聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

换个思路

昨天的内容有一个有争议的：只要真的感染上了乙肝病毒，且你未注射乙肝疫苗未产生抗体，那你基本上会在三个月左右变为大三阳（连小三阳都不会），至于转为慢性乙肝（即发病），就要看你个人的体质了，有的可能一辈子都是携带者，有的很快就会转为慢性乙肝。
我是以自己的亲身经历说话，所以说的是事实。
回答：我说的是大三阳与否，大多数正常人是可以干净彻底地清除病毒，甚至在此过程当中还不一定导致严重的肝损伤。这个是事实，也是我思路出发的基础。这位网友的个人经历属于少数情况，我后面专门要讨论。

（3）乙肝病毒是怎么清除的？
也许病人不愿意听好人是怎么回事，觉得跟你没关系。其实不是。免疫学从创立到今天不是建立在靠YY解决问题上，而是建立在靠遵循成功的案例解决问题。要是我们明白病毒是怎么被成功清除的，我们就有可能对照条件，找到为什么在一些情况下没有成功清除（慢性感染）。找到原因就知道有没有希望在病人体内创造成功的条件。拿现今被热捧的治疗性疫苗来说，病人体内缺少的病毒清除条件是疫苗吗？我这么问显得可笑，但没有一个专家能给出回答！就是因为他们也不知道答案。他们是想当然，是想当上帝，替大自然安排天地。所以我不走他们的老路，我只是想知道：正常人到底是怎么清除病毒的。
在绝大多数情况下，病毒进入体内的量是很少的，少到“不知不觉”。从文献看，已知的情况是少量的病毒需要很长（60－90天）的时间才能达到“爆发”。这个超长的“潜伏”期似乎与HBV的复制速度不符。对这个很长的时间内到底发生了什么，是不是在所有感染宿主当中相同似乎知道的很少。可以推测的过程是个别病毒进入肝细胞复制，开始的时候受到细胞内抗病毒机制的抑制（比如通过病毒复制中间产物诱导细胞内干扰素和触发陀样（toll-like）受体），再后来受到以NK细胞为主，其他抗原呈递细胞（巨嗜和树突）为辅的先天免疫系统（innate immunity）的制衡。但有一点可以肯定：这些抑制都不足以阻挡病毒的发展。直到最后，后天（以T细胞为主到的）免疫启动才做到病毒的彻底清除。比如在黑猩猩模型中，接种高达10的八次方病毒量（跟病人直接输血得到的病毒量相似，甚至更多），肝脏中的病毒潜伏期仍是高达两周以上，而后天免疫的启动是直到7周之后，当大约10％以上的肝脏细胞已经被感染。但只要后天免疫启动了，首先在一周内控制病毒总量（但感染的肝细胞总量得不到控制，继续上升），两周内病毒量开始下降，同时感染的肝细胞总量也开始下降，然后8周内完成清除所有感染的肝细胞和绝大部分复制病毒，但遗留下大约1％的环状病毒（cccDNA）长期潜伏。
已经发现的后天免疫对病毒的清除包括两种机制：一个是以T细胞产生伽马干扰素为代表的非细胞损伤机制；另一个是以杀伤T细胞直接裂解感染肝细胞为主的机制。伽马干扰素类型的清除机制最先启动，大量减少细胞内病毒DNA。其后的杀伤细胞机制则同步于减少感染的肝细胞，可能表示病毒最终的清除需要清除部分或者全部感染过的肝细胞。从这些试验结果看，好像表明病毒的清除是一个各种T细胞偕同作战的过程，既有专门针对降解病毒DNA结构的机制，又有清除受感染肝细胞的机制。可仔细想想：这个结果好像与人类清除乙肝的现象有矛盾。比如说，如果所有感染的肝细胞都要通过裂解来清除，那么怎么会有那么多没有明显临床症状的痊愈呢？这里有两个可能：一个是在那些没有症状的感染人群，乙肝病毒感染程度不高，只有少数肝细胞被感染，所以即便都杀死也没有多少。第二个可能是乙肝清除主要靠非裂解机制，裂解机制只是一个辅助作用，甚至是副作用。也就是说，好的免疫清除应答根本就不用启动裂解机制，所以没有肝损伤。到底是那一种可能呢？按说在上述的黑猩猩模型中可以使用中和伽马干扰素的抗体来回答这个问题，但这个试验没有见到报道（估计是没有做）。为什么要问这个问题呢？因为我注意到在很多慢性乙肝病人当中，那个以裂解为主的免疫清除机制不但经常发生，而且似乎就是造成肝损伤（导致硬化）的原因。我想：要是这个机制能清除病毒，那不是就没有慢性感染了吗？既然没有能够在慢性乙肝当中清除病毒，那就表明也许这个机制是个副作用。其实我这么看也不是只是基于乙肝的研究，若干其他抗病毒和抗肿瘤的研究都注意到了这两种细胞免疫机制，而且都看到了第一种以伽马干扰素为代表的非裂解机制的重要甚至绝对需要（essential）。那我想，清除HBV的过程里没看到其他表明与清除其他病毒和肿瘤不同的机制，那我们可以参考其他研究来推测第一种机制（也叫Th1型发应）在清除乙肝病毒当中的关键作用。最关键的是多次独立研究表明这两个细胞清除机制里，恰恰是这个Th1反应在慢性乙肝病人当中看不到了。所以我看乙肝病毒清除的所有研究得出的结论是：Th1型反应是正常人之所以可以完全清除HBV感染的最根本原因。至于第二种裂解机制（也叫CTL），我觉得是个成事不足，败事有余的东西。那它为什么会出现呢？以后有时间我们在讨论。下次我们还是先说说哪个Th1是怎么回事。

windhair

看好楼主，就是表达速度有点慢。思路可以先概况，再细说。别弄的像治疗慢性乙肝一样，过程漫长，目标迷茫。 碰上心急的乙肝患者，被楼主的说书潜质一刺激，天天在刷屏，服务器幸亏不是按照流量付费的，否则这一个帖子就值几万美金了 。
今天我看了一下我一楼的马扎，早坏了。但看此帖不像是太监，又买了个马扎继续。

白金

楼主的想法很独到，很专业，继续关注。同时佩服一下楼主敢怒敢言，但不记仇的性格。

换个思路

谢谢楼上的两位。
关于这个帖子，不是卖药，不是推销某个治疗，是个探讨。我是有些想法，很独特，但很非主流。要是我上来就说你们为什么不这么做，多少人能接受呢？恐怕没人看懂。再说了，要改变当前的治疗手段不是一个容易的事。我这么说吧：与天奋斗难，与地奋斗也难，与人奋斗最难。从我头天发帖子后看到的那些冷嘲热讽就可见这没有诚信社会的一斑。要某些既得利益者放弃那些挣（骗）钱的路子不是靠良心发现就能做到。所以只有你们病人可以改变自己的命运。但你们必须先要知道为什么要变。所以请大家耐着性子看吧。
我下去接着写，晚些时候争取在发一节。

换个思路

（3）什么是Th1，它是怎么清除感染的？
        前面讲到Th1是正常人清除乙肝感染的重要（甚至可能是唯一）的免疫机制。那什么是Th1对你们大多数来说就不清楚了吧。其实这个名字早就有了，但内容还在不断地革新。比如说Th1中的那个T是指T细胞。任何（有些绝对化）提到T细胞的时候大家都可以理解为抗原特异化的应答。那个h历史上指的是英文helper。而那个1是说是1型helper。是不是有2型helper呢？当然有，历史上认为是帮助B细胞生成抗体的，今天这个概念已经不完全对了。不过这跟我们目前的话题无关。那1型T helper细胞是干什么的呢？知道的功能主要有两个：一个是在“见到”抗原的时候分泌以伽马干扰素为代表的一些因子（TNF；IL－2）；另一个是激活巨嗜细胞，使其成为有杀伤各种异常细胞（细菌，病毒感染的细胞，肿瘤细胞等）能力的细胞。也有研究认为Th1有直接杀死病毒感染急肿瘤细胞的能力。也就是说把非裂解和裂解的杀伤机制都放到Th1身上了。我觉得这些研究不够仔细，似乎没有证明Th1在分泌伽马干扰素的同时也具有裂解细胞的功能。比如说，我拿100万个细胞做试验，发现它们即能够分泌伽马干扰素，又能够裂解靶细胞，我怎么能确定这两种功能同时是由同一个细胞完成的呢？也可能是其中的一部分细胞分泌伽马干扰素，另一部分细胞裂解靶细胞。
        那Th1又是如何清除乙肝病毒感染的呢？其实这个过程十分不清楚。有研究表明伽马干扰素肯定通过已知的一些常见抗病毒复制的作用有贡献。比如说随着伽马干扰素在感染的肝脏内的出现，cccDNA形式的HBV在肝细胞内迅速下降10倍，而这时肝脏细胞并没有被杀死。但要是凭这些就认为伽马干扰素就是这个超级杀手就不对了。别的不说，有人能证明伽马干扰素在体外可以清除感染的肝脏细胞中的HBV吗？有人见过肝脏或全身注射伽马干扰素可以清除乙肝感染吗？说Th1分泌伽马干扰素是因为我们只是“认识”伽马干扰素，它还分泌了其他的什么我们根本就没有见过的东西也是完全可能的。但通过其他许多免疫模型的结果，伽马干扰素肯定应该是必须（necessary）的，但不是充足（sufficient）的条件。这就时为什么直接注射伽马干扰素没有效果。至于除了伽马干扰素还需要什么我们目前不清楚。从其他疾病的研究结果来推断，伽马干扰素多半还与Th1细胞配合激活巨嗜细胞。只是巨嗜细胞在乙肝清除当中的作用实在是很少有人提到。按说肝脏中存在大量的类似巨嗜细胞的Kupfeer细胞，在抗原呈递过程中这些细胞一定会与T细胞发生关联。但关于这方面的正面报道几乎没有。我关心这个细胞群不一定是因为它们可以直接清除病毒，更多的是想知道它们是不是对肝损伤有贡献。总之，从各种动物模型和若干人的直接研究结果来看，我们看到只要有能够分泌伽马干扰素的Th1细胞在场，完全清除乙肝病毒感染就是可能的。反过来，在慢性感染的肝脏内，我们可以看到T细胞，但看不到这些T细胞分泌高水平的伽马干扰素。这种结果提供的是一种关联，暗示分泌伽马干扰素的Th1细胞与清除病毒感染是个因果关系。可惜的是到目前这个因果关系在乙肝模型中还没有得到证明。不过在别的疾病模型中，Th1的抗感染和抗肿瘤作用似乎更明确。
        那么从这些研究来看，既然Th1的作用好像如此重要，那么一个推断就是慢性乙肝的发生是由于清除乙肝病毒的Th1应答出了问题。真的是如此吗？如果是，问题出在了哪里？

顺其自然）

各位高人，讨论了半天，治疗乙肝的出路到底在何方？

刚必复

先抑后扬，采取肝移植/骨髓移植类似的用药过程，最终使乙肝转阴

能坚持多久

只有夸夸其谈的过程，说了那么多不知道搂住要说明什么？可能是我太愚顿了。

269199539

换个思路

（4）什么是慢性乙肝的本质？
别以为这是个简单的问题就一定知道答案。大家都知道什么是慢性乙肝，很多人甚至可以描述慢性乙肝的若干特点。我想知道的是除了这些，慢性乙肝的免疫学本质到底是什么。干嘛要这么叫真呢？因为我们已经认定乙肝病毒和感染再正常成人体内可以靠免疫系统完全清除。如果在婴儿或个别承认体内不能清除转为慢性感染，那就是一个免疫学问题，所以要追究这个现象的免疫学本质。可惜我看到的这方面的追究实在太少了。
完全从一个纯学术的角度看，慢性乙肝其实就是一个即不像外源又不像自身的抗原和宿主之间的多次认识，验证，再认识，再验证的过程。这话说的有点“玄“对吧？那好，我试着解释一下。什么是外源的抗原呢？比如说像流感病毒，没听说过有谁的免疫系统无法识别流感病毒吧？那是因为它太不像自身了。只要它出现在体内，免疫系统迟早会强烈地受到冲击，强烈地发起进攻。其来势之凶猛（上吐下泻，高烧无力）我们都体会过了。包括有时候在老年人中这个免疫应答过于强烈，以至于会威胁宿主的生命。所以我们每年打疫苗，是因为我们不希望我们的免疫系统受到那么强的刺激。那什么是内源抗原呢？那就很多了，所有自身免疫病针对的都是内源抗原，比如关节炎，红斑狼疮，I型糖尿病等。自身抗原不止这些，还有很多很多。这些抗原虽然可以被免疫系统识别，但通过特殊的耐受渠道，机体对这些抗原不攻击。这种不攻击是建立在免疫记忆基础上的，要靠这些抗原的不断弱刺激来维护。就是说，这些抗原要不断地存在才能保证这个“禁止攻击”令的有效。换句话说，如果哪这些抗原消失了一段时间，那么对它们的保护会进而消失。而它们在出现的时候，一切都要从新来过，是不是还要耐受就看出现时的“环境”了。所以你看，同样是抗原，机体有时要攻击，有时要保护。那机体怎么决定攻击哪个，保护哪个呢？从抗原的化学组成上是不可能判断的。因为抗原的单位就是蛋白质中的一小段片段，它可以来自外源或者内源，机体没有根据序列来区分它们来源的机制。那么机体怎么判断呢？靠的是抗原出现时的“环境”。当外源抗原出现的时候，它们往往会触动先天免疫机制中的一些受体，产生各种“危险”信号。而机体就会把外源抗原放在这样一个充满了“危险”信号的环境中去呈递给T细胞。这时候的T细胞就“知道”该怎么做了。反过来，如果是内源的抗原，它们一般不会去触动那些成生“危险”信号的受体，所以当机体把这样的抗原呈递给T细胞的时候，等于告诉了T细胞：记住这是自身抗原，不要攻击！这个机制，虽然简单但确实在绝大多数时候是很有效的。当然也有出差错，看花眼的时候。比如如果一个外源（病毒）的侵入同时造成了内源抗原的释放（细胞破裂），两个抗原同时存在了，那机体该如何对待它们呢？那个外源抗原会引发“危险“信号，这样内源抗原也就同时在“危险”的环境中得到了呈递。一般情况下，由于内源抗原以前就已经在耐受的环境下呈递过，机体有“记忆”，这时机体只会对外源抗原产生识别和攻击而放过内源抗原。但如果以前机体没有见过或者“忘记”了这个内源抗原，那机体会把这个抗原同时当成外源抗原来识别和攻击。大多数情况下，外援的抗原由于数量有限，很快就被清理干净了。但内源的抗原却不是那么容易“消灭”干净的，结果就造成了持续的攻击，有时候过一段时间当外源抗原完全没有了，“危险”信号彻底消失后，机体会“意识”到以前的错误，重新建立耐受，停止对内源抗原的攻击。比如我们上呼吸道受到病毒感染，免疫系统在清除病毒的时候攻击受到感染的呼吸道表皮细胞，造成咳嗽的副作用。但往往是在感冒好了之后咳嗽还会不停地持续一段时间。其实很多时候这就是免疫对已经没有病毒的呼吸道进行的自身免疫攻击，对象是当初随着病毒一起被“错误”地呈递了的表皮细胞内源抗原。由于这些内源抗原是不可能被消灭的，所以攻击往往会持续一段时间，直到机体最终由于缺少这些抗原是外源的验证而放弃攻击。
从这个抗原识别的角度来看，急性乙肝感染和清除是典型的抗外源抗原反应。大三阳，高病毒复制是典型的内源抗原待遇，而小三阳和与之相关的低病毒复制以及免疫抑制就是一个外不外，内不内，反反复复的让免疫系统无所适从的过程了。从这个定义来看，不止是乙肝，其他好几种慢性感染疾病都是这样一个本质，不同的是每个病导致这种免疫状态的原因可能不同。

[ 本帖最后由 换个思路 于 2008-12-10 15:51 编辑 ]