聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

换个思路

（上面太长，只好截断）

虽然几种因子都可以代表危险信号，白介素12 是其中最为关键的一个，也是几乎不能由其他因子替代的。用白介素12对一个新激活的T细胞进行修饰可以达到上面列出的4个变化。这个修饰有多重要呢？乙肝的研究里面很少涉及白介素12，我还是举举个从别的模型中得到的结果吧。利士曼原虫（Leishmania Major）是一种细胞内寄生虫，类似于血吸虫，是人类慢性感染的一大病因。不同的小鼠对利士曼原虫感染有不同的应答，与个体免疫差异有关。比如小黑鼠（C57）对感染应答积极，可以在急性期之后清除感染并获得终身免疫，而小白鼠（BALB/c）则在感染后由急性转为慢性，终身带病，最终造成免疫紊乱死亡（与人感染血吸虫病类似）。如果在小白鼠感染利士曼原虫之后不久注射一点白介素12，则小白鼠体内对感染的应答出现Th1倾斜，感染得到控制，过程类似小黑鼠。由于最初对利士曼抗原的应答在两个不同的小鼠中是类似的，不同的是应答启动以后一个走向Th1（小黑鼠），另一个走向Th2（小白鼠），白介素12的存在就影响了在小白鼠体内应答的走向和感染的清除。
在肿瘤研究方面，到目前为止，最有效的抗肿瘤免疫因子仍然是白介素12，特别是当白介素12与一个能够激活T细胞的手段结合使用的时候。具体到疗效，我们可以看到很多其他因子比如前面提到的CTLA－4的治疗只能控制很小的肿瘤。白介素12单独治疗在有些免疫型肿瘤当中有不同的效果：免疫原性越强效果越好。比如有人可以单独使用白介素12 治愈超过1厘米的小鼠“大”肿瘤（相当于人体内拳头打的肿瘤负担）。在结合化疗释放大量抗原的情况下，白介素12的联合治疗可以在个别免疫型肿瘤模型中治愈晚期大肿瘤（超过2厘米直径，相当于人体内篮球大肿瘤）负担，真正具有了临床意义（以前的诸多手段均不具备临床意义）。然而类似于CTLA－4的治疗，白介素12 的抗肿瘤效果也是只有在免疫型肿瘤模型中有效。还有两个不解之谜：一个是白介素12治疗一个生成7－10天的肿瘤的效果反而好于一个2－3天的肿瘤。这与很多药物的效果相反，其他药物一般都是肿瘤负担越小越好。另一个谜是白介素12与化疗结合时必须要在化疗发生作用的前几天内使用。如果等化疗发挥最佳效果的时候（2－3周），反而无效。这两个谜今天都有了答案，下边再说。
另外白介素12作为疫苗的佐剂也有很多报道。虽然临床上还没有使用，但试验结果几乎没有例外地显示用白介素12 做佐剂来启动一个Th1应答远远好于临床上批准使用的其他佐剂。这个结果其实在证明了白介素12作为危险信号的身份之后就没有意外了。所谓疫苗就是要把抗原送到抗原呈递细胞，激活抗原呈递细胞，同时刺激抗原呈递细胞分泌危险信号。所以白介素12在免疫的各个领域都显示了强大的Th1启动，保持和抗耐受功能。有意思的是白介素12 不但作为佐剂增加疫苗在一个“雏体”（naïve）中Th1应答，在有些模型中还可以作为佐剂在抗原耐受的体内启动一个Th1应答。难怪有些文献把这个现象叫做“打破”耐受。比如最典型的口服抗原耐受模型中，如果给一个小鼠喂鸡白蛋白抗原（OVA），小鼠则产生了“耐受”，就是对OVA皮下免疫不再敏感。如果在耐受的小鼠接受皮下免疫的同时使用了白介素12，则可以看到一个接近正常的免疫应答，说明白介素12在这个情况下“打破”了已经建立起来的耐受。类似的白介素12打破耐受的现象也在其他耐受模型中有报道。但这些耐受都不是很强的耐受，比如类似乙肝转基因模型和上面提到的心肌OVA转基因模型。在这些模型中，仅仅靠白介素12是不足以打破耐受的。白介素12与CTLA－4受体的封闭是否可以打破这些模型中的耐受目前没看到报道。从Lichtman试验室发表的靠体外激活T细胞输入耐受体内的做法来判断，很可能做不到在体内打破耐受。所以总得印象是利用体内直接使用白介素12可以在特殊情况下打破较弱的耐受。乙肝病毒感染在耐受期是较强的耐受，但在清除期就不是了。所以白介素12会在这个时期有一定的应用价值。
那么大家一定会问：既然白介素12有这么强大的功能，怎么没听说临床使用呢？事实是白介素12的确在90年代中期在国外进入了临床试验，不但是肿瘤，也试过肝炎（乙肝和丙肝）和艾滋病，但都已失败告终。主要问题是两个：缺少疗效和毒副作用。今天来看，真正的原因只有一个：不明白白介素12 的作用机理。为什么这么说？你看我上面讲过白介素12是第三信号，其受体的表达需要激活T细胞之后才会出现。不但需要激活，而且白介素12受体的表达还是时段性的：在T细胞激活后的4天达到高点，然后到第7天消失。这些特点就解释了上面提到的两个来自白介素12抗肿瘤试验的疑惑：一个接种了3天的肿瘤还没有来得及激活免疫识别，所以这时候使用白介素12是不会作用于抗肿瘤的特异T细胞的。而相比之下一个接种了7天的肿瘤在3天的时间激活了T细胞，在7天的时间正好是白介素12受体表达的高峰，所以这时虽然肿瘤负担更大，但使用白介素12效果更佳。同样的道理可以解释为什么白介素12必须在化疗给药之后的3－4天那开始使用，而不能等到超过7天。化疗杀死很多的肿瘤细胞，释放了大量的抗原，引发了一个急性的免疫回放，就是激活了很多对肿瘤有特异性的记忆T细胞。这些细胞在激活后的2－5天表达了白介素12 受体。这时候给白介素12 是最合适的。如果等到看到化疗药效果的时候（>10天）再开始给白介素12就会太晚了。这个白介素12使用的原则不光是针对肿瘤治疗，对于所有疾病模型都应当适用。比如说乙肝的临床试验，他们选择了一些以大三阳为主，病毒DNA在10的7次方左右，ALT大约在三倍正常值，没有肝硬化的病人接受每周一次的白介素12治疗，一共12周。除了看到病毒DNA在大约一半的病人体内下降一半以上之外，只有16％的大三阳转成小三阳。从今天我们知道的白介素12 受体表达的特点来看，在不知道哪个病人体内存在适合接受白介素12刺激的T细胞的情况下就盲目地给病人每周一次白介素12实在是“有枣没枣打一杆子”的做法，跟闭着眼照着天上打一枪就像掉下一只鸭子的做法有什么区别呢？当然，在十几年前那个时候我们还不了解白介素12和它受体表达的这些特性，所以也不是指责那些临床试验是胡闹，但起码可以说是“急功近利”。为什么呢，说几句题外话：某个大制药厂拥有白介素12的分子专利，他们必须要把这个专利转化成最大的商业利益。每早一天获得临床批准，他们就有可能多获得几百万美元的利益。在这种情况下，我们也许无法指责这些制药厂的“草率”。虽然如此，但结果是他们把临床试验做砸了，留下一个“白介素12不管用”的定论，是很难很难改变的（因为病人没有权利去“侵犯”他们的专利，做不同的临床研究）。也许（很可能）千千万万的肿瘤，肝炎和艾滋病人就有于他们的这种商业利益驱动的“蛮干”得不到正确使用白介素12 所可能带来的救治。这个局面我们可以怪谁呢？人类的悲剧吧。可叹的是相似的悲剧还会在西方国家铺天盖地专利“保护”制度下一次有一次地上演。我多次对中国的药监局提到过这个问题，希望他们不要盲目学习西方的医药开发路线，可惜。。。。。。。

走遍四方

换大侠干脆换个研究方向，转向乙肝的免疫药物研究吧。或许有重大突破。既然乙肝相关的免疫比你现在的免疫研究还要简单点。

刚必复

IL12好东西，无知猛于虎

lsr1969

精彩.......

senf

原帖由 hcs_usst 于 2009-1-12 16:34 发表
换大侠干脆换个研究方向，转向乙肝的免疫药物研究吧。或许有重大突破。既然乙肝相关的免疫比你现在的免疫研究还要简单点。

就是的，楼主可以考虑一下

欧吉桑

希望能够早日攻破难关，找到治疗方法！
期待！
谢谢楼主！

战战兢兢

感谢转换思路，我们是患病者，无论从那个角度来说，都应当感谢您。
根据您说的，好像是：白介素12可能是很有可能解决乙肝问题的，是由于西方的专利体制导致的困难，现在卡在这里了？

根据前面的整理一下：

换个思路

回战战兢兢：
1）白介素12对启动和维护一个Th1的作用的确很关键。历史上的临床失败归于对其作用机理不详。
2）白介素12的使用必须符合它的使用规律才可以发挥最大作用，不是简单的把白介素12用到病人身上的问题。到底哪个病人，什么时候最好有一个客观的指标。
3）白介素12在西方目前是专利限制，别人无法开发，但在中国不存在这个问题。存在的问题是如何“说服”世人（包括中国的SFDA）白介素12没有失败。
4）我认为只有在全面了解面临的问题之后才会有综合的治疗方案，很可能包括白介素12，但不会是单纯的白介素12。

大家相尽快找到治疗途径的心情我理解，但最好避免“追风”。在外面每必要，在这个帖子里也没必要。我们是在探讨各种道理，还没有涉及具体治疗方案。等我们谈到到一定的阶段，也许办法会自然浮现。

senf

原帖由 换个思路 于 2009-1-13 00:51 发表
回战战兢兢：
4）我认为只有在全面了解面临的问题之后才会有综合的治疗方案，很可能包括白介素12，但不会是单纯的白介素12。

有道理，可是我在Google上搜了一下，第一条就是 白介素-12治疗性疫苗治乙肝？文中说他们持观望态度。是不是也是你说的这个原因。

刚必复

原帖由 换个思路 于 2009-1-13 00:51 发表
回战战兢兢：
1）白介素12对启动和维护一个Th1的作用的确很关键。历史上的临床失败归于对其作用机理不详。
2）白介素12的使用必须符合它的使用规律才可以发挥最大作用，不是简单的把白介素12用到病人身上的问题。到底哪个病 ...

IL12好！！！