聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

换个思路

先把下一节内容发上来，有时间回头讨论。

（12）平衡的游戏
        耐受其实并没有消失，它只是暂时控制不了一个它从来没有见过的Th1应答，但它可以控制（抑制）一个非Th1的应答。具体来说，当病毒的上升触发记忆复苏的时候，耐受有可能阻止这个记忆的放大（通过释放一些抑止性因子）。于是第一次打破耐受之后病毒，耐受和攻击三方在某个点达成平衡。这个平衡点从病毒量很低到较高都有可能，与当初启动打破耐受的那个Th1应答强度和深度有关。那么这个平衡接下来回怎么样呢？
我们先看看病毒量很低的平衡。这个平衡的位置是因为前期的应答幅度较大，那么它留下的记忆也会较大，就是说“容易”被触发复苏，对病毒再次攻击。另外，由于病毒量低，支持原先那个耐受的抗原量也低，耐受的水平较以前大大下降。所以这三方的平衡是：高应答，低病毒，低耐受。这样的平衡应该比较稳定，因为病毒稍稍上升一点就会触发记忆启动（在机体内“巡视”的记忆细胞密度高，病毒被发现的时间早），压制病毒。但这样的结果不利于应答的扩大，因为病毒本来就不高，在受到攻击一降，这个不太强的应答因为缺少抗原很快就会失去扩增的支持，自己就会下降。同时由于病毒上升的时候不仅仅触发记忆，也提高了耐受，所以当攻击下降到一定水平，耐受的效力就开始显现，把攻击叫停。这样的结果是病毒由于受到攻击又回到了很低的水平；应答由于抗原支持不足和耐受抑制而无法扩大。耐受在失去了抗原的支持以后也会逐渐降低活动，变成低水平的维持。我们不知道的是应答在经过了这样一次记忆复苏之后，会不会还回到原来的记忆水平。总的来说，应答越弱，留下的记忆也会更弱，因为机体没有根据认为这个比较弱的抗原以后会变得很强，成为威胁。所以如果没有外界其他感染的干扰，仅仅凭乙肝病毒本身的抗原，在启动了一次记忆病受到抑制之后，重新建立的记忆要比以前还弱。就是说随着这种低水平的循环，每一次结束的时候，应答整体上损失一些，病毒整体上升高一些，耐受随着病毒的升高而升高。换句话说，就是耐受逐渐蚕食应答，感染整体循环上升。平衡点逐渐向高病毒方向移动，稳定性逐步降低。
我们再考虑平衡位置病毒较高的状态。这个状态的特点是病毒高，记忆低，耐受高。病毒水平高说明第一次的攻击弱，应答肯定弱，记忆自然也弱。由于记忆弱，启动这个记忆的抗原量需要很高，也就是说病毒量要到很高才能“唤醒”记忆。唤醒的记忆同时受到两个相反方向的推动：一方面，由于病毒抗原充足，复苏的记忆应答有迅速扩大的有力条件；另一方面，原有存在的耐受也高，对应答的阻力也会高。到底应答能够进行多久，多深与这两个因素的平衡有关。再没有外界其他感染影响的情况下，很难相信记忆应答的深度可以超过产生那个记忆的原始Th1，所以循环的结果应该是病毒的整体上升，记忆的逐渐减弱和耐受的整体上升。但是与低病毒的平衡不同，高病毒的平衡有更多的机会再次“遭遇”机会感染。与以前第一次的启动不同，同样的危险环境可以更加有效地唤醒记忆，而很高的病毒抗原量可以造成复苏后的记忆在生成Th1的环境下迅速扩增。在相同的时间里，一个记忆应答的放大程度要远快于一个启动应答的放大。由于这个原因，如果一个高位平衡赶上了与抗其他感染共同呈递的机会，回放后的抗乙肝病毒应答会远高于第一次产生记忆的那个应答。这个应答的结果就有可能清除病毒（自然转阴）或者把病毒降到很低而达到一个相对稳定的平衡。
        所以从以上的分析来看，不论那个原始的耐受打破之后的平衡点在什么地方，由于有耐受的存在，都有一种平衡向着病毒逐渐升高方向上移的趋势。但随着平衡的上移，抗乙肝病毒的免疫记忆随其他机会感染复苏的机会也同时升高，而记忆的复苏往往产生更高，更深的应答，增加了清除乙肝病毒的机会。我认为这个过程是解释为什么慢性乙肝随着时间总是不断地增加痊愈（转阴）的机会。另外，我也认为这就是为什么同时感染了乙肝和丙肝病毒的病人“自发”清除乙肝病毒的机会高于一般慢性乙肝病人。对于大多数情况，由于耐受的存在，这个循环有可能不定期，不定量地进行着。问题是，这个循环可以被打破吗？怎样打破？从每年1％左右的自然转阴率来看，打破这个循环是可能的。

windhair

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轻舞飞扬1

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martin_liu

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换个思路

大家好。周末有点时间写了下一节，发给大家参考。

（13）肝脏的特殊麻烦
        清除慢性乙肝感染之所以难，还在于肝脏的特殊“免疫豁免”（immune privilege）性质。什么试免疫豁免？举个例子，大家可能熟悉移植的免疫排斥，就是不同体的器官移植过来会受到免疫系统的强烈攻击而无法生存。肝脏却是可以自由移植而不受免疫排除的一个器官。在小鼠，猪和狗身上的移植试验都证明了这个现象。人的情况有些特殊是因为移植从来都不是在正常人情况下进行的，否则有人猜测也不会有排斥产生。这说明肝脏是一个可以豁免免疫系统攻击的器官。如果连异体器官这么强的抗原都不能引发一个强烈的免疫反应，其他抗原就很难在肝脏中引发一个T细胞的特异免疫攻击了。事实上也是如此。比如说免疫学上很有名的食道耐受（oral tolerance）说的是一个本来可以注射到皮下引起免疫应答的抗原，如果从嘴里吃下去，不但不引起免疫应答，而且还造成耐受，也就是说吃过之后，以后再从皮下注射也不会有应答了。后来发现，这个现象的发生必须依靠血液带着抗原从肝脏流过。如果人为地把血液改道不通过肝脏，则耐受不会发生。这个试验说明肝脏具有免疫豁免很可能靠的是耐受。其实这个现象用肝脏的功能和解剖可以解释：肝脏是个多功能器官，其中之一的作用就是处理从消化道来的“营养”和“垃圾”。肝脏的供血主要来自从胃肠流出来的静脉血。这些血里携带了大量的消化后“产物”和消化道里细菌的各种分泌物，有的是营养，有的是垃圾，还有的是有毒物质。肝脏细胞直接暴露于这些外来的分子或分子片段就决定了肝脏不可能对外源物质过于敏感，否则肝脏将无时无刻不处于免疫的风暴当中。这样对机体显然不利，因此机体进化了这个肝脏的耐受机制来保障肝脏能够有机会区分有益或有害物质而不必过多地牵连免疫功能。
        但是肝脏的这种特性决定了它作为一些疾病躲避免疫攻击的藏身之地。除了乙肝和其他肝脏病毒，血吸虫也是靠躲在肝脏里面难以清除，另外肿瘤里也是这样：扩散的肿瘤如果到达肝脏，病人存活的机会几乎殆尽。肝脏的原发肿瘤肝癌几乎是100％的死亡率。那大家就要问了：既然肝脏庇护免疫攻击，那乙肝在正常成年人肝脏的感染不是可以很容易清除吗？这就是一个没人真正去探讨的谜了！我没有找到直接的答案，但有个自己的看法，和大家分享一下：其实仔细看一下，所有关于肝脏免疫豁免的现象都是与启动免疫识别有关，而不是指肝脏可以保护抗原不受已经启动的免疫攻击。这个很好理解：肝炎就是免疫对肝脏细胞的破坏造成的。没有免疫攻击，怎么死了那么多的肝细胞呢。可见免疫攻击肯定可以在肝脏进行，不能进行的是最初的“识别“或者说启动。既然对乙肝病毒的免疫识别不能在肝脏发生，就暗示着乙肝病毒的最初识别是在肝脏外面发生的！从乙肝病毒的生物性能来看，这个病毒似乎不能在其他非肝脏细胞里有效复制。由于不能复制，所以我们一般看不见乙肝病毒是否可以入侵其他细胞。最近的研究表明病毒其实是可以入起侵抗原呈递作用的树突细胞的。这就符合了乙肝病毒的“识别”其实是在肝脏外面发生的：当肝脏病毒达到一定程度的时候，肝脏细胞不再能够完全“吸收”自由的病毒，于是就会释放到体内任何其他组织和器官，包括存在于肝脏外面的树突细胞。这时候免疫系统就“看见”了病毒。对于一个随其他机会感染启动的抗乙肝Th1应答，我们可以认为是肝脏外的树突细胞同时受到两个感染，乙肝病毒和那个其他的机会感染。这个事件的发生当然与概率有直接关系，就是说肝脏外病毒量越高，碰到共同感染的机会就越大，启动的应答就越强。即便一个Th1应答启动了，也还需要在肝脏外完成它的扩增。这个过程同样需要肝脏外抗原的存在。但是这个应答生成的那些不受耐受调控的靶效应细胞却是可以进入肝脏去寻找受感染的靶细胞进行清除。所以我们从这个过程可以得到如下猜测：由于肝脏的免疫豁免特性，抗乙肝的Th1应答只能在肝脏外启动和维持。那么一旦肝脏外的抗原由于肝脏内病毒量的下降而消失，抗乙肝病毒的Th1应答就会失去维持的动力。在这种情况下，如果肝脏内病毒没有被剩余的Th1靶效应细胞清除干净，它们就会躲过被清除的命运，因为免疫系统这时候已经由于“看不到”这些病毒而停止了那个Th1应答，留下记忆。根据这个猜测，我们可以解释一个相关的现象。就是我们一直不明白为什么明明体内有不少病毒免疫系统不应答，给了少量的死病毒（疫苗）到有了应答。这个是因为体内的病毒只要不出肝脏，免疫系统就看不见。而疫苗是给在最容易“看见”的地方（皮下）。

anhuidsy95

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cyk81

我们要把这个贴子顶起来!!

刚必复

DDD....

lsr1969

长见识！！

刚必复

DDD。。。