聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

刚必复

不知哪儿有IL12卖

super07

顶起来。了解到许多以前不曾知道貌岸然的东西。谢谢楼主
今天才发现这个好帖，用了四个小时看了一遍，有时间再慢慢细读

刚必复

原帖由 super07 于 2009-1-13 12:10 发表
顶起来。了解到许多以前不曾知道貌岸然的东西。谢谢楼主
今天才发现这个好帖，用了四个小时看了一遍，有时间再慢慢细读

值得看4小时的贴，不多

换个思路

原帖由 刚必复 于 2009-1-13 11:09 发表
不知哪儿有IL12卖

刚大侠不要吓唬我！白介素12不是你们自己可以用的，用不好要出危险的。我可以肯定地告诉大家全国没有一个人明白和知道到底白介素12 怎么用。所以大家不要去找这个因子。有一天如果可能，我会帮助大家用的。

换个思路

原帖由 super07 于 2009-1-13 12:10 发表
顶起来。了解到许多以前不曾知道貌岸然的东西。谢谢楼主
今天才发现这个好帖，用了四个小时看了一遍，有时间再慢慢细读

谢谢大家的耐心。如果有耐心看了前四个小时，后面就会有意思了。

换个思路

今天的内容不长，大家会喜欢的。

（17）一个滑雪的比喻以及一个有些陌生的解释
        我最开始就说过，解决乙肝感染治疗的思路应该来自对正常人清除病毒的了解，然后再看看慢性感染病人当中哪一步出了问题，然后再看看有没有什么办法纠正或弥补缺陷。从上面的详细讨论，我们尽量了解了一个正常人启动和维护一个Th1应答的条件。我们知道了要启动一个有效的Th1必须要具备三个信号，特别是危险信号（以白介素12为代表）。我们认识到了外周乙肝病毒感染对启动，特别是维护，整个免疫应答的重要性。我们知道了仅仅看T细胞的伽马干扰素分泌不足以证明应答的Th1身份。我们也分析了细表外和细胞内耐受的机制，明白了有些治疗手段为什么没有能够取得足够强的疗效。
        我想了一个比喻，也许对我们的讨论有帮助。我们可以把清除病毒感染看作是一个从山上向下滑雪，中间需要翻过若干个小坡，大坡和小坡之间是若干个浅谷。对于从山顶下来的大多数滑雪者，这些浅谷和小坡虽然会减慢速度，但很容易靠前一段的惯性冲过去，继续下滑，达到山下的目的地。对于慢性感染的病毒携带者，就相当于陷在这些不同位置浅谷中的滑雪者，有的接近山顶，有的接近山脚。这些滑雪者尝试着靠自身的力量翻越那些小坡，但由于能量不足而总是在大小坡之间的浅谷上下来回震荡。有的时候成功地翻越了一个高位上的小坡，但由于下滑速度不够，又会陷在下一个浅谷中。我们现在面临的任务是想知道到底是怎么陷在这些浅谷的？到底怎样能翻过去？
        正常人感染了乙肝病毒有一个相当长的潜伏期（6－8周），在这么长的时间里都发生了什么？病毒复制对吧。我们知道机体免疫在这段时间一定是没有应答，说明“看不见”病毒。两个原因可能造成这个状态：一个是有细胞内的免疫应答限制了病毒的复制（α干扰素）使得病毒的复制减缓；再一个是肝脏的免疫豁免环境，造成了记忆免疫不应答。但随着肝脏细胞感染的增多，细胞外病毒的释放和转移必定要发生。这样病毒量到了一定的时候就会随血液分布到全身，这个时候机体免疫就会“看到”病毒，启动应答。应答的强弱直接与病毒在全身的分布和数量有关。从我们的比喻来看，这个病毒复制和增多的过程就像滑雪者坐缆车缓缓上行到山顶的过程。坐缆车的时间（潜伏期）越长，上升的高度（病毒量）就越高，滑下来的速度（应答）就越快，冲过浅谷（耐受）的可能性就越大。
        那婴儿当中出了什么问题，导致了耐受（陷在浅谷）呢？一般学术界总是倾向于认为婴儿的免疫应答系统不完全，不能像成年人那样对非裂解病毒引起应答。这个看法的证据大多来自对小鼠免疫系统的研究，表明出生的小鼠比起成熟的小鼠有不同的免疫组成，特别容易感染非裂解病毒（比如淋巴细胞脉络丛脑炎（LCMV）病毒）病转成慢性感染。以前我一直也是这么相信了这个解释，但最近一段时间我仔细想想，觉得好像还可以用我们刚才打的比喻来解释。我们知道婴儿的肝脏是140克左右，而成年人的肝脏是1400克左右，就是说相差了10倍。从支持病毒复制角度来看，就是10倍的差别。比起成年人，乙肝病毒在婴儿肝脏内总量低，饱和快，释放到肝脏外的时间相应要早，释放的病毒量相对要低。这就像坐缆车上山，由于时间短，释放的病毒量小，上升的高度就小，免疫识别后的应答就弱，下滑动力就小，冲过浅谷的机会就相应地下降。根据这个假说，我们可以推论随着肝脏的容量变大，病毒的潜伏期和总量增加，释放到血液中的病毒量也随之增加。这就像缆车的上行，随着病毒总量的升高而升高。上升的高度越高，下滑的速度就越快，所以清除病毒的机会就越大。实际上的统计也是如此：儿童感染上乙肝后痊愈的机会直接与年龄（肝脏大小）成正比。比如3岁儿童的肝脏是360克左右，痊愈机会（50％）高于初生儿（10％）；而5岁儿童的肝脏达到了660克，痊愈的机会（70％）又高于3岁儿童；最后是9岁儿童的肝脏达到了950克，痊愈的机会达到了90％，接近成年人的98％。如果是用免疫系统成熟来解释，对于初生儿合适，但对于2－3岁以后的情况就很难具备这种线形关系了。大家都知道三岁以上的孩子满地跑，免疫系统可以又充分的保护了。
        除了肝脏的大小，我觉得个体免疫上的差异也是影响原因之一。比如说前面就提到有研究表明CTLA－4基因的某些变异就与病毒清除或持续有关。从我刚才讲的比喻来看，这些与抑制有关的因素就像是下滑时滑雪板上贴了“刹车”胶片，阻止了下滑的速度。类似这样这里一点，那里一点的不一样也会对某些人的应答有很大的影响。我没有具体去找，是因为比起肝脏体积这个最大的因子，其他的不具有普遍性。

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感谢楼主、感谢刚大侠、FU大侠。
希望若干年后，当后人缅怀追思YG艰辛的攻克历程中，有你们的一席之地。

刚必复

俺是来学习凑热闹的，LS对俺的评价，俺不敢当。

看了好贴要顶，对LZ多支持。

刚必复

我的问题是：
用派罗欣是否不必拘泥于《指南》中设定的肝功能和DNA指标前提条件？因为广大携带者不能一直等，等到海枯石烂，等到花儿也谢了！
现在有没有什么药可以加强这种趋势？长效干扰素＋IL12？？？

[ 本帖最后由 刚必复 于 2009-1-13 15:57 编辑 ]

刚必复

“肝功正常”的说法已经是比较传统了，什么叫“正常”？
健康人通常只有15左右，所以ALT，严格地说，只在18以下才算是正常？国外的新指南把这一数据放宽为30左右。即便这样，只要HBVDNA得不到很好的控制，30左右的ALT，仍然是不安全的。