇敢给我们带来了第一个“替比宝宝”，为我们以后治疗像她一样的病人取得了成功的经验。

　　这个故事到这里就要结束了，但需要说明的是，由于替比夫定是上市不久的新药，选择服用替比夫定生育还需要慎重，一定要在医生的指导下，并签署《妊娠妇女用药知情同意书》后才能服用，千万不要盲目用药。

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与乙肝之爱面对面(23)：首先提出乙肝女性抗病毒策略

标签： 乙型肝炎 妊娠母婴传播 母婴阻断 抗病毒 分类： 乙型肝炎 2010-04-21 20:48

　　经过了几年的探索和研究，我在乙肝女性生育和抗病毒治疗方面积累了一定的经验。我把乙肝病毒感染的育龄女性为以下几种情况，采用不同的治疗策略。

　　1．肝功能正常的乙肝病毒携带者发，可以不治疗，先妊娠。肝功能轻度异常者可以先用保肝药物，肝功能恢复正常后也可以妊娠。尽量避免怀孕时服用药物或突然停药。妊娠后注意监测肝功能和HBVDNA水平。HBV DNA水平较高的患者，为了提高乙肝母婴阻断率，可以在妊娠28周后开始服用拉米夫定100 mg每日1次或替比夫定600 mg每日1次，可于分娩后1个月内停用或继续治疗。

　　2．符合《指南》中慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证(ALT大于80单位/L，HBVDNA≥10 5 拷贝/ml)的育龄女性：

　　①如果近期不计划妊娠，建议选择干扰素或阿德福韦酯治疗，不建议使用的药物为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦。因为干扰素疗程较短，停药后病毒学反跳不明显，一旦发生e抗原血清学转换，治疗成功，可以停药妊娠。阿德福韦酯属于妊娠期间药物的安全程度的C类，有潜在的肾损害，不适合妊娠期使用。但有1/4的患者可能发生e抗原血清学转换，达到治疗成功，停药妊娠的目的；另外，阿德福韦酯与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性，一旦未达到治疗成功的目的，需要妊娠时，可以考虑在换用拉米夫定或替比夫定后妊娠的问题。拉米夫定和替比夫定属于妊娠期间药物的安全程度B类的药物，可以留作妊娠期可能使用的药物。如果过早使用，有可能发生耐药。因此对于不准备近期生育的女性暂不要选择这两种药物，以免造成妊娠期间无药可选的局面。恩替卡韦属于妊娠期间药物的安全程度的C类，妊娠期使用有一定的风险，e抗原血清转换率低，大多数患者需要长期治疗。该药的抗病毒作用强，且与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性，在准备妊娠时换成拉米夫定或替比夫定的可能性很小，且有一定风险。也不要在孕前使用。

　　②如果近期准备妊娠，可在与患者及其家属充分讨论后考虑使用拉米夫定或替比夫定治疗。目前HIV感染的妇女怀孕期间推荐使用拉米夫定和齐多夫定，临床应用的经验较多。因此，女性乙肝患者治疗期间如果怀孕或准备怀孕，推荐选用或换用拉米夫定。在治疗3～6个月，达到抗病毒疗效(HBV DNA降低，ALT复常)后，可以考虑妊娠。

　　为了让更多的医生了解我在乙肝育龄女性中的这种抗病毒治疗策略，我先后在《中华肝脏病杂志》2008年第2期( http://med.wanfangdata.com.cn/vi ... gzbzz200802026.aspx )和《Hepatitis Monthly》2008年第1期( http://hepmon.com/view/?id=299 )上发表了关于《乙型肝炎病毒感染的育龄妇女抗病毒药物应用策略》的论文，关在《Hepatitis Monthly》的文章中画了一张乙型肝炎病毒感染的育龄妇女抗病毒药物应用的“路线图”。

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哈哈…
这个帖子嘛，
可以顶一下！

z3f

此贴，
适合
将要步入婚姻殿堂的
或已经获取归宿的，
之后还有准备繁衍生育的战友男女主角们，
细细品味和欣赏！
强化自己的科学意识，
变通自己的策略攻势！
呵呵…成年男女们，还有偶们这些痴男怨女们！
记住，此帖必看！
否则，后悔的是您！
哈哈…
你懂的！
呵呵…

z3f

看过蔡老的文章，才真正懂得什么叫做医者父母心！
呵呵…

淡淡风0721

学习中，辛苦的总结篇，谢谢了

肝胆日月

顶杰克的帖子 很好的总结

z3f

骆老文章：抗病毒治疗中可以生育吗？ (2011-05-23 19:12:01) 转载 ▼

标签： 生育 核苷类药耐药 健康 分类： 乙型肝炎

生儿育女是人生的大事。慢性 HBV 感染的青年男女，同样应该完成繁衍后代的任务，但如果正在抗病毒治疗中的患者，常有种种困惑，几乎每次门诊都有青年夫妇前来求助。近五年来，我已经陆续贴过几篇相关博文，现在有新的文献和新的经验，我自己对问题的认识也有一点点进步，主要是对核苷类药的正确应用由较为保守、趋向较为积极，故愿对药物的致畸方面做一些补充。

对有生育要求的青年男女为什么要谨慎用药？

一种规范的新药必须做过动物致畸试验，才能批准临床应用，所以进口药的说明书都标明对胚胎的影响，分为三级： A ( 安全 ) 、 B ( 动物试验无胚胎毒性和致畸性，对人类未经研究 ) 和 C ( 动物试验有胚胎毒性和致畸性 ) 。国内许多药物未经 动物致畸试验，尤其是中草药大都没有做过致畸试验，对胎儿很难保证安全。过去贫困的农村只有一些中草药，救治过许多疾病，也留下不少先天性畸形的小儿。

男性能 随意用药吗 ？

有些人认为胎儿在孕妇腹内发育，孕妇服药才要小心；没有想一想胎儿是从一个受精卵细胞大量增殖发育的。如果药物会使精子发生微细的改变，也同样能使胚胎发育畸形，所以想授孕的男性同样不能随意用药。

干扰素对胚胎有什么影响？

干扰素除治疗慢性病毒性肝炎外，因为能抑制细胞增殖，所以还用来作为抗肿瘤的生物治疗药物。胚胎就是从一团细胞经过无数次的分裂、繁殖，发育成胎儿的，所以怀孕期间不能用干扰素。用这类药物治疗肝炎的青年男女，需要停药 3 个月才能生育。

核苷类药对胚胎有什么影响？

根据这类药物的临床前试验，美国食品和药物监管局将恩替卡韦、阿德福韦和拉米夫定归 C 类，对胚胎的安全性低；替比夫定和替诺福韦归 B 类，动物试验没有发现重要问题，但没有做过人类临床试验，不能保证安全。根据道德伦理对人类不可能做临床试验，所以当前并没有列为 A 类的药物。

不知道为什么把拉米夫定对胎儿的安全性归于 C 类，当前国内外的经验都认为拉米夫定对胚胎最安全。

拉米夫定和替诺福韦的动物试验的结果怎样？

拉米夫定按体表面积成人量的 130 倍，用于小鼠并不影响受精卵植入、胚胎发育和生长。

替诺福韦以 18 倍剂量喂食新生和婴幼猕猴， 3 个月内无毒性，超过 4 个月生长受限、缺磷软骨病和肾小管功能异常，但停药后病变都能恢复。

拉米夫定和替诺福韦对人类生育安全有何根据？

美国疾病控制中心监视的一般妊娠的出生缺陷率是 2.72% 。非洲抗免疫缺陷病毒 ( HIV ) 妊娠登记处，也登记抗 HBV 药物的胎儿致畸性，孕妇在妊娠初期始用拉米夫定的新生儿缺陷率 2.9% 、替诺福韦是 2.3% ，中末期开始用两药的相应数据是 2.6% 和 1.5% ，与疾病控制中心的数据无显著差异。两个妊娠登记处都没有替比夫定对胎儿的数据。

迄今 国内外已有不少临床经验，尚无证据在妊娠期服用 拉米夫定或替诺福韦 有致畸性或对妊娠有不良反应。

对拉米夫定没有耐药的怎么做较好？

服核苷类药一般都有效，最重要的事情是预防耐药。

替比夫定比拉米夫定药效强 10 倍；替比夫定 1 年耐药率 5 ～ 10% ，拉米夫定耐药 20% ，但两者交叉耐药，一种发生耐药，另一种也同样会耐药。

如果过去没有用过这两种药，在初用拉米夫定的 6 个月内、替比夫定的 9 个月内，几乎都不会耐药。男性在此期间内一般都能完成授孕；女性可先用替比夫定，对受精卵无害，但有肌溶的不良反应，胎儿无法检查肌酸激酶，在确定已经怀孕后改用拉米夫定可能更安全， 10 个月中有 10% 耐药的可能性，分娩后需立即加用阿德福韦。

拉米夫定和阿德福韦已在小儿中做过临床试验，已经批准在小儿中应用，新生儿已经完成器官发育，应该也是安全的，但尚未临床试验。

如果过去已经用过拉米夫定，没有耐药。即使停药很久，再用拉米夫定，也要累计过去的用药时间。

对拉米夫定已经耐药的怎么办？

在授 ( 受 ) 孕期间，只能用拉米夫定或替比夫定单药，即使停药已久，开始用拉米夫定 2 、 3 个月后，耐药毒株又将出现。男性如果能在此期间授孕成功，最多病毒再现，肝炎复发的可能性较小；女性怀孕 10 月，大都要发病。

如果正在用恩替卡韦或阿德福韦，需换拉米夫定或替比夫定单药， 3 个月后才能开始授孕，授孕又需时日，大概也将复发。

最安全可靠的办法是换用替诺福韦。

如果正在用恩替卡韦或阿德福韦，换替诺福韦、停恩替卡韦或阿德福韦 3 个月，男性加授孕可能需要 6 个月。女性换药停药 3 个月、假设 3 个月受孕、加怀孕 10 个月 ( 到分娩改拉米夫定加阿德福韦 ) ，共需服替诺福韦 16 个月，现在香港不用处方、可在药房买到替诺福韦，每月药费约 4000 港币，生个小孩要 5 万多元人民币 。国内预期 2 年后替诺福韦能上市，药费会便宜很多。为了自己健康和胎儿安全，只能等待。

对阿德福韦耐药的怎么办？

少数人只有阿德福韦耐药，只要换拉米夫定或替比夫定就可以了。

很少数人对拉米夫定和阿德福韦都耐药，也可换用替诺福韦，虽然两种“福韦”交叉耐药，替诺福韦只降低疗效到五分之一。替诺福韦是当前药效最强的核苷类药，仍然有效。