抗病毒期间，我们将如何解决生育问题呢？答案自己来找哦

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一位乙肝女孩生育的曲折经历及蔡医生点评

标签： 乙型肝炎拉米夫定 替比夫定 肌病 周围神经病 分类： 乙型肝炎 2011-07-18 09:52

　　那还是两三年前的一次门诊，由妇产科介绍来一位乙肝女孩。那女孩是因为希望怀孕才去我院妇产科就诊的，但妇产科刘敏主任发现她正在使用替比夫定治疗，而且出现副作用，暂时不能生育，建议她到我这里治疗。

　　我仔细问了她的情况：那女孩在2007年以前，因为乙肝“大三阳”、转氨酶异常、HBVDNA阳性，开始服用拉米夫定抗病毒治疗。效果很好，三个月后HBVDNA检测不到，肝功能也恢复正常，但一直没有就成小三阳。眼看年龄越来越大，女孩希望怀孕了。2007年，因为听一些医生说新上市的替比夫定可以让更多的患者转成小三阳，于是她改用替比夫定治疗。

蔡医生点评：口服的抗病毒药物只要能有效地降低HBVDNA，其e抗原血清转换的几率是差不多的。这位乙肝女孩使用拉米夫定治疗效果很好，没有必要再改用其他药物。另外，口服的抗病毒药物的疗程较长，只有1/4的患者可能在5年内停药，3/4的患者需要治疗5年以上甚至更长。因此，期望达到能够停药的标准，停药怀孕的可能性较小。因此，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》建议未生育的乙肝女孩最好先用干扰素治疗。因为干扰素的疗程较短，一般为1年，有20%～33%的患者可能在1年内治疗成功，停药怀孕。因此，我国的《慢性乙型肝炎防治指南》建议：“在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。”也就是说可以在服用拉米夫定或替比夫定治疗过程中怀孕。

　　服用替比夫定后，女孩的肝功能和HBVDNA仍然保持正常。但服药1年，她仍然没有发生e抗原血清转换，仍然没有停药的希望。她又去找医生咨询。一位医生建议她加用干扰素联合治疗，因为干扰素可以使部分患者治疗成功。于是，她又加用干扰素，与替比夫定联合治疗。她简直不顾一切地治疗着，希望能早期停药，怀上宝宝。

蔡医生点评：干扰素治疗成功的比率也不过1/3，不能对干扰素报有非常大的希望；而且，干扰素与核苷类药物联合治疗的循证医学证据不多，是否真能通过联合治疗提高疗效以及治疗成功后应该如何停药等难题还没有解决；尤其重要的是，替比夫定有潜在的神经肌肉毒性，与干扰素联合应用可增加其对神经肌肉的毒性。在国外的研究中显示，单用替比夫定治疗的患者周围神经病的发生率仅为0.3%，而加用干扰素联合治疗后，周围神经病的发生率增加到17%。

　　事情往往不像女孩所期望的那样发展。与干扰素联合治疗9个月仍未出现e抗原血清学转换。相反，女孩开始出现明显肌痛、下肢无力，上楼困难；感觉异常，下肢肌肉疼痛，2周前出现下肢麻木感，由远端致近端逐渐发展，且进行性加重。尽管她停用了干扰素，但症状仍不见好转，到我院检查发现：女孩的肌力下降，四肢末梢型痛觉稍减退，下肢末端皮肤稍苍白，温度正常，左足姆趾甲灰变。实验室检查：ALT54.7 U/L，AST 82.6 U/L，CK 1694.3 U/L，肾功能及其他血生化指标均正常；血常规检查各项指标均正常，尿常规检查正常。我怀疑她发生了肌病或者周围神经病，于是决定带她到宣武医院神经内科看病。

蔡医生点评：替比夫定可以引起肌病，但其发生率较低，一般治疗4年的发生率在4%左右。但我国药监部门收到的替比夫定相关性不良反应报表分析中可以看出，干扰素也可以增加其肌毒性，甚至导致严重的肌病。由于肌病与周围神经病均可表现为肌无力和疼痛，需要到神经科进行肌肉活检、肌电图或神经传导速度检查才可以确诊，因此需要神经内科的医生帮助诊断。

　　在宣武医院，神经内科的武力勇医生仔细地为女孩进行了神经肌肉方面的检查，后来又帮助女孩预约了神经传导速度的检查。经过检查证实，女孩同时存在肌损害和周围神经损害，并给她使用了帮助肌病和周围神经病恢复的辅酶Q10治疗。我让女孩停用了替比夫定，考虑她迫切希望生育的要求，帮她改用拉米夫定治疗。

蔡医生点评：尽管女孩停用了干扰素，由于替比夫定仍对神经肌肉的潜在的毒性，继续服用替比夫定不利于她肌病和周围神经病的恢复，因此建议停用替比夫定。由于女孩以前服用拉米夫定的效果很好，没有发生耐药，因此可以重新服用拉米夫定治疗。拉米夫定上市的时间较早，在艾滋病和乙型肝炎的妊娠妇女中应用的经验较多，安全性也很好，到目前为止未发现其对胎儿肯定相关的毒性。因此建议她在签署妊娠妇女用药知情同意书后服用拉米夫定怀孕。

　　女孩停药后，肌病和周围神经病逐渐好转，但她怀孕并不很顺利。停药后不久，她便怀孕，但仅仅高兴了2个月，胎儿停止了发育，流产了。以后，她一直没有怀孕。我很着急，担心她发生拉米夫定耐药，建议她到我院妇产科刘军主任那里进行妇科内分泌的检查并进行有关治疗。

蔡医生点评：胎停育或自然流产是孕妇常见的情况，一些没有服药的女孩也会发生。而且，这位女孩刚刚经受肌病和周围神经病的打击，精神压力比较大，身体也没有很好恢复，容易发生胎停育或流产。不孕不育的原因也很多，需要男女双方进行有关检查，明确原因后治疗才可能怀孕。

　　去年夏天，她终于再次怀孕，我非常高兴。正当我为她顺利怀孕而放下心来的时候，坏消息又通过我的电子信箱传了过来。她在一次检查中发现HBVDNA出现反弹，到了10的3次方。她非常着急，问我怎么办。我告诉她先不要着急，继续怀孕，过一段时间再复查一下。2个月过去了，再次收到女孩的来信，她复查了HBVDNA，重新恢复到小于正常检测值上限。

蔡医生点评：确实存在拉米夫定耐药的风险，但目前HBVDNA反弹得不太高，一次反弹有可能与化验误差、漏服药物、或HBVDNA偶然升高等多种原因有关。而且在拉米夫定耐药初期，有时尽管HBVDNA反弹到10的5次方或6次方，但肝功能仍能保持正常，可能继续怀孕，有可能坚持到妊娠结束。如果出现肝功能反弹，只要进入妊娠后期，孩子的重要器官基本发育成熟，我们也可考虑改用其他药物治疗。

　　后来，女孩的怀孕过程基本顺利，胎儿发育良好，一直没有发生拉米夫定耐药。上个月，女孩终于成功生育。上周四，她抱着宝宝到我诊室来看我，看到她那开心的样子，我非常非常高兴。我写出博客，一是对她的成功表示祝贺，二是今天我又收到了一位乙肝女孩在怀孕过程中出现与她类似的问题，因此对这位乙肝女孩生育的曲折经历进行点评，希望提供给其她乙肝女孩参考，树立信心，克服困难，生出健康宝宝!

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乙肝病毒携带者想生育，服用阿德福韦对吗？
标签： 乙型肝炎抗病毒治疗 生育 分类： 乙型肝炎 2011-11-28 21:03

　　我今天收到一位乙肝病毒感染者的来信，信中说：“蔡医生：请你帮帮我! 我从小就是大三阳病毒携带者（妈妈是乙肝患者，可能是通过母婴传播），打算今年和老公要个宝宝，就进行孕前检查：病毒DNA含量有7次方，肝功能都是正常的。中医部的主任医师却要我先抗病毒治疗，降低病毒含量后在怀孕，给我开的是阿德福韦酯，已经吃了四个多月，DNA降到5次方。我上周问她，我的疗程要多长时间，她说看情况，我想再按她说的治疗不知什么时候才可以怀宝宝，感觉她对我治疗方案根本没底，伤心哦。我该怎么办？”

　　大家看一看，这位中医部主任的治疗有哪些错误？

　　错误之一： 大三阳病毒携带者可以生育

　　肝功能正常的乙肝大三阳病毒携带者可以生育。如果按照我国的《慢性乙型肝炎防治指南》(简称：《乙肝指南》)推荐的母婴阻断方法，在孩子出生后立即注射乙肝免疫球蛋白，并接种乙肝疫苗，95%以上的乙肝妈妈都能生出健康宝宝。病毒复制水平较高的乙肝妈妈，母婴阻断的成功率也可达到80%。所以，乙肝大三阳病毒携带者无须先治疗再怀孕。

　　错误之二：乙肝病毒携带者不用治疗

　　我国的《乙肝指南》规定的乙型肝炎抗病毒治疗适应证是病毒复制活跃同时伴有肝功能异常的慢性乙型肝炎患者。同时《乙肝指南》还指出：“对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期)，特别是当这些患者＜30岁时，不宜开始抗病毒治疗，尤其是不宜使用核苷(酸)类药物治疗。”这是因为肝功能正常的乙肝病毒携带者肝脏病变无或轻微，且目前的药物不能清除病毒，携带者长期治疗疗效差且容易发生耐药。因此，不建议肝功能正常的乙肝病毒携带者使用抗病毒药物治疗(详见： http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/193592669.html )。

　　错误之三：治疗好了再怀孕希望很小

　　就算这位来信的乙肝病毒感染者需要治疗，但目前的抗病毒药，除了干扰素外，核苷(酸)类药物的疗程都很长。治疗5年也仅有1/4的病人达到停药标准。如果急于怀孕，想服用核苷(酸)类药物治疗成功后停药怀孕的希望很小。而边治疗边怀孕，宝宝在母亲子宫内就会吸收到母亲服用的药物，增加药物损害胎儿的风险。除非母亲肝功能异常(高于正常值上限的2倍)，对于肝功能正常或轻度异常的乙肝病毒感染者都应该先生育，在宝宝出生后，如果母亲需要治疗，再用药治疗。

　　错误之四：母婴阻断抗病毒应在孕晚期

　　这位乙肝病毒感染者的HBV DNA较高，比HBV DNA较低的感染者母婴传播的风险是较大。如果那位中医医生希望使用抗病毒药物降低病人的HBV DNA，减少母婴传播的风险，是可以的。但用药时间不对。乙肝的母婴传播主要发生在母亲分娩时，宫内感染的风险也主要在孕晚期，因此，抗病毒药物应该在孕晚期使用。此时，宝宝在子宫内的发育已经基本成熟，药物对胎儿的损伤较小，此时用药既能达到乙肝母婴阻断的作用，又对宝宝比较安全。

　　错误之五：孕期用药应选择妊娠期比较安全的药物

　　如果需要用药物进行母婴阻断，应该选择妊娠期数据较多的药物。拉米夫定在妊娠期的安全性数据最多，另外，替比夫定和替诺福韦也有动物试验和少数人类妊娠安全性数据。而阿德福韦和恩替卡韦是妊娠期间安全程度C级的药物，不建议在妊娠期间服用。因此，如果用抗病毒药物进行母婴阻断，首先应该选择拉米夫定，也可选择替比夫定和替诺福韦，而不应该选择阿德福韦治疗。

西医医生开中药，常常不会辩证，导致错误用药。但中医医生用西药治疗，也应该加强学习，了解药物的正确使用后再为病人治疗。

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乙肝妈妈所生的宝宝最好何时注射第二针乙肝免疫球蛋白
标签： 乙型肝炎 预防乙肝免疫球蛋白 分类： 乙型肝炎 2011-11-16 16:48

　今天收到一位乙肝妈妈的来信，信中问：我是一名乙肝大三阳的妈妈，HBV DNA是10的6次方。今年10月末生下宝宝。宝宝出生两小时内就注射了200单位的乙肝免疫球蛋白和10微克的乙肝疫苗。目前宝宝已经出生17天了，我在肝胆论坛上发贴咨询，得到回答是由于我是大三阳病毒系数高，最好在宝宝出生15～20天在打一针球蛋白。我们咨询生产的医院，医院回复等宝宝满月再来打。我们看了下乙肝免疫球蛋白的说明书上，写着3～4周可在打一针。由于时间说法不一致，我们感到很迷茫，想请蔡教授给我们点意见。另外，第二针乙肝免疫球蛋白注射的剂量是否和第一针相同？注射的位置有没特别要求？

　　一位乙肝妈妈

　　因为这个问题很有普遍性，而且提的非常好，所以我把我的回答也公布于众，让大家共同分享。

朋友：你好!

　　大三阳且HBV DNA较高的母亲所生的宝宝因为有更高的母婴传播风险，所以最好在孩子出生后15～30天左右再注射第二针乙肝免疫球蛋白。因为一般第一针乙肝免疫球蛋白注射2～3周后在宝宝体内就逐渐减少，4周以后就基本在体内消失了(所以说明书上写着3～4周注射一次)。而第一针乙肝疫苗还不能刺激机体产生较高的抗体。这个问题可以看一下我以前的博客：《乙肝妈妈所生的孩子是否要打两次乙肝免疫球蛋白？》( http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/176530102.html )。

　　由于乙肝疫苗是抗原，而乙肝免疫球蛋白是抗体，两者一起注射，可相互减弱其作用。可乙肝妈妈所生的孩子在出生时两者都非常需要。因此只能同时，但在不同部位分别注射。这只是没有办法的办法。而第二针乙肝免疫球蛋白和第二针乙肝疫苗是完全可以分开的。乙肝免疫球蛋白当然是越早注射越好。因为越早使用，越能起到中和母亲体内污染病毒和补充第一针疫苗产生抗体不够的作用。因此，许多医院将其提前到孩子出生后15～20天左右。这样也正好与第二针乙肝疫苗错开时间，使两药各自发挥最好的作用。由于乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗注射的时间错开了，注射部位也不用特别要求了。注射的剂量可以用100或200单位。如果两者都在孩子出生后一个月时同时注射，不仅还需要在不同部位注射，而且又会减低两药各自的作用了。

　　感谢你对我的信任。

北京地坛医院 蔡晧东

2011年11月16日

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乙肝妈妈所生的孩子出生后应如何进行母婴阻断？
标签： 乙型肝炎母婴传播 母婴阻断 拉米夫定 替比夫定 分类： 乙型肝炎 2011-09-02 14:05

　　我国的《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：“单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。”

　　乙肝病毒感染的母亲可将病毒传染给自己的孩子。如果不采取母婴阻断措施，乙肝病毒感染母亲所生的孩子60%在两年内可感染上HBV；表面抗原和e抗原均阳性的母亲所生的孩子感染风险约70～90%，表面抗原阳性而e抗原阴性的母亲所生的孩子感染风险约10～40%。

　　乙肝病毒母婴传播的途径有：宫内感染，产时感染，产后感染。新生儿在出生后立即注射1针乙肝疫苗后，抗体产生较少，而且最早也需要在接种半个月后出现。对于新生儿出生时感染的乙肝病毒常常来不及阻断。因此，单用乙肝疫苗阻断母婴传播的有效率较低，只有87.8%。如果在出生后24小时内尽早注射乙型肝炎免疫球蛋白100～200国际单位，再接种乙肝疫苗。注射乙肝免疫球蛋白可以立即清除从母血污染进入婴儿体内的乙肝病毒，因此越早越好，最好在出生12小时以内。这种乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗联合免疫的方法可使乙型肝炎母婴阻断率可提高至95%。需要注意的是：①乙肝妈妈所生的孩子乙肝疫苗的接种剂量比一般孩子所有剂量大一倍：应接种重组酵母乙肝疫苗10微克或中国仓鼠卵母细胞乙肝疫苗20微克；②由于乙肝疫苗是乙肝病毒表面抗原的一部分，而乙肝免疫球蛋白就是中和这种抗原的抗体。如果在同一部位注射，抗原和抗体相互中和，就失去了它们原来的作用。因此，乙肝免疫球蛋白最好先于和乙肝疫苗注射，且要注射在在不同部位。

　　另外，也有一些研究发现，在出生后12小时内先注射1针乙肝免疫球蛋白，1个月后再注射第2针乙肝免疫球蛋白和第1针乙肝疫苗(在不同部位注射)，间隔1和6个月再接种第2和第3针乙肝疫苗的方案效果会更好。但这一做法往往得不到大多数医生和母亲的认同。母亲往往唯恐注射过晚，自己的孩子会受到乙肝病毒感染，医生则认为与计划免疫规定的时间不一致，有可能漏种。

　　乙肝病毒母婴传播的发生率与母亲体内乙肝病毒DNA水平和e抗原状况密切相关。从目前采用的乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白联合母婴传播阻断的患者中已经观察到，阻断失败的病例大都发生在乙肝妈妈血液中乙肝病毒DNA含量在10 7 拷贝/毫升以上的孕妇。这些妇女母婴阻断失败率可高达20%以上。因此，对于病毒复制量很高的乙肝病毒感染母亲还可在知情同意的情况下，在妊娠28周以后使用拉米夫定或替比夫定等比较安全的抗病毒药，降低母亲血中HBV DNA水平，进一步提高乙肝病毒的母婴阻断率，使母婴阻断失败率降低到5%以下。

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乙肝妈妈所生的孩子是否要打两次乙肝免疫球蛋白？

标签： 乙型肝炎乙肝免疫球蛋白 母婴阻断 分类： 乙型肝炎 2011-06-18 19:56

一位乙肝准妈妈来信：

　　敬爱的蔡医生，我是一位乙肝“大三阳”的准妈妈。我想问个问题：我的孩子出生后立即注射乙肝免疫球蛋白，我理解是为了消灭在我分娩时感染进入宝宝体内的病毒，对吗？打晚了，病毒就感染肝细胞了，再打免疫球蛋白就不起作用了，对吗？所以要在孩子出生后12小时内打，越早越好，对不对？可为什么一些医院的医生还让我们的孩子在出生15天以后打第二针乙肝免疫球蛋白呢？那时候如果孩子已经被乙肝病毒感染，打第二针还管用吗？所以我很疑惑。

因为这个问题很有普遍性，而且提的非常好，所以我把我的回答也公布于众，让大家共同分享。

朋友：你好!

　　你说得很对。乙肝妈妈所生的宝宝应该在出生后12小时内尽早注射乙肝免疫球蛋白，剂量为100单位或200单位。这针乙肝免疫球蛋白可以起到消灭乙肝母亲污染到孩子体内的乙肝病毒的作用。但这并不是它的唯一作用，这针乙肝免疫球蛋白的另一个作用是在孩子接种的乙肝疫苗后还没有起作用时能够抵抗孩子出生后在日常生活中母亲不小心把乙肝病毒感染孩子。因为注射乙肝疫苗后，孩子的免疫系统自己产生抗体(抗体就是孩子在接种疫苗后自己产生的乙肝免疫球蛋白)至少在等半个月甚至更长，而且第一针乙肝疫苗接种后只有50%左右的孩子能够产生抗体，抗体的量也很少，而孩子出生时打的第一针乙肝免疫球蛋白也逐渐消耗没了，因此就需要补充一些乙肝免疫球蛋白。尤其是一些乙肝“大三阳”HBVDNA阳性的妈妈，孩子体内被母亲污染的抗原消失得较慢，打了第二针乙肝免疫球蛋白就消失得快了。出于这两个原因，在可能的情况下，医生会让乙肝妈妈所生的孩子在出生15天以后打第二针乙肝免疫球蛋白，提高乙肝母婴阻断的效果。但第二针乙肝免疫球蛋白并不是非打不可的，乙肝“小三阳”或使用抗病毒药物治疗HBV DNA阴性的妈妈孩子不一定要打第二针。

　　感谢你对我的信任。

北京地坛医院 蔡晧东

2011年6月18日

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乙肝母亲的孩子在出生时检测的结果能确定孩子是否被感染吗？

标签： 乙型肝炎母婴传播 分类： 乙型肝炎 2010-06-09 16:05

　　大约两个月前，我收到了一位乙肝妈妈的来信。这位乙肝妈妈是一位“大三阳”感染者，病毒复制活跃，HBVDNA高达10的7次方。今年年初，她顺利生出了一个女婴，但出生后检查了孩子的脐带血和静脉血也是“大三阳”，且HBV DNA是1.07乘10的3次方。医生说可能是宫内感染，她吓坏了。婆婆立即把孩子从她的身边带走，要把孩子带去治疗。埋怨她的话当然少不了。她几乎精神崩溃，给我写信求助。

　　我告诉她，乙肝母亲的孩子在出生时检测的结果不能确定是否母婴阻断失败。因为孩子在出生时所取的血液经常会受到母血的污染。按照我国《慢性乙型肝炎防治指南》的要求，乙肝母亲所生的孩子要在出生后立即注射乙肝免疫球蛋白100-200单位，然后在不同的部位注射10微克的乙肝疫苗。这第一针乙肝免疫球蛋白就是从健康人血中分离到的乙肝抗体，可以有效地中和来自母体污染的乙肝病毒。乙肝疫苗注射后会刺激孩子的免疫系统主动生产同样的乙肝抗体。如果在孩子出生后15-20天左右再注射一次乙肝免疫球蛋白，再加上1 个月、6个月的第二针和第三针乙肝疫苗，除了少数已经在妈妈子宫内就被感染的孩子，绝大多数都能成功地避免乙肝病毒的感染。因此，在完成了第三针乙肝疫苗接种后1个月，也就是孩子出生后7个月再给孩子检查时，一些出生时检查乙肝是阳性的孩子已经阻断成功。所以，孩子出生后7-12个月检测乙肝的阳性率明显地低于出生时的检查结果。我告诉她不要着急，等孩子7个月后再给她查一下。无论是否被感染，千万不要乱用药。

　　一个多月过去了，这位乙肝妈妈几乎是坐卧不宁，不停地来信问我怎么办。终于她忍耐不住这漫长的7个月，再次把孩子带到医院取血。她几乎不敢看孩子的结果，但结果确让她吃了一惊。原来，孩子的化验结果显示，乙肝表面抗原阴性，HBVDNA阴性，而乙肝表面抗体为阳性。阻断成功啦! 她高兴地给我来了信。

　　我逗她：你看，是母血污染吧!我告诉你不要急嘛，非要扎我们小宝贝一针，多疼呀! 你这个妈妈呀! 先替我给小宝宝道个歉! 我把这件事情写出来，是因为这样的例子还很多；因为我今天又接到一封同样的乙肝妈妈来信。我希望她们不要被第一次的血液检测结果吓着，好好坐月子，养身体，自己的身体和孩子的身体一样重要，耐心等待7个月，无论宝宝的结果如何，将来都会有办法的。

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乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(1)：我要改B级药吗？
标签： 乙型肝炎抗病毒治疗 生育 分类： 乙型肝炎 2010-12-07 19:30

　　在今年7月12日，我曾经写一篇关于乙肝男性治疗期间妻子能不能生育的博文( http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/156339769.html )。但是，许多男性患者对此仍有困惑。

　　事件一：

　　一天，一位男性病人来到我的门诊，说是自己在抗病毒治疗期间出现了反弹，肝功能异常，B超怀疑早期肝硬化。

　　我问他使用哪种抗病毒药。病人回答说：“拉米夫定。”

　　我告诉他，拉米夫定耐药是常见的，不过耐药后是有办法的，加用阿德福韦酯联合治疗就可以了。

　　病人立即说：“不行! 我妻子还没有怀孕呢! 要不是为了妻子怀孕，我就不会停阿德福韦酯了。”

　　“你停了阿德福韦酯？怎么回事？”我不解地问他。

　　病人告诉我：“我两年前就因为拉米夫定耐药换成阿德福韦酯治疗了。效果很好，一直保持HBV DNA阴性。但今年，我们想要小孩了。于是只好把阿德福韦酯停掉，换回拉米夫定。没想到，刚刚几个月，妻子还没有怀上孩子，我的乙肝却复发了。”

　　我问：“你妻子怀孕，你为什么要换成拉米夫定呢？”

　　病人说：“拉米夫定不是属于妊娠B级药吗？”

　　“咳! 那只对妊娠妇女呀! 与男性服药无关。”

　　蔡医生解说：

　　美国食品和药物管理局(FDA)根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五级。A级：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害。B级：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。C级：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实。D级：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用。X级：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用。

　　这个分级只限于女性妊娠期胎儿在母体内接触到母亲服用的药物后是否安全，并不包括男性服药对妻子生育的影响。到目前为止，没有一个国家的药监部门对男性生育的用药做具体的分级。这是因为药物对男性生育的影响极小。就是发生一些影响，一般只会影响到精子的质量和数量，使其妻子不容易怀胎，一般不会影响到胎儿在母体内的发育。

　　我从1993年就开始关注药物不良反应，近十多年来一直参与《药物不良反应杂志》及药物不良反应监测的工作，我用“Congenital disorders drug induced”(药物引起的先天性异常)，或“Developmental disorders drug induced”(药物引起的发育异常)，或“In utero exposure”(药物在子宫内的暴露)等关键词在美国银盘公司出版的1983年到2009年“Reactions”数据库(专门收集全球药物不良反应文献的数据库)中检索，检索到167篇相关文献，只有两篇是有关父亲用药对后代影响的文献，其余全部是母亲用药对后代影响和导致先天性异常的文献。而仅有的两篇关于父亲用药的文献内容都是父亲在抗肿瘤药物后，所生的孩子异常率没有明显增高。说明男性用药对妻子生育和后代的影响不明显，所以全球均没有有关男性服药期间妻子生育的安全性分级。

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乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(2)：抗病毒药物影响精子吗？

标签： 乙型肝炎抗病毒治疗 生育 分类： 乙型肝炎 2010-12-08 17:24

　　在今年7月12日，我曾经写一篇关于乙肝男性治疗期间妻子能不能生育的博文( http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/156339769.html )。但是，许多男性患者对此仍有困惑。

　　事件二：

　　一个月前，门诊一位护士带着一位男病人来找我。护士说：“这位病人在咱们医院门诊输液治疗好长时间了，总是不好。他的妻子总是哭。我听说是因为生小孩他的病才重的，想起您在这方面有经验，就把他带来了。”

　　我看了那位病人的病历和检查结果，病人的肝功能已经持续异常几个月了，期间还出现过黄疸，住了院。他的HBV DNA一直很高。

　　我问他：“你为什么不进行抗病毒治疗呢？”说着，我拿出我国的《慢性乙型肝炎防治指南》，准备给他讲解。

　　病人打断我的话说：“蔡大夫，我知道我应该抗病毒治疗。我以前也用过干扰素，效果不好，后来一直在用恩替卡韦。可我已经结婚好几年了，我想要小孩呀! 可没想到，刚刚停药三个月，我就住院了。保肝治疗好转，出院一停点滴，肝功能再次升高。我这几个月越治越不好，根本就没有心思想要孩子了。”

　　我问他：“谁说服用恩替卡韦你妻子不能生小孩呢？”

　　他说：“一位医生说的。”

　　我说：“那位医生说得有什么根据呢？”

　　很凑巧，最近又有一位服用阿德福韦酯治疗的病人给我来信，说一位很出名的医生也告诉他，阿德福韦酯对精子有影响，让他不要吃。这些医生说得对吗？

　　蔡医生解说：

　　医生指导病人用药，一定要有根据。为了查明目前上市的抗乙肝病毒到底对男性生育能力有没有影响，会不会引起精液和精子的改变，我曾多次索过PubMed数据库( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed )——美国国家医学图书馆(NLM)收录的公开发表的全球重要医学文献的数据库。

　　我用“spermatozoa”(精子)或“semen”(精液)分别与拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和干扰素配对进行检索，想看一看有没有关于这些药物对精子影响的研究或病历报告。只检索到拉米夫定和干扰素有相关的文献，而阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定均没有影响精子或精液的文献报导。

　　拉米夫定 与精子或精液的文献有 9篇。拉米夫定是治疗艾滋病的药物，医生们希望男性艾滋病感染者服用拉米夫定后在精液中也有较高的浓度，这样就可以抑制精液中的艾滋病病毒，减少艾滋病的性传播。研究发现精液中拉米夫定的药物浓度与血液中的药物浓度相似，但医生们并没有研究拉米夫定对精子数量和质量的研究。

　　干扰素与精子或精液的文献有12篇。这些文献都证明干扰素在人体试验和动物试验中均有抗生殖作用。在其中一篇文献中，医生对长效干扰素+利巴韦林的男性患者进行的精液的检查，发现这些病人的精子数量减少，圆细胞/精子比(反映精子异常)增加，停药4个月后才恢复正常；另外，这些病人的精液DNA碎片指数(反映精液染色体结构)明显增加，且停药8个月后仍未恢复正常( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20399525 )。说明干扰素明显影响了男性患者的生育质量，因此建议男性患者在停用干扰素后仍要避孕6-8个月以上。

　　经过检索得出结论，那些医生所说的“要停恩替卡韦后妻子才能生育”和“阿德福韦酯对精子有影响”都是没有依据的。

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乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(3)：解读药品说明书中遗传毒性和生育毒性

标签： 乙型肝炎抗病毒治疗 生育 分类： 乙型肝炎 2010-12-09 19:56

　　在今年7月12日，我曾经写一篇关于乙肝男性治疗期间妻子能不能生育的博文( http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/156339769.html )。但是，许多男性患者对此仍有困惑。

　　事件三：

　　前两天，我收到一位网民的来信。信中说，他正在服用阿德福韦酯治疗，但由于担心药物会对孩子有影响，准备停用阿德福韦酯。

　　我回信告诉他男性服用阿德福韦酯治疗，不影响妻子怀孕，让他看看阿德福韦酯的药品说明书，上面已经注明“雌雄性大鼠口服给予阿德福韦，对其生育力或生殖均无影响。”

　　谁知他看完说明书后更害怕了。

　　蔡医生解说：

　　那么，现在我就以阿德福韦酯(贺维力)和恩替卡韦(博路定)这两个药的药品说明书为例，给大家讲一讲吧!

　　阿德福韦酯( 贺维力) 的药品说明书：

　　药品说明书中有关“遗传毒性”部分的内容写道：“在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中(有或无代谢活化)，阿德福韦有致突变作用，但是在体内的小鼠微核实验中，阿德福韦剂量高达2000mg/day无染色体断裂剂作用。”“阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌的Ames细菌回复突变实验中(经过或未经过代谢活化的情况下)阿德福韦无致突变性。”

　　有些患者看到这段内容后非常害怕。但上面说的“体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验”、“人外周血淋巴细胞体外实验”和“鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌的Ames细菌回复突变实验”均为体外实验室实验，只有“小鼠微核实验”是动物体内实验。体外实验室实验的结果和人体相关很远，不能代表药物在人体中的作用，而动物体内实验更接近药物在人体中的作用。另外，虽然说明书中没有注明体外实验所用的阿德福韦剂量，但一般体外实验所用的药物剂量常常是非常大的，因为研究者不用担心药物所产生的危害。在体内的小鼠微核实验中我们也可以看到，一只小小的老鼠每天阿德福韦的用量高达2000mg，而我们平时使用阿德福韦酯治疗的剂量每天才10mg。在这样大的剂量下，小鼠没有发生无染色体断裂，说明阿德福韦酯没有明显的遗传毒性。

　　药品说明书中有关“生殖毒性”部分的内容写道：“雌雄性大鼠口服给予阿德福韦，对其生育力或生殖均无影响。大鼠或兔口服给予阿德福韦，无胚胎毒性或胚胎畸形。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量(20mg/kg/day，相当于人用推荐治疗剂量下暴露量38倍)时，可观察到胚胎毒性和胎鼠畸形(全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结)发生率增加。在静脉注射剂量2.5mg/kg/day，相当于人暴露量12倍时，未见不良影响。”

　　从这段中我们可以看到阿德福韦酯在用于人体前，科学家们做了大量的实验研究，包括雄性大鼠，没有发现药物对雄性大鼠生育力或生殖的影响。对于雌性动物的胚胎在用量相当大时才会产生影响。就是根据这些试验，美国FDA担心药物对人的胚胎有害才会把阿德福韦酯归为妊娠期安全程度的C级。药品说明书在【妊娠及哺乳期妇女用药】部分中专门指出：“妊娠妇女尽可能不使用阿德福韦酯”，“建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女采取有效的避孕措施”。但并没有注明用阿德福韦酯治疗的男性采取有效的避孕措施，说明男性患者在服药治疗期间，不用避孕，其妻子可以生育。

　　恩替卡韦( 博路定) 的药品说明书：

　　药品说明书中有关“遗传毒性”部分的内容写道：“在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂诱导剂。在Ames实验（使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂）、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。”

　　这段内容几乎和阿德福韦酯(贺维力)一样。在这里，我再解释一下人类淋巴细胞培养实验、Ames实验、基因突变实验、叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验和微核实验。这几种试验都是人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)推荐的药物遗传毒性标准试验组合。ICH有关药物遗传毒性标准试验组合的最新要求——ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则( http://www.cndrug.org/yaoli/24/12037.htm )中指出：“具有可疑结构的化合物在任一种试验组合结果为阴性时，通常已足以证明缺乏遗传毒性。”恩替卡韦在多种遗传毒性试验中呈阴性结果，说明药物没有遗传毒性。

　　药品说明书中有关“生殖毒性”部分的内容写道：“在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。”“在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和16mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍（对于大鼠）和212倍（对于家兔）时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎－胎鼠的毒性作用（重吸收）、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低（脊椎、趾骨和指骨），并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎－胎兔的毒性作用（吸收）、骨化水平降低（舌骨），并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。”

　　我们在治疗乙型肝炎时，成人恩替卡韦的最大剂量是每天1mg。从上面一段内容我们可以看出，在动物试验中恩替卡韦超过人体最高推荐剂量90倍时没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响，但在啮齿类动物与狗的试验时发现了输精管的退行性变，在猴子实验中，未发现睾丸的改变。尽管如此，大家可以看到动物试验所用的剂量远远超过了人治疗用量。因此，人治疗剂量下，不会对男性生育产生影响。

　　与阿德福韦酯相似，在剂量增加到人治疗剂量的883～3100倍时，恩替卡韦对动物的胚胎产生了一定的影响。因此美国FDA担心药物对人的胚胎有害，把恩替卡韦归为妊娠期安全程度的C级。药品说明书在【妊娠及哺乳期妇女用药】部分中专门指出：“恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分。只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后，方可使用本品。”但并没有注明用男性患者使用恩替卡韦妻子不能生育，也没有对男性患者的生育产生影响的内容。

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乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题(4)：最后的感言
标签： 乙型肝炎抗病毒治疗 生育 分类： 乙型肝炎 2010-12-10 21:37

　　在今年7月12日，我曾经写一篇关于乙肝男性治疗期间妻子能不能生育的博文( http://ditancaihaodong.blog.sohu.com/156339769.html )。但是，许多男性患者对此仍有困惑。

　　事件四：

　　这个事件就发生在昨天是(星期四)——我的专家门诊。大约下午2点来钟，我的诊室来了一位姓张的男性患者。

　　张一走进门就自我介绍说：“我是一位正在住院的患者，本来是乙肝携带者，为了治乙肝，乱吃中药，把肝功能治得异常了，只好住院治疗。”

　　我问他：“你的肝功能以前一直正常吗？”

　　张回答说：“一直是正常的，本来我并没有在意。但我有一次到××医院(一家知名的部队综合医院)去检查，那里的医生说我是‘大三阳’，病毒复制量太高了，不能要小孩。于是我决心治疗，吃了很多药都没有效，后来去看中医，吃中药，结果转氨酶升高了。”

　　我惊奇地喊了起来：“男性乙肝病毒复制量高就不能要小孩？怎么会这样呢？我国有1亿多乙肝感染者，他们中大多是男性，有几个没有生育的呀! 病毒复制量高的乙肝女性都能出宝宝，男性怎么不能要小孩呢？这是哪位医生这样说的？你不信就问一问周围其他男病人，他们有没有小孩？”我怎么也没有想到一位医生会说出这么不负责任的话。

　　正说着，又走进一位男病人。我立即问给他听：“你有小孩了吗？”

　　那病人高兴地说：“有了呀! 都1岁多了，可健康了!“

　　张沮丧地说：“是啊! 我现在才知道。我整整耽误了9年呀! 现在我都快40岁了，还没有孩子。现在医生又让我抗病毒治疗了，我不知道我还能不能再要小孩了。”

　　蔡医生感言：

　　原本不成问题的乙肝男性生育现在的问题变得越来越多了。我原本只想潜心研究乙肝女性生育问题，但近来几乎每天收到网民的来信，询问乙肝男性生育问题。尤其让我无可奈何的是，这些乙肝男性的生育问题大多数都是一些医生杜撰出来的。这使得我不得不认真地对待，专门写出这几篇有关乙肝男性抗病毒治疗期间的生育问题的连载。

　　我们之所以被称为“医生”，是因为我们要一边“医”人之病，我们看得好的病医好；另一边如有不懂之处，则不能乱说，医病后应再为人之“生”，不断求学，学会后再去医好更多的病。这样才是一位真正的“医生”。例如那所知名的部队综合医院医生，如果不知道乙肝男性是否能生育，则应该老老实实地说：“我不懂，可以问一问肝病专科医生。”或者先不回答，等人之“生”，求得其解后再说。如果不知道阿德福韦酯或恩替卡韦对男性生育有没有影响，也可以先查阅一下国内外文献，等查得其果后再说。而我们现在的一些医生，往往不认真治病，却不懂装懂想地乱说，甚至毫无根据地吓唬病人。医生乱说，病人更可能会乱求医而造成乱治之果，甚至使病人病上加病。那可是我们医生的罪过了!

　　医生不但要医人之病，更要医人之心，解除病人心头之病。乙肝病毒感染者在社会上饱受歧视，心理压力之大，可想而知。他们能够结婚、生育，他们的宝宝能够健康，他们的家庭能够幸福，不仅是他们的喜事，也是我们医生的成功，是我们和病人共同的喜事。

　　希望我的博客能解除更多乙肝病毒感染者的心头之虑，使他们天天有喜，家家幸福，儿孙满堂，让我们的社会更和谐。