聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

刚必复

大家都来参与，说错不要紧的，真理越辩越明

刚必复

DDD。。。。

VirusIsNothing

原帖由 马踏楼兰 于 2008-12-24 11:14 发表
一叶障目，不见森林。

不过楼主用自己的头脑思考，还是要鼓励。

那这位仁兄可否也指点一二，让我们也能一见森林

刚必复

什么是森林。。。。

换个思路

原帖由 马踏楼兰 于 2008-12-24 11:14 发表
一叶障目，不见森林。

不过楼主用自己的头脑思考，还是要鼓励。

主流都接受的科研的方法有的时候真的不是最好的解决问题的方法。我下面要发的内容就是典型的只看一叶，不看森林。大家告诉我这样不对吗？
希望这位指教。

换个思路

（11）打破耐受真的很难吗？
        这个耐受于应答的共存到底是怎么形成的？文献中没有直接的答案。难道这个问题不重要吗？我这么问是因为免疫系统（据我所知）在健康状态下没有这种共存。相反，凡是有这种共存的时候就出问题了：关节炎是攻击和耐受的共存，红斑狼疮也是；肺结核是攻击和耐受的共存，艾滋病是攻击和耐受的共存，肿瘤也是攻击和耐受的共存，当然还包括乙肝。我是在想到底为什么耐受不能彻底或攻击不能完成？但从免疫学的角度看，这是个鸡和蛋的循环 ：耐受不能彻底是因为有攻击，攻击不能完成是因为有耐受。但开始的状态不是这样的，开始的时候应该只有耐受而没有攻击。从临床角度看，大多数乙肝携带者的耐受都不是处于极端状况，也就是说不是很强，无法维持终身。从临床表现来看，如果耐受完全且坚实的话，所有初生感染的携带者都应该终身携带且没有任何症状。有些人是这样的，但比例不高（<30％），大多数在进入青年期以后就会自发打破耐受，进入所谓清除期。那好，我们就假设乙肝早期的耐受是一个最低（而不是最高）耐受：能强到阻止乙肝病毒靠自身的高度感染来启动一个攻击型应答（所以叫耐受），但又没有强到能够阻止在某些特殊状态下启动一个攻击应答。换句话说，这个耐受没有接受过攻击的挑战，也没有阻止过一个启动了的攻击。我想起始的状态是这样吧？
        然后怎么样了呢？耐受到了某一天（一般是青少年之后），悄悄打破了。至于乙肝耐受到底是怎么打破的好像就没有可信的研究来回答了。就是对耐受的携带者进行跟踪也只能做到每隔一段时间抽血检测，这样的研究无法告诉我们哪一天，哪一个事件触发了耐受的打破。从免疫学的角度看，我猜测不可能是病毒自身的感染最终导致了耐受的打破，因为病毒感染的程度在耐受前早就到了很高，还能更高？倒是另一方面，机遇性事件，比如凡是引发自身免疫疾病的感染都有可能。其中的机制可以是由于乙肝病毒的“到处都是”，免疫系统在呈递其他感染抗原的时候碰巧赶上乙肝抗原也在呈递细胞的身上。对于T细胞来说，它们误以为乙肝抗原也是一个外源抗原，并且是一个“危险”的外源抗原（因为激活了危险信号），就按规矩启动针对那个感染及乙肝病毒的Th1应答。另一个免疫学上见到的可能是抗其他感染的应答“滑落”（对相似抗原的误伤）到乙肝抗原等等。我前面讲过，抗外源抗原正宗的Th1应答的特性之一就是一旦形成靶效应细胞，则不再接受特异或非特异免疫向下调控的影响，我们不妨理解为：将在外君命有所不受。既然是这样，那么就是再强的耐受对这个应答所产生的靶效应细胞也没有办法抑制的。注意我只敢讲是“靶效应”细胞不受调控，不敢讲启动过程也不受调控，我想这个过程有可能还是会随时“见风使舵”的。那么接下来会怎么样？靶效应细胞开始对病毒进行清除，导致病毒滴定的下降。尽管靶效应细胞一旦形成不受耐受的调控，但重新不断地启动和继续扩大一个Th1应答则需要不断地有相应危险信号或者大量抗原的指导。那没我们有这个条件吗？首先看看当初那个偶尔造成抗乙肝病毒应答启动的X感染怎么样了呢？消失了，继续存在（但抗原减少），持续增长。。。。又是一个不定因素。从简化问题的角度，我们假设照大多数常规情况估计，那个感染在启动了其特异的应答之后不久（一周左右？）就迅速被清除了。没了那个造成“危险”信号的源头，加上乙肝病毒量的下降，保持抗乙肝病毒应答就失去了启动和扩增的支持。就是说在持续了一个短暂的时间后，呈递乙肝病毒的环境又回复到了那个过去的没有危险信号的耐受环境，病毒的滴定有不同程度（从很深到一些）下降，继续启动或者扩大已经启动的那个Th1应答已经不可能了。这时我们再回来看病毒的清除。已经启动的Th1靶效应细胞会在不受调控的前提下继续完成它们的使命，造成病毒的下降。但这些细胞不是无限生存的，它们也有寿命（并且很短）。除了完成它们的靶效应使命，这些已经激活和分化了的靶效应细胞还会独立留下Th1记忆细胞，然后死去。麻烦可能就在这个时候发生了：病毒还没有清除完（因为太多了），Th1应答的启动和扩增却由于失去了原动力而停止了，而耐受从来就没有消失（只是对暂时启动的Th1没有效力）。病毒会怎么样呢？没有Th1（或CTL）应答的情况下，病毒一定会逐渐恢复感染。与以前没有启动Th1应答的情况不同，这次有了一个Th1的记忆在那里。免疫记忆的特点之一就是高度的敏感。记忆的唤醒与最初的启动完全不是一个数量级：记忆的唤醒要远远容易于启动，并且不需要危险信号！所以病毒不会回到原来那个高度，因为上升到一定的量就会造成Th1记忆的唤醒。但同时需要指出的是在没有危险信号情况下的记忆唤醒不能产生具有全部功能的Th1靶效应细胞，产生的多半是CTL，具有一定的对病毒的抑制，但没有对耐受的抵制。这样的结果就造成了病毒一恢复就会触发记忆和耐受，记忆启动后造成对病毒的攻击，但同时说到耐受的调控很快失去功能。病毒降低导致支持耐受的力量也下降，耐受解除。然后病毒在没有抑制的情况下再一次恢复，再一次引发记忆和唤醒耐受，攻击再一次造成病毒下降，耐受再一次停止攻击，然后自己下降，完成一个循环。
        这个描述似乎可以解释从耐受到清除期的过渡和为什么有些人做到了清除，有些人留下很低的病毒量，而还有一些人留下较高的病毒感染。因为那个最初触发Th1启动的偶尔感染有各种形式和强度，应对那个感染的应答也有常有短，有强有弱。所以有的人碰到了一个持续的感染，很强的应答，造成了附加启动的针对乙肝的应答长期而强大，造成清除乙肝感染（所谓自发转阴）。有些人没那么幸运，启动他们体内打破乙肝耐受的那个X感染只引发了一个短暂的应答，造成了耐受破了，乙肝病毒没有清除。下次我想分析一些这个动态的平衡到底会发展成什么？

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