聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

FORRESTFU

原帖由 换个思路 于 2009-1-9 10:00 发表

FU大侠客气了，我可是在另一个帖子看到不少你的观点。就像你说的，我们有一些“不谋而合”，特别是你的保护血清病毒DNA“合法权利”一说，真的很有创意。我有些想法，回头根据这个说法“发挥”一下，争取讲清楚。 ...

要讲清楚可能不太轻松，困为这几乎就是一个正本清源的大工程。我本来是打算从临床证据方面突破，先对基础的HBV生命周期作一些新的猜测、解读和补充。一是没有时间，二是一直以来被他们骂，积极性也就不高了。

等待你的续文。

xuershan

谢谢你的回答 我继续等待

快乐8

顶一下，感谢楼主。

xuershan

为什么有些人乙肝病人打破免疫后，全部转阴了，而不出现抗体
我有一个想法：外源病毒浸入体内携带了乙肝病毒一个新的抗原呈递给了T细胞
这个抗原导致了免疫系统认为乙肝病毒是危险的而去消灭它，正因为这是一个新的抗原
而不存在耐受得到了持续扩增，这样病毒被干掉了但是没有产生乙肝抗体，而是一种新的抗体。最近有报道说表面抗原阴性者存活率大于14年估计跟抗体在体内存在的时间有关系。
上面说的都是猜想哈。

新生.COM

只想对楼主说两个字，佩服。
你的连载赶上论文水平了，是坛子这两年不多见的有分量的原创文章。
希望早日看到你的结论和治疗思路。

刚必复

D。。。。。。。

刚必复

学习了。。。。。

lsr1969

耐心等。。。。。。。。

换个思路

原帖由 lsr1969 于 2009-1-10 20:07 发表
感谢换个思路，感谢战战兢兢,下载下来，仔细看。

谢谢战战兢兢的整理。按说应该我自己把错别字改改，但实在是没有时间。（毕竟是管“闲事”）
正好借这个机会说一声：大家要想转载我不反对，只是一定要强调是个“讨论”， 不是论文，更不是定论。
我希望更多的专业人员能参加进来

换个思路

周末写了一大段，可能有些多。大家耐心看看好吗？
不要只想着看我说到乙肝的部分，不愿意看其他的模型，认为“没用”。说实话，乙肝的研究和其他模型相比，特别是和肿瘤免疫，简直是连1％都不足。所以更多的线索一定是来自对其他模型的研究。大家如果静下心来，把乙肝病毒看成与其他免疫慢性病（包括肿瘤）一样，就会和我一样“帮观者清”了。到了那个地步，心里会豁然开朗的。不妨试试看？
好了，言归正传。

（16）Th1有多大效力？
        先来看上次留下的悬念：既然封闭CTLA－4受体可以抵制细胞内耐受，保证了T细胞在靶细胞部位的扩增，为什么同样的手段对有的肿瘤有效果，对其他一些没有呢？这和前面举过的在肿瘤细胞内表达B7发现的现象一致。更有意思的是，对这两个不同的手段有应答的肿瘤和不应答的肿瘤也很相似。原来仔细分析一下发现所有的对这两个手段有应答的肿瘤都属于一类叫做“免疫型”（immunogenic）肿瘤，而不应答的多是“非免疫型”（non-immunogenic）肿瘤。什么是免疫型肿瘤呢？就是这类肿瘤在接种的时候会引起免疫系统的识别和警觉，甚至短暂的攻击。由于前面说过的细胞内耐受机制，攻击肿瘤的T细胞如果没有肿瘤外的抗原持续支持，多数走向死亡和耐受。所以一个肿瘤可以是具有抗原和免疫原性，仍然可以在体内生存。当然免疫原性越强，免疫对其攻击越大，肿瘤生长就会受到抑制。当抑制强到一定程度，肿瘤就不能在有正常免疫功能的小鼠中生存了。由于肿瘤株都是可以接种传代的肿瘤细胞，所以免疫原性不会太强到和免疫水火不相容的地步。但弱到什么地步就不好说了，可以很弱，弱到几乎不被免疫识别和攻击。所以一个免疫型肿瘤是可以在它的宿主体内引发一个免疫识别和攻击，就是可以启动一个细胞应答（不一定是Th1）。而相比之下，非免疫型肿瘤由于缺少抗原（最主要原因）和其他原因，可以躲避免疫的识别和攻击，就是不造成一个细胞免疫应答的启动。明白了这个区别，我们再来看怎么解释上面的现象：因为不管是通过表达共刺激因子还是封闭CTLA－4，其所涉及的通路都是这个细胞内耐受渠道。这个渠道需要一个前提，就是必须现有T细胞的启动。没有启动，谈不上表达CTLA－4，也谈不上进入瘤床。而从我们以上提到的两种肿瘤来看，只有免疫型肿瘤有这个“自发”启动细胞应答的能力。恰恰也是这类肿瘤会对这两种免疫干预手段有应答。照这个道理，如果是做临床试验，你会找什么样的病人呢？当然是有免疫识别的。可惜这个道理在当初做临床试验的时候没有遵循，那结果自然也就不难猜了。那么按照这个原则转过来看，大家说乙肝携带者相当于哪一类肿瘤呢？是不是符合封闭CTLA－4可能带来的效益呢？
        我们不妨看看CTLA－4和乙肝病毒感染之间有任何关系？从发表的研究来看，任何影响CTLA－4表达的因素都有可能影响到乙肝病毒的清除和耐受。一个已知的CTLA－4 基因变异（G49＋）就发现与免疫的“昂奋”有关，并与很多自身免疫疾病的恶化有关。有人根据这个关联想到既然这个变异使得免疫上杨，那么是不是与乙肝病毒清除和耐受有关呢？几个独立的试验测试各种乙肝病人（急性清除，慢性，免疫，正常等）都发现这个变异的确与乙肝的清除有关联。这虽然不证明CTLA－4在乙肝感染当中的作用，起码表示了一个可能性。
上次留下的第二问题是如果封闭了CTLA－4受体可以达到多大的临床效力呢？对乙肝病毒清除没有试验结果可查，从发表的抗肿瘤结果看，封闭CTLA－4也好，改造肿瘤细胞表达共刺激因子也好，对付生长一周左右的小肿瘤（米粒大小）也许可以，但是如果肿瘤生长超过两周或大于1厘米的直径，则这个治疗还是不能清除肿瘤。其实我们从前面举过的Lichtman试验室的心肌模型就已经看到最有效的细胞是不是只靠CTLA－4封闭就可以达到，而是要经过了Th1激活和CTLA－4封闭双重保驾才可以。所以Th1的激活仍然是第一至关重要的因素。我们前面提到的时候多是一带而过，没有仔细讨论，现在该回来说说这个过程的细节了。
大多数人甚至包括免疫学家都会误以为能够在看到抗原的时候分泌伽马干扰素的T细胞就是Th1了。这是个误区，真正的Th1要靠除了抗原和共刺激因子之外的第三信号的存在才能造就。第三信号一般来自对危险刺激（比如细菌和病毒之类的分泌物）的应答，反映在具体的因子上主要有白介素12，肿瘤坏死因子（TNF）以及白介素1β。这些因子是抗原呈递细胞在见到抗原和受到危险刺激的同时分泌的。抗原特异的T细胞在受到第一和第二信号激活的时候会产生对第三信号（比如白介素12）的受体。在没有第三信号的情况下，T细胞仍然可以成熟和扩增，甚至分泌伽马干扰素，然后在缺少抗原的时候变成记忆。但有了第三信号后，T细胞发生三个（现在已知的，将来估计还会有为发现的）关键变化：1）寿命延长，比没有第三信号的情况延长数倍。这个延长是两个战线上的延长：不断的分裂增生代数和每个执行靶效应细胞本身的寿命。2）不受细胞外耐受的调控，包括抑制因子(TGFβ)和细胞（Treg）的调控。这表现在碰到抗原的时候无论什么环境，坚定不移地分泌伽马干扰素为代表的Th1因子。3）表达一些从血液渗入器官和组织所需要的受体（比如CCR7）。这个功能对于在全身寻找抗原将其全歼有至关重要的意义。