姓名：張定宗醫生 B型肝炎病毒药物治疗之新发展 B型肝炎病毒(HBV)慢性感染为伤害人类健康的重要疾病，尤其在亚洲、非洲、中东、太平洋岛屿的居民有10 ~20 的HBV带原率，其绝大部分是在婴儿期及孩童期感染的。 HBV为拥有约3200个硷基配对及外套的部分双股DNA病毒。病毒直径为42nm。其病毒复制过程的特殊步骤包括，藉由前基因体(pregenomic)RNA模板反转录合成病毒基因体(genomic)DNA及病毒形成共价键封闭圆形(CCC)DNA以做为主要转录模板，每一个受病毒感染细胞的细胞核约有5至50个cccDNA。 慢性B型肝炎主要是经由免疫机制导致肝细胞发炎坏死。临床上治疗的目标在于藉由抑制病毒复制，甚或清除病毒感染，来停止肝脏发炎的进行。病毒活跃复制标志(HBeAg、HBV DNA)的持久消失，能促成病人生化、临床及组织学上的长期缓解。一般而言HBeAg血清转阴与anti-HBe血清转阳，伴随着血清HBV DNA的消失及肝炎的缓解。唯其部分有HBV核心前区变异株的病人，虽然血清呈现HBeAg阴性及anti-HBe阳性，其仍可有病毒复制、血清HBV DNA阳性及肝脏发炎。亚洲地区HBV核心前区变异株的比例约为40~50%。 针对慢性B型肝炎的治疗，在过去几年来有很大的进步。临床上治疗慢性B型肝炎已上市的药物有两大类。第一类为免疫调节药物如干扰素(INF-α)。第二类为核甘类似物的抗病毒药物，如干安能Zeffix (Lamivudine)、Hepasera (Adefovir dipivoxil)。接着仅就相关药物提出说明。 干扰素（INF-α）： INF-α是第一个用来治疗慢性B型肝炎的药物，由于疗效有限，引起之副作用随着药物剂量增加而加重，因而限制了其临床上的使用。INF-α能抑制前基因体RNA包装形成为核心粒子(core particle)，强化肝细胞表面HBsAg的呈现。此外干扰素能增强helper T细胞活性、促进B细胞的成熟、增强HLA-1的表现，及抑制suppressor T细胞。 1992年美国食品药物管理局(FAD)核准通过INF-α用于治疗慢性B型肝炎病人，其建议剂量为每日皮下注射给药一次，每次五百万单位，或每周皮下注射给药三次，每次一千万单位，共16周。由于国人对干扰素副作用之耐受性较差，国内建议使用剂量为每周皮下注射给药三次，每次五百万单位。经选择适合接受治疗的病人，其中约30 将获得HBeAg消失、血清HBV DNA显着降低及ALT正常。在血清高ALT值及低HBV DNA值的病人，对治疗有较好的反应。治疗达缓解的病人复发率为12%~25%。对于持续缓解病人，也降低了其发展成肝硬化及肝癌的概率。然而HBV核心前区变异株病人接受INF-α治疗，停药后的复发率则高达60~90%。 当然并不是每位慢性B型肝炎的患者接受干扰素治疗都有效果。符合下列条件者有较理想的疗效：(1) HBeAg阳性 (2) 血清HBV DNA厚度低(<200pg/ml) (3)血清ALT值高 (4)女性 (5)近期感染到的B型肝炎 (6)肝脏正处在活跃发炎状态 (7)无肝硬化 (8)无爱滋病感染 (9)未合并D型肝炎感染。 干扰素的副作用是常见的，包括类似感冒症状、颗粒性白血球下降、头发脱落、体重减轻，也有肝衰竭、急性精神症状及甲状腺功能异常之偶发副作用(见表一)。其中精神症状为病人接受干扰素中断治疗的主要原因。 干安能Zeffix (Lamivudine) 干安能为β-L-enantiomer of 2＇,3＇-dideoxy-3＇-tliacytidine[(-)3TC]。是第一个(1998年12月)通过美FDA核准使用于慢性B型肝炎治疗的核甘类似物。Lamivudine需由感染的细胞吸收进入细胞内，再磷酸化成为Lamivudine triphosphate后才有抑制病毒的作用。 其主要作用机转为：（1）竞争性抑制HBV的反应转录 ，（2）干安能会连接到HBV DNA的链中，而阻断DNA进一步的延长动作，导致链结中断。干安能之胃肠吸良好，大部分以原形药由肾脏排出。用于慢性B型肝炎治疗的建议剂量为每日一次，每次100mg，肾功能不佳者应调整剂量(如表二)，但肝功能不佳者无需调整剂量。临床试验颢示每日服用干安能100mg二周可抑制97%的HBV DNA厚度。在HBeAg阳性患者服用干安能一年时，有60%~70%病人的血清ALT成为正常。血清转换概率（HBeAg消失、anti-HBe antibody出现）于服药一年是17%~22%，二年后是27%~29%。而服药前ALT值越高，达成HBeAg转换率也越高。对于未能HBeAg血清转换的病人，在停药一至三个月内血清HBV DNA回升至治疗前的厚度，同时容易伴随着一次肝炎的发作。因此病人停药半年内，须每月至少一次定时检测ALT值，注意肝炎的发生。换言之，此类药物使用及停药均须由肝脏学医师谨慎评估。人民不能擅自用药及停药。 对于HBV核心前区变异株病人（即HBeAg阴性，HBV DNA阳性），接受干安能52周的治疗约有65 的病人HBV DNA消失、ALT正常、肝细胞坏死发炎改善。唯停药后，仍有相当比例的患者有复发现象，能在停药24周仍维持缓解(HBV RNA消失及ALT正常)的病人剩16-20 。 长期服用Lamivudine也会产生抗药性的突变种，最常见到的是在第552个氨基酸methionine被valin或isoleucine取代，另外也有528个氨基酸leucine被methionine取代。此突变种发生的概率也随着服用Lamivudine期间的增长而增加，其发生概率服药一年后是18 ，二年后是41 。 Hepasera (Adefovir dipivoxil) Adefovir为adenine核甘类似物。其前驱物(prodrug) adefovir dipivoxil的造型给药。它抑制B型肝炎病毒的效果强于干安能，唯服用一年后病人达到HBeAg转换率与干安能的效果相当。服用Hepasera一年尚无抗药性B型肝炎病毒的产生，此外它能抑制长期服用干安能产生的抗药性B型肝炎病毒。 结论 慢性B型肝炎的治疗是个发展很快的领域，目前各种慢性B型肝炎感染的治疗方式仍有许多努力的空间。干扰素对部分患者具有疗效；干安能使用一年后有部分病人可达到血清转换，但也有抗药性的问题存在着。因此未来研发的方向，除了发展更新的核甘类似物及研究新的方式提高感染HBV病人的免疫反应外，并宜考虑以合并疗法来增进疗效，进而延缓病毒突变种的产生。期望在不久的未来，控制慢性肝炎将是迎刃而解、不再困难。 表一、干扰素常见之副作用 全身性 | 倦怠、发烧、畏寒、头痛、肌肉痛、体重减轻、掉发 | 血液方面 | 血小板、白血球、血红素下降 | 精神方面 | 焦虑、烦燥、抑郁、失眠 | 免疫方面 | 产生自体抗体、抗干扰素抗体、甲状腺机能亢进 |
表二、Lamivudine于肾功能不佳者之剂量调整 Creatinine清除率(ml/min) | 口服起始剂量 | 每日维持剂量 | 30-50 | 100mg | 50 mg | 15-30 | 100 mg | 25 mg | 5-15 | 35 mg | 15 mg | <5 | 35 mg | 10 mg |
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楼主: yuer
发表于 2005-1-12 17:45
