聊聊慢性乙肝治疗，先从思路转换说起

刚必复

DDD.....

换个思路

原帖由 maxhbv 于 2008-12-30 15:00 发表
最后那段材料……我不断地打免疫球蛋白和一直吃核苷效果会怎么样，能否使病毒体外被识别

核苷和免疫蛋白的作用是降低病毒滴定，也就是降低抗原。在最初使用的时候，核苷有可能通过造成畸形病毒复制刺激抗原释放，转而刺激T细胞扩增，但长期下去，后面的效果是促使T细胞应答的近况结束（因为没有肝外抗原了，免疫应答就自然停车了）。
不知我解释清楚没有？我下边正好要讨论这个内容。你再看看吧。

换个思路

刚刚写的，大家再看看。

（13）再回来说说疫苗的问题
        前面讨论过疫苗，有的的地方不正确，也没有尽议。我们再聊聊，看有没有新的东西出来。
        比如说我一直觉得除了不正确，疫苗的量也不够大。但查了一下才知道我和很多人的理解不对。目前应用的乙肝疫苗是纯化的乙肝表面蛋白（HBsAg），大约24KD的分子量。如果注射5－10微克，就含有大约2.5x10(14)个乙肝表面蛋白分子。一个乙肝病毒颗粒大约含有360个表面蛋白分子组成多聚体，那么以上的数目转成病毒颗粒数就相当于大约1.4x10(12)个。这个数有多大？如果我们假设在体内每个检测到的病毒基因组代表一个病毒颗粒，那么10的12次方的病毒颗粒就相当于在人体的10升血液中每毫升高达10的8次方个病毒。这个数目不能说少。我在想，这么多的病毒抗原按说足够让免疫系统“看见”了，可为什么临床试验证明不能推动已经启动了记忆，到达清除感染的目的？我想到两个可能：一个是抗原不对；第二个是方式不对。
        为什么说抗原不对？我查了一下，正常人清除机会感染乙肝的时候，体内有多少Th1细胞是针对表面抗原的呢？大多数T细胞是针对核心和e抗原的，针对表面抗原的很少，少到与慢性感染的病人没什么差别。这就解释了为什么用表面抗原疫苗没有能够支持已经启动的抗病毒应答（未必是很正规的Th1）。我前面一节讲到，抗病毒的应答只能在肝外启动，也只能在肝外得到抗原的支持。如果把疫苗做支持，就需要提供T细胞已经识别的抗原。如果T细胞识别的是表面抗原，那支持疫苗也必须给表面抗原。但如果识别的是核心和e抗原，而支持疫苗提供的是表面抗原，那就达不到支持的目的了。从目前得到的结果判断，这肯定是个严重的问题。大家不要把表面蛋白疫苗不能支持Th1应答与能够诱导抗体搞混：两者并不矛盾。
        那什么样的疫苗才可以支持Th1应答呢？原则上讲是包含Th1识别抗原的疫苗。实际的情况是我们知道一些，但不是全部。当然如果疫苗含有整个病毒颗粒，那肯定应该可以。按说以前很多疫苗都是首先使用灭活病毒的，但我查了一下，乙肝病毒疫苗却没有用过。最初的疫苗也是用表面蛋白制作的，只是表面蛋白的来源是感染的血液。整个病毒灭活后做抗原好像没有报道。由于最初的第一次尝试就取得了巨大的成功，再也不会有人去试着用整个病毒做疫苗了：起码从安全性来讲，现在的疫苗绝对不会传染病毒。我在想，要是当初也像其他一些疫苗（比如流感）那样使用了整个灭活的病毒做了疫苗，会不会把它做支持疫苗的时候出现奇迹呢？我不敢说一定，但有一点是肯定的：它一定会比那个创造了防止感染奇迹的表面蛋白疫苗强。
        这就扯出了其他针对T细胞表为肽的疫苗，像多肽疫苗，DNA疫苗等。这些疫苗按说是纠正了表面抗原疫苗的错误，但再临床上也失败了。为什么呢？DNA疫苗按说含有核心抗原和e抗原的所有表为肽组合，应该是可以的，但我想它存在一个最大的表达问题。懂生物学的朋友知道，DNA是基因，不是抗原（蛋白）本身，DNA必须经过再细胞核内的转录生成RNA，再经过细胞质里的蛋白合成，形成抗原的前身。真正变成抗原就不一定了。抗原是蛋白的一个片段，是被抗原呈递细胞吃下去又送到抗原呈递细胞表面的一个片段。所以，一个蛋白在某个细胞（比如肌肉）里表达了，不代表就有了抗原，这个细胞必须被破坏，其中的蛋白必须释放出来，抗原呈递细胞必须吃下释放的蛋白，降解成抗原才能变成抗原。拿DNA疫苗来说，注射到肌肉里以后，有多少最后变成了Th1可以看得见的抗原呢？这个不像表面抗原疫苗那样可以计算，是个大家都说不准的东西。按说肌肉表达的乙肝核心蛋白核e蛋白怎么可能被抗原呈递细胞吃下去呢？最大的可能是这些注射的DNA中的一小部分直接进入了皮下树突细胞表达。至于到底有多少抗原表达了我们就不知道了。如果表达量不高，我们即便有了可以支持Th1扩增的抗原，也还存在量的问题。
这么说就牵扯出了上面提到的方式问题。我们想象一个Th1应答在后期体内外周乙肝病毒下降到看不见的时候就失去了继续扩增的支持：这个时候是最需要有外周抗原存在来“欺骗”应答不要因为少了抗原而收尾。如果我们用的疫苗不是在这个时候，即便在这个时候但疫苗存在的时间如果不够长，我们都面临疫苗使用方式不对的问题。所以一个理想的支持疫苗应该是含有多个Th1识别的抗原，在外周病毒量下降到低于免疫识别的之前进入体内并保持不断地刺激。以目前的每月一次疫苗接种频率，我很怀疑疫苗的时间和数量都不对。

刚必复

好贴顶一下，希望最终能有一个比较有效的思路或方子出来

于连

大师啊，写这么多!

maxhbv

我记得论坛看到一个案例是幼年得了乙肝大三阳，到了成年后又得了急性丙肝，到后面竟然两种肝炎都治疗好了，这算不算lz说的肝外免疫激发

战战兢兢

建议将此贴置顶!
“换个思路”好样的！

换个思路

原帖由 战战兢兢 于 2008-12-30 22:12 发表
建议将此贴置顶!
“换个思路”好样的！

谢谢支持。

刚必复

祝换大侠及大家新年快乐！！！

lsr1969

2009年战胜乙肝！