学习篇之------《正确了解甲胎蛋白(AFP)》-->07王老吉转移

九香虫

说起甲胎蛋白(AFP)，很多时候有肝病的朋友检查时会忘掉这一项，也有一部分人检查后看到这一项检查出现升高时，都会感到心情紧张和害怕，现特组织一组文章，希望大家通过相关学习，正确了解它的相关意义，也在做相关肝功检查时都加上这一项，有利也检查和排除相关疾病。

相关学习目录：

1。什么是甲胎蛋白?

2。AFP是在什么部位合成的?

3。AFP有哪些生理功能?

4。可用哪些方法检测AFP?

5。检测AFP可早期发现肝癌吗？

6。AFP诊断肝癌的标准是什么?

7。AFP阳性就是肝癌吗?AFP阴性就不是肝癌吗?

8。如何区分肝癌和非癌肝病出现的AFP升高?

9。AFP增高的程度与肝癌的严重程度一致吗?

10。AFP的动态改变与肝癌病情变化有什么关系?

11。检测AFP有什么临床价值?

12。肝癌普查有什么价值?

13。肝癌普查有哪些类型?

14。肝癌普查常用哪些检测方法?

15。那些人应列为肝癌普查的对象?

16。什么是AFP异质体?在肝癌诊断中有什么意义?

17。目前常用的血清肝癌标志物有哪些?

18。什么是转肽酶?与肝癌有什么关系?

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1。什么是甲胎蛋白?

    甲种胎儿蛋白(简称甲胎蛋白，alpha—fetoprotein，AFP)是胚胎时期胎儿血清的重要成分，每毫升血清含量高达1mg以上。但在成人血清中其含量甚微仅毫微克水平。但成年人患原发性肝癌或畸胎瘤后，血清中AFP的水平会再度升高，因此说AFP是一种癌胚抗蛋白。早在50年代就有学者在胎儿血清中发现AFP，60年代人们发现患有原发性肝癌的人或动物的血清中也存在甲胎蛋白，之后将这一发现逐渐用于临床诊断肝癌，除胚胎癌以外，AFP对肝癌的诊断有高度特异性。但是AFP在慢性肝病、少数转移性肝癌及孕妇血清中也可增高，因此在利用AFP诊断肝癌时应注意与上述情况鉴别。现在临床上已普遍采用AFP来诊断及检测肝癌，在肝癌普查中也发挥重要作用。AFP不但是诊断肝癌最为特异的血清学指标，而且在判断疗效，估计预后，预报复发方面也有要的应用价值。近来对AFP异体质(variant)和AFP单克抗体的研究，进一步提高了其在肝癌诊断中的价值。   

    AFP本质是一种糖蛋白，分子量为70000，沉降系数4．5s，在电泳中位于白蛋白和球蛋白之间。其分子组成主要30种氨基酸组成的多肽链，其他为碳水化合物，如已糖胺，唾液酸等，碳水化合物在AFP中仅占4％胚胎来源的AFP肝癌来源的AFP，除碳水化合物组成可能有微小差异外，其他理化特性及免疫特性基本相同。近来利用AFP的凝集素亲和分析，可用于鉴别卵黄囊肿瘤及转移性肝癌引起的血清AFP升高。

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2．AFP是在什么部位合成的?

    AFP可在多种细胞中合成，了解其合成部位及变化规律，有助于对其临床意义的了解。

    (1)在胚胎发育过程中AFP的合成：在胎儿期AFP的合成主要在卵黄囊、胎肝和胃肠道，另外，胎盘也可能合成AFP。肝脏合成AFP的场所是肝细胞。AFP最早是由卵黄囊合成的，以后由肝细胞逐渐取代之，至出生时只有肝细胞合成AFP。AFP约在妊娠第4周开始出现，至第13周时，胎儿血清中AFP达最高水平，300～400mg／L。出生前其血清浓度逐渐下降，胎儿出生后，血清AFP水平急剧下降，大约在出生后第5周血清中AFP下降至正常水平(25mg／L以下)。

    个体发育过程中AFP合成的调控机制有助于了解癌变过程和AFP合成的关系，其调控机制有两种假设：①所有的肝细胞在其分化的一定阶段均能产生AFP，随着细胞的成熟，其合成AFP的功能受到抑制；②AFP仅有肝实质中一些特殊细胞产生，随着胎儿的发育，另一种不能产生AFP的细胞逐渐增多成为主要的肝细胞。在正常婴儿和成人血清中存在少量的AFP，可能是某些特殊细胞仍具有合成AFP的能力(但其合成速度降低或正常)，或是肝细胞在成熟早期能合成少量的AFP。

    另外妊娠时母体血清中AFP含量可升高，是由于胎儿AFP通过胎盘屏障进入母体的结果，分娩后12天以内母体AFP恢复正常水平。

(2)肝细胞再生时AFP有合成：动物实验表明，在切除动物肝脏或用化学物质造成肝损伤后，出现肝细胞的再生，再生过程中伴有AFP的升高。在临床上急性病毒性肝炎、慢性活动性肝炎、肝纤维化肝小叶增生时，病人血清AFP含量升高，可能与肝脏再生有关。

(3)肝癌AFP的合成：原发性肝癌时，AFP的合成部位是肝癌细胞，是在肝癌细胞粗面内质网的核糖体上合成的。但是不是所有的肝癌细胞AFP均成阳性，可解释为，①AFP只在细胞增殖同期的一定时期合成，不处于该时期的肝癌细胞不合成AFP，所以细胞AFP为阴性；②存在合成与不合成AFP两种癌细胞，但是这两种癌细胞在形态学上目前尚看不出明显差异。

(4)胚胎癌AFP的合成：胚胎癌如睾丸、卵巢、骶尾部及后腹膜恶性畸胎瘤等，患者血清中AFP含量升高。原因是这些胚胎癌组织中含有卵黄囊成分，而卵黄囊可以合成AFP。

(5)其他肿瘤中AFP的合成，胃癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌、肺癌、乳腺癌也可产生AFP。其中以胃癌最为常见，尤其是伴有肝转移者。

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 3．AFP有哪些生理功能?

    一提及甲胎蛋白(AFP)，大多数人常将其与肝癌联系在一起，从而对其产生恐惧心理，其实在个体的发生、生育及癌变过程中，它都具有不可替代的生理功能。

    (1)AFP是维持正常妊娠及胎儿生长发育的必要成分，AFP是胎儿血清中的正常成分，为胎儿生长发育所必需，在胚胎发育过程中，AFP与白蛋白是一对互补的蛋白，它们的理化性质、运输激素的特性，甚至蛋白质的一级结构都具有相似性。AFP也是胎儿血清内第一个出现的球蛋白。AFP是胚胎发育过程中维持正常妊娠所必需的蛋白，具有保护胎儿不受母体排斥的重要作用。动物实验发现，如果给妊娠21天的母兔(此时AFP含量占胎兔血清蛋白的33％)从静脉注射一撞剂量的AFP抗血清，24小时后胚胎死亡率达22％一100％。对大、小鼠的实验也有相似结果。

    (2)AFP能与雌激素结合：AFP能够与雌激素结合，使血中游离的雌激素减少，而只有游离状态的雌激素才有生物活性。因而推测AFP与雌激素结合后可能具有保护胚胎不受母体雌激素影响的作用，或是在激素和靶细胞之间行使某些中间载体的调节作用。AFP与雌二醇结合，调节肝细胞的生长。

    (3)AFP对免疫功能的影响：正常胚胎的母体中存在、生长、可以看作是组织学上不相容组织移植成功的一个例子。而胎儿血清中存在有较高浓度的AFP，因此推测AFP可能具有免疫调节功能。实验显示AFP能够抑制体液免疫和细胞免疫，并有抑制巨噬细胞的功能，AFP也能结合在淋巴细胞表面，影响淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。这些结果尚需进一步的研究，加以确认，

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4．可用哪些方法检测AFP?

1956年Bergstrand和Czar在人胎儿血清中发现AFP，1964年Tatarinov在肝细胞癌病人测得AFP。由于AFP的发现和应用，使肝细胞癌的诊断有所突破，成为专一性仅次于病理诊断的一种诊断方法，为迄今为止反映病情的好转与恶化、手术切除与否、预测复发最敏感的指标，并有助于评价各种治疗方法的效果。AFP的研究具有重要实践和理论意义AFP的检测原理是利用肝癌病人或胎儿血清中AFP作为抗原，将其注人家兔体内，使家兔产生AFP抗体，然后用各种方法将家兔的含有AFP抗体的免疫血清与待测病人的血清发生免疫反应，从而测出其结果。一般用于检测AFP的方法有以下几种：

    (1)琼脂双向扩散法(简称扩散法，AGD)：此方法阈值一般为3000µg，即只有血清AFP浓度达到或超过此阈值，才能够检测到阳性结果，否则为阴性。该方法对肝癌诊断的特异性很高，非癌肝病、妊娠、转移癌很少达到如此高的浓度，故AFP阴性，但是其敏感性差，容易产生假阴性，造成漏诊。

    (2)对流免疫电泳法(简称对流法，CIEP)：本法有简便、快速(2小时可完成检测)、可靠(特异性好)的特点。在一般电泳条件下即可进行。原理是：在琼脂板上设置两排孔，一排放AFP抗体，一排放待测血清，在电泳时，抗原抗体移动相遇时产生白色沉淀线即为阳性。阈值(灵敏度)为300～500µg／L。妊娠及非癌性肝病如肝炎等很少达到此水平，故本法对肝癌的诊断也有较高的特异性。其缺点是敏感度稍差，阳性率约为80％，不能定量，可出现假阴性。

    (3)反向间接血球凝集法(简称血凝法，RPHA)：本方法具有快速、敏感度高及简便的优点，阈值(1；10，++)约为50µg／L，敏感度虽较高，阳性率约为90％，但在妊娠及非癌肝病中常有阳性结果。不过该方法简便易行，可用于肝癌普查的初步筛选。

    (4)放射火箭电泳自显影法(火箭法，RRIA)：本方法可推算出AFP的含量，其阈值视标准样品而定，一般为20—30µg／L，阳性率约为90％。此法简便、经济、实用，不需要特殊仪器设备，能满足临床使用要求，但不如放射免疫法定量精确。

(5)放射免疫测定法(放免法，RIA)：本方法能定量测出ＡＦＰ的含量数值，敏感度高，可检测到5—10µg／L的AFP，阳性率在90％以上。可用于：①发现早期肝癌；②对只产生低浓度AFP的肝癌作辅助诊断；⑧预测病情，了解手术是否彻底，评价治疗手段的效果，预测复发。该方法属高灵敏方法，在妊娠及非癌肝病中可检出阳性结果，须注意鉴别。

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 5．检测AFP可早期发现肝癌吗?

    肝癌起病隐匿，早期诊断比较困难。通过检测血清AFP，对自然人群或肝癌高危人群进行普查，对可疑病人动态观察AFP的变化，能够对早期肝癌作出诊断，特别是结合B超、CT等影像学检查，使肝癌的早期发现、及早诊断成为可能。

    1972年Malt曾预言AFP可望测出症状出现前的肝癌，同一年Purves发现一例直径仅0．5cm的无症状肝癌，其AFP为300µg／L。我国从1971年起在自然人群及肝癌高危人群应用检测的方法进行普查以来，发现、诊断了许多无症状的肝癌病人，从而使他们得到早期治疗。这些也证实了AFP对肝癌早期诊断的价值。

    利用AFP普查能够诊断无症状、体征的亚临床肝癌，以对流法检测AFP进行普查可在症状出现前平均3．1个月作出诊断，而较为敏感的血凝法则可在症状出现前8个月即能作出诊断。就诊病人中的亚临床肝癌(无症状、体征)仅占0．4％，而1981年对重庆地区20余万人的AFP普查，检出肝癌41例，其中亚临床肝癌病人占69．23％。以AFP普查发现的肝癌病人免疫状态明显好于就诊病人，且AFP浓度也低于就诊的病人，其中经手术切除者72．7％为小于5cm的小肝癌。

    AFP普查诊断肝癌的可靠性较高。上海市一组大规模的普查，根据AFP对流法阳性或定量大于等于500µg／L，持续1个月以上，并排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎肿瘤的标准，诊断肝癌的可靠性达98．2％。另一组普查结果，西安市根据SGPT正常，AFP对流法阳性持续3周，或定量AFP大于200µg／L持续8周，并排除妊娠和生殖腺胚胎癌的AFP诊断肝癌的可靠性达98％。

    从早期诊断的角度出发，只有采用高敏方法如RIA法检测AFP才有可能早期发现肝癌，但随其敏感性的提高，专一性有所下降。且对伴有转氨酶异常的肝癌病人，AFP诊断的可靠性有所下降，需认真与活动期肝病加以鉴别。

    AFP早期诊断的步骤：可在肝癌高发区、高危人群或自然人群等进行每年一次的普查。通常以高敏方法(血凝法)用于指血进行初步筛选，阳性者再进行其他检查和观察AFP的动态变化，从而作出相应诊断。

    AFP早期诊断肝癌的价值在于可以使病人获得早期治疗，从而提高疗效，以期延长病人生存期，提高患者的生存质量。

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6．AFP诊断肝癌的标准是什么?

    AFP检测对肝癌的诊断具有相对的特异性，多数学者认为对流法测得AFP阳性，或定量AFP在400µg／L以上即可考虑肝癌的诊断。1977年12月全国肝癌防治研究协作会议上曾拟定：“如无肝癌其他证据，AFP对流免疫电泳法阳性或定量大于500µg／L持续1个月以上，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎肿瘤等即可诊断为肝细胞癌。

    近年来，由于B超、CT、核磁共振成像(MRl)等现代影像学的发展，AFP结合影像学检查对AFP诊断肝癌的标准又进行了补充。1990年全国肿瘤防治办公室和中国抗癌协会合编的《中国常见恶性肿瘤诊治规范——原发性肝癌》对肝癌临床诊断补充如下：

    (1)如无其他肝癌证据，AFP对流法阳性或放射免疫法≥400µg／L，持续4周以上，并能排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤及转移性肝癌者。

    (2)影像学检查有明显肝实质性占位病变，能排除血管瘤及转移性肝癌，并且有下列条件之一者：①AFP≥200µg／L；②典型的原发性肝癌影像学表现；③无黄疽而ALP或GGT明显升高；④远处有明确的转移性病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞；⑤明确的乙型肝炎标志阳性的肝硬变。

    以上临床诊断标准比较全面，其中AFP诊断需与非癌性肝病引起的AFP阳性鉴别。

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 7．AFP阳性就是肝癌吗?AFP阴性就不是肝癌吗?

    首先说明除肝细胞肝癌以外，尚有许多其他的疾病会出现AFP阳性，因此在解释AFP阳性的结果时应全面分析，仔细鉴别。以下疾病可出现AFP增高：

    (1)非癌性肝病：

    ①急性黄疽型肝炎：约19％的急性黄疽型肝炎病人可伴有AFP升高，大多数在200µg／L以下，其AFP高峰持续时间较短，1—2周后有所下降。

    ②慢性乙型肝炎：有报道该型肝炎有19．9％一34．4％的患者出现AFP升高，其中以慢性活动性肝炎出现AFP升高者较多。升高幅度大多在200µg／L以下，但也有少数病人AFP可升高至201—500µg／L，个别甚至可高达800µg／L。但多在3个月内降至正常水平。

    ③重症肝炎：约有50％的重症肝炎出现AFP升高，个别可升至800µg／L以上，但随病情好转而降至正常。

    ④肝癌术后合并肝炎：此时可出现AFP升高，有时升高幅度可能会较大，此时应注意与肝癌复发鉴别。

    ⑤肝硬变：近一半左右的肝硬变病人伴有AFP不同程度的升高，升高持续的时间多在3个月以内。

    (2)胚胎癌：部分胚胎癌可致AFP明显升高，如睾丸、卵巢、骶尾部及后腹膜畸胎瘤等，睾丸畸胎瘤AFP扩散法阳性率约为25％。AFP升高的原因是胚胎癌中的卵黄囊成分合成AFP。

    (3)胃癌及其他肿瘤：胃癌、食管癌、胰腺癌、胆囊癌、肺癌以及非内胚层肿瘤如肾癌、乳腺癌等均可产生AFP，导致血清中AFP升高。其中以胃癌最常见，占胃癌的1．3％～15％，尤其是伴有肝转移者。产生AFP的胃癌被认为是一种特殊类型的胃癌，组织学上属于髓样癌。产生AFP的胃癌恶性程度较高，肝脏转移率也较高(63．6％～73．7％)，但其AFP并非来自肝转移灶周围的再生肝细胞，其预后差。患者血清AFP水平的高低与预后无关，但术后血清AFP监测有助于了解复发和转移，肝或周围组织转移者，胃癌术后血清AFP下降不显著；术后AFP下降后再度升高，提示胃癌复发。

    (4)遗传性持续AFP升高：该种情况比较少见，一个家系中可有数名AFP升高者。须注意与肝癌鉴别。

    其次再说明不是所有的肝细胞癌均出现AFP阳性。肝细胞癌中AFP合成的差别可达1000倍。有些病例不产生AFP或产量极少。这种AFP阴性的肝癌约占肝细胞癌的10％。其原因可能是：①存在两种肝癌细胞，一种合成AFP，另一种则不能；②AFP只在细胞周期的一定时相合成，不处于此时相对不能合成AFP；③与肝癌细胞的分化程度有关，高分化和低分化癌细胞很少合成或不能合成AFP；④癌组织严重坏死时，影响AFP的合成；⑤有的肝癌组织中纤维间质较多，使AFP不易进入血液，从而造成血清AFP含量降低或阴性。

    以上说明，AFP诊断肝癌的特异性是相对的，在作出诊断时，应谨慎、全面地分析AFP的结果，并结合其他临床资料，从而减少或避免误诊。

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 8．如何区分肝癌和非癌肝病出现的AFP升高?

    肝癌细胞可以产生AFP，而一些非癌性肝病也可产生AFP，如急、慢性肝炎和肝硬变，通常非癌肝病产生的AFP量较少，且持续时间短。有些肝癌常会合并慢性活动性肝病，而慢性肝病本身又潜伏着肝癌的隐患，给AFP升高病人的鉴别造成困难。

    一般认为非癌肝病中，AFP的浓度多在500µg／L以下，且为一过性。其产生AFP的机理与肝细胞的再生有关，此外，肝炎病毒对AFP合成基因的去抑制，使AFP合成增多，也可能是AFP增高的原因。由于肝癌多在慢性肝病基础上发生，所以对AFP含量较高的病例应注意发生肝癌的危险性。以下几方面有助于鉴别：

    (1)肝癌除非经过有效治疗，AFP多持续升高，而慢性肝病的AFP升高多为一过性，随病情好转而下降。

    (2)谷丙转氨酶(ALT)明显升高数倍于正常，而AFP轻度升高；动态观察，AFP与ALT呈同步关系，即二者几乎同时升高或下降；此时活动性肝病的可能性大。反之，如AFP升高明显而ALT正常或AFP的升高不伴有ALT的异常，则肝癌的可能性大。

    (3)AFP浓度在500µg／L以上时，即使ALT轻度升高，仍考虑肝癌的可能性大。

    (4)急性肝炎过程中伴有血清ALT的升高，而肝癌ALT正常或轻度升高。

    (5)慢性肝炎、肝硬变少数病例可出现AFP升高，而ALT显示正常或轻度升高。此时须注意与早期肝癌鉴别，应对AFP进行动态观察，最好每2～4周复查1次，同时进行影像学的动态观察。除个别病例外，AFP多在3个月左右显示下降趋势，而肝癌AFP呈持续高峰或逐渐上升。

    (6)非癌性肝癌AFP阳性率约为23％，含量大多在200µg／L以下；肝癌阳性率大致为70％，且多数在200µg／L以上。但不能根据一次AFP浓度在200µg／L以上或以下，闹作出肯定或否定肝癌的诊断，须动态观察AFP并结合影像学资料作出诊断。

    总之，如慢性肝病患者出现AFP升高，应密切动态观察AFP的变化，周密检查(包括影像学)，注意肝癌发生的危险性。

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9．AFP增高的程度与肝癌的严重程度一致吗?

    肝癌病人AFP主要是由肝癌细胞产生的，因此AFP的含量在一定程度上反映肿瘤的情况。一般地说，AFP越高、癌组织分化程度越差、临床病情进展越快、手术切除机会越少，患者的生存期亦越短。

    (1)年龄与AFP的含量；肝癌病人中AFP对流法阳性率随年龄增长而有所下降，如20～29岁年龄的阳性率为85．7％，40—49岁年龄组为67．5％，而60岁以上组阳性率为70％。性别与AFP的阳性率之间无明显关系。

    (2)乙肝病毒表面抗原(HBsAg)与AFP的含量：肝癌患者HBsAg是否阳性与AFP的关系不大。

    (3)普查与就诊病人的AFP含量，普查病人中肝癌的AFP扩散法阳性率明显低于就诊肝癌病人，而普查病人中早期肝癌率较就诊肝癌病人高。

    (4)临床分期、病型、是否合并肝硬变与AFP的关系：肝癌早期病人AFP含量明显低于中、晚期病人，但中、晚期病人之间AFP的含量差别不大，此点国内外报道有相似之处。而病型、是否合并肝硬变及肝硬变的严重程度与AFP关系不大。

    (5)肿瘤大小、大体病理与AFP含量：一般肿瘤体积越小，AFP含量越低。有资料显示，AFP扩散法阳性率在单个结节小于5cm的小肝癌为26．9％，而巨块型为62．2％，多发结节型为53．8％。  (6)组织学类型、分化程度与AFP含量：肝细胞癌AFP含量最高，其次是混合型肝癌，而胆管细胞癌最低。癌细胞分别为I级和Ⅳ级者，AFP含量较低，Ⅲ级AFP含量最高。

    (7)AFP含量与肿瘤切除率及病人生存率的关系：AFP含量在20～5000µg／L者，切除率最高；而AFP小于20µg／L者次之；AFP大于5000µg／L者，手术切除率最低。AFP大于5000µg／L的肝癌病人，1年生存率最低。

    总之，普查病人，病期早、肿瘤小者，其AFP含量也低，手术切除率较高，生存期也较长；分化好和未分化肝癌、年龄大、非肝细胞型肝癌AFP含量较低。