学习篇之------《正确了解甲胎蛋白(AFP)》-->07王老吉转移

九香虫

 10．AFP的动态改变与肝癌病情变化有什么关系?

    AFP是由肝癌细胞产生的，所以AFP的动态改变，在一定程度上可以反映肝癌病情的变化，评价各种治疗，估计手术的疗效以及预报复发。

    (1)AFP的动态改变与病情变化的关系：一般情况下，AFP含量的上升多提示病情的恶化，几乎没有随AFP含量的上升而病情好转者。但AFP含量的下降，则既可能反映病情好转，也可能提示病情恶化，须结合各项资料全面分析。

    (2)AFP动态改变与各种治疗方法的评价：AFP含量在一定程度上可以反映肿瘤的大小，其含量的动态变化可视为各种治疗方法消灭肿瘤能力的一个敏感指标。据分析术后AFP是否降至正常值，是影响预后最明显的因素。在各种治疗方法中，小肝癌行根治性切除后，几乎全部病例AFP降至正常，反映手术切除治疗小肝癌效果最为理想；大肝癌病人能获得手术根治性切除者，大约63．6％的病人AFP降至正常；经其他治疗方法治疗后，AFP降至正常的比率明显下降，提示治疗效果欠佳。

    (3)AFP动态改变与肝癌手术的关系：

    ①术前AFP动态改变与手术切除率和预后的关系：在AFP持续高浓度、持续中等浓度及低浓度升高三者之间，手术切除率及1年生存率均依次升高。术前AFP持续阳性6个月以内者，根治性切除率为70．8％，术后AFP降至正常者占?9．2％；而AFP阳性持续6个月以上者，大多数无根治性切除的机会，AFP也难降至正常。

    ②术后AFP动态改变对判断手术彻底与否、估计预后和预报复发具有重要意义：通常手术切除肝癌后AFP对流法在2～3周内转为阴性，放免法测定AFP的含量也多在2个月左右降至正常。若AFP含量不下降或下降幅度不大，或经过一段时间的AFP含量下降后又再升高，或者是AFP转阴性后再度转为阳性，是癌肿切除不干净、局部复发或已有转移的征兆。

    (4)AFP动态改变与肝癌预后的估计：根据AFP的含量及变化特点，将肝癌分为三种类型：①AFP含量在10µg／L以上，且AFP每周变动大于10µg／L；②AFP含量在10～200µg／L之间，并且在3～4个月内AFP含量变动达1000µg／L；⑧AFP含量在200µg／L以下并AFP全过程变动在200µg／L以内。该三种类型预后不同，第一种类型预后最差。

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11．检测AFP有什么临床价值?

    在不同的时期，产生AFP的场所也不相同。在胚胎期，胎儿肝细胞、卵黄囊是产生AFP的主要场所；出生后，当肝脏受损伤出现肝细胞再生时也可产生较多的AFP；肝癌细胞本身也具有合成AFP的功能。因此检测AFP除在肝癌的诊断等方面有重要作用外，还有许多其他方面的应用：

    (1)对肝炎预后的评价：一般认为AFP是由再生肝细胞产生的，所以其变化与肝细胞的再生有关，而与谷丙转氨酶(ALT)、肝炎类型、自身抗体的有无及组织学所显示的严重程度无关。肝细胞再生的数量及时间与肝炎的预后关系密切，因此测定血清AFP浓度，有助于判断肝炎预后。

    急性肝炎AFP可在病后1周出现，4周达高峰，然后随病情的好转而下降，约2个月内消失。AFP在急性肝炎的检出率为23％一65．2％。AFP升高多为轻度升高，少数可达到1000µg／L。AFP显著升高提示病情加重或有慢性迁延的倾向。如急性肝炎的症状及实验室检查如ALT、胆红素等恢复后，而血清AFP仍不下降，提示病情向慢性发展。

    重症或暴发性肝炎的预后与AFP也有一定关系，AFP血清浓度低或是阴性者死亡率高，而AFP阳性或浓度偏高的暴发性肝炎患者，死亡率较低。对严重的肝坏死，出现AFP，表示有肝细胞再生，如果AFP阴性，可能预后较差。

    慢性肝炎患者AFP也可升高，这种升高反映了肝细胞的再生，与病变的活动性有关。慢性活动性肝炎的AFP阳性率明显高于慢性迁延性肝炎。  

    (2)在肝硬变随防中的意义：肝硬变活动时可以检测到AFP，但一般不超过400µg／L，时间也较短暂。如果AFP超过此值、长期持续阳性或是突然显著升高者，应考虑合并肝细胞癌的可能。肝癌较多发生于HBsAg阳性而肝功能正常的肝炎性肝硬变中，因此对这类患者应定期检查，观察AFP的变化，必要时做影像学检查。  

    (3)在胚胎源性肿瘤诊断治疗上的应用，含有卵黄囊成分的胚胎源性肿瘤、混合型生殖细胞瘤、精原细胞瘤、混合型绒癌皆可能检出AFP，其中尤以卵黄囊瘤者AFP的含量最高。AFP的动态变化也可用于观察其治疗效果。

    (4)在产科中的应用：检测孕妇或羊水的AFP可用于检查胎儿的开放性神经管缺损，包括无脑儿及脊柱裂。在这类胎儿，其胎血中的AFP可从暴露的神经组织及脉络丛的体液和毛细血管透人羊水，使羊水AFP成倍升高，母血中的AFP随羊水中的AFP的增长而增加。因此可先做母血．AFP检查，必要时再做羊水检查。此种检查宜在妊娠前30周进行。

    另外，胎儿先天性肾病综合征、脐膨出、先天性食道或十二指肠闭锁、脑积水、骶尾骨畸胎瘤、胎儿性染色体异常等羊水内AFP明显升高。妊娠并发Rh或ABO同种免疫、糖尿病胎儿、胎盘功能不全、双胎、过期流产、胎儿窘迫及死胎等，羊水中AFP也可升高。

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12．肝癌普查有什么价值?

    肝癌早期多无明显的不适症状，等到出现症状时，病情常发展至中、晚期，从而失去手术切除的治疗机会，这样的病例在临床上几乎占到3／4以上。随着诊断技术、设备的不断发展、更新、完善，在客观上具备了对肝癌作出早期诊断的条件，但大多数病人由于种种原因不能或不愿意到医院找医生检查，故难以达到早期诊断的目的。早期诊断必须强调在临床症状出现前，通过各种检查手段尽早地作出疾病的诊断，肝癌普查是早期发现肝癌的有效途径也是主要途径之一。   

    和其他肿瘤普查一样，肝癌普查的价值就在于“三早”，即早期发现、早期诊断和早期治疗。1971年在上海普查300万人，检出肝癌400余名，其中近300名为早期肝癌病人。1983年在启东进行了上百万人的普查，发现499例肝癌，其中I期肝癌为177例(35．5％)。普查发现肝癌的切除率为65．0％，而就诊者中发现的肝癌仅有30．6％的病人获得手术切除。术后病人的3年生存率在普查病人为38．7％，而在就诊病人仅为12．0％。

    可见，通过普查，能发现许多无症状的早期肝癌病人，使他们获得早期手术切除肿瘤的机会，以延长生存期限。在我国许多地区的肝病患者中，也取得了很好的成果。

    此外，通过普查宣传教育，可普及肿瘤防治知识，提高广大群众的自我保健意识，增加定期查体的自觉性，从而有利于肝癌及其他许多疾病的早期发现和治疗，提高人民的健康水平。   

    由于肝癌普查检出早期肝癌病例，也推动了临床工作的进展，如肝癌与肝硬变、肝脏其他占位性病变的鉴别；早期肝癌的定位诊断；低浓度AFP持续阳性的观察以及小肝癌生物特性等诸多问题的研究。

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13．肝癌普查有哪些类型?   

    根据普查的对象及采用方法的不同，肝癌普查可分为以下几种类型：   

    (1)自然人群普查；不严格分人群对象进行普查，如70年代上海、重庆地区对所有成人进行大系列的肝癌普查。  

    (2)高危人群普查：对35岁以上、HBsAg阳性、有慢性肝病史5年以上、有肝癌家族史(家族中有肝癌病人)、慢性酗酒者等高危人群作为普查对象。该种普查与自然人群普查相比，效益显著提高而耗费则明显下降。现国内外多采取高危人群普查。

    (3)临床普查：对因其他疾病住院或门诊就诊的肝癌高危人群，均做AFP或／和B超检查，也可发现一部分早期肝癌患者。

    (4)健康检查普查：在对机关、工厂、部队等单位职工做健康检查时，均将AFP及B超列入检查项目，检查结果保存于个人健康档案。

    (5)连续普查：经以上各项普查发现AFP低浓度阳性及影像检查(B超、CT等)可疑病人，定期作连续的观察。

    按普查采用的不同检查方法，可有以下分类：

    (1)AFP普查：1971年与1977年上海与重庆地区的自然人群普查均采用AFP进行普查，即对每位普查对象检查其血清AFP。７０年代B超尚未开展应用。该种方法的不足可能漏掉部分AFP阴性的肝癌病人。

    (2)AFP加B超普查：利用AFP在高危人群中普查尽管切实可行，但AFP阴性肝癌可有漏诊。现多采用AFP加B超的方法在高危人群中普查，可弥补单用AFP普查可能漏诊的不足。

    (3)术中B超(10US)普查：这种方法近年来渐得到推广应用，术中B超可弥补术前B超的漏诊及术中徒手难以触及小肝癌的不足。术中B超可以发现术前AFP阴性、B超、彩色多普勒血流图像(CDFl)、CT均未发现的小肝癌。说明术中B超检查对早期发现小肝癌有很大帮助。

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14．肝癌普查常用哪些检测方法?

    (1)AFP检测法：AFP血凝法检测用于肝癌普查已有20余年历史，目前仍在应用中，它具有方法简便、价格低廉、灵敏度高和准确可靠的特点。用血凝法检测AFP只需用血约0．4

m1，故可采末梢血检查，该检测方法简便，价格亦极低廉，仅1元钱左右。血清AFP含量在40ug／L以上者即可呈阳性结果，故灵敏度较度，如能仔细排除“假阳性”，对肝癌的早期诊断很可靠。

    AFP血凝法本身有一定的假阳性，其假阳性结果约占全部血凝法阳性病例的30％。为排除这种假阳性，对每一例AFP血凝法阳性者都应做放免法(RIA)或火箭法(RRIE)复查核对。如RIA或RRIE测定结果之一的AFP含量在正常范围，则证明血凝法为假阳性。为慎重起见，可于1个月后再做AFP的RIA或RRIE复查，如仍正常，对无临床证据的普查对象而言，在一定时期内，可认为无再复查的必要。如用RIA或RRIE复查AFP的结果超出正常范围，则应视为AFP增高而需进一步检查。

    对AFP增高的病例需要排除可能引起AFP增高的其他疾病和情况，如慢性肝病、生殖腺胚胎癌及妊娠等，然后才能：考虑有肝癌的可能，须做进一步检查，包括体格检查，重点是，肝脏和生殖系统；肝功能检查；B超及其他影像学检查。如能确定诊断，则应按AFP含量增高分别随访检查。对AFP含量；增高病例有时鉴别并非易事，需要作长时间随访观察。   

    ①AFP含量为21µg／L～200µg／L者，应每月随访检查1次，直至证实为肝癌、慢性肝病、生殖胚源性肿瘤或AFP降至正常为止。随访检查项目应包括：体格检查、肝功能检查、AFP、B超检查。

    ②AFP含量在201～400µg／L者，上述随访检查应每半个月进行1次。如2个月后仍不能确定诊断且AFP未见明显下降者，应做除B超以外的其他影像检查，必要时剖腹探查。

    ⑧AFP大于400µg／L者，上述随访检查应每半个月进行1次，如1个月后仍不能证实为慢性肝病或生殖腺胚源性肿瘤，且AFP无明显下降者，应考虑诊为肝癌。如B超检查未发现肝脏占位性病变，须做其他影像学检查如CT、MRI彩色多普勒血流图、肝动脉造影，甚至剖腹探查。　

    肝癌病人常同时兼有慢性活动性肝病，甚至急性活动性肝病，增加了鉴别诊断的复杂性。

    (2)B超检查：我国肝癌患者中AFP检测的阳性率约为70％，也就是说有近1／3的肝癌患者难以用AFP检查获得早期诊断。

    近来B超检查日益普及，随仪器的灵敏度和检查人员的诊断水平不断提高，目前已能利用B超发现肝内直径约为lcm的肿瘤。彩色多普勒可检查肿瘤的血液动力征象，具有鉴别诊断的意义。在一定范围内可采用B超联合AFP检测作为肝癌普查的手段，两者互相补充，互相印证，可以解决AFP阴性病例的肝癌早期发现问题。

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15．那些人应列为肝癌普查的对象?

    尽管肝癌在我国是高发的恶性肿瘤之一，但在自然人群中进行肝癌普查，除几个肝癌高发区外，一般肝癌检出率低只有15／10万左右)，耗费人力、物力过大，工作难以持久，现已很少采用这种方法，有报道在亚洲地区，肝病发展为肝癌的发生率为：HBV携带者为35／10万，慢性肝炎为826／10万，肝硬变为8000／10万。上海以年龄≥40岁并有肝炎史或HBsag阳性作为高危人群，其AFP普查肝癌检出率为501/10万：是自然人群的34倍。在启东地区对肝病组进行普查，肝癌检出率为984．6／10万，而在自然人群中仅为44．7/10万。因此无论从“耗费与效益”，或是从实际发病情况考虑，肝癌普查以在高危人群中进行为好。

    如何确定高危人群，其标准各地不尽一致，应根据各地具体情况而定。HBsAg阳性，有慢性肝病史5年以上，有肝癌家族史，尤其是有肝癌家族史的男性患者均列为肝癌高危人群。对年龄的规定各地不尽一致，如在启东、重庆，规定为30岁以上，上海则规定为40岁以上，新加坡为40岁以上，美国的阿拉斯加州定为20岁以上。现在也有把丙型肝炎(HCV)标志阳性者列为高危人群。在西方国家肝癌、肝硬变的主要原因是长期酗酒和丙型肝炎，因此将嗜酒者及有输血史者(输血传染HCV)列为高危人群。这些规定不同，在普查时可视人力、物力的条件状况，依以上高危人群的不同情况确定普查受检对象

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16．什么是AFP异质体?在肝癌诊断中有什么意义?   

    近年来，大量文献报道AFP是一组不均质蛋白质组成的糖蛋白，这些AFP在分子结构上大部分相同，但是结构上的碳水化合物链(糖链)有所不同，故称为AFP异质体。AFP的分子类型与其组织器官的来源有关临床研究证实原发性肝癌、继发性肝癌、胚胎细胞瘤及活动性肝病中增高AFP，其糖链结构有所不同。由于各种AFP中的糖基对植物凝集素有不同的亲和性，所以可用植物凝集素（简称凝集素)将其分为不同的AFP异质体。目前常用的植物凝集素为刀豆素A(ConA)及扁豆凝集素(LCA)，因此可将AFP分为①ConA亲和型及ConA不亲和型；②LCA亲和LCA不亲和型。检测不同类型的异质体在临床上有重要鉴别诊断与化疗效果判定意义。　

    (1)鉴别肝癌与良性肝病：研究发现用LCA亲和免疫电泳法检测AFP异质体，原发性肝癌组LCA亲和型AFP占AFP总量的百分比明显高于良性肝癌组。以此可鉴别肝癌和良性肝癌引起的血清AFP升高。   

    (2)鉴别肝癌与胚胎性肿瘤：肝癌细胞产生的AFP中所含有的ConA结合型AFP、LCA结合型AFP的量不向于胚胎性肿瘤，因此通过检测AFP中不同AFP异质体的含量来鉴别肝癌及胚胎性肿瘤。   

    (3)鉴别原发性肝癌与转移性肝癌：采用亲和色谱法检测AFP升高患者血清AFP异质体，结果发现原发性肝癌ConA无亲和型AFP总AFP<20％，而转移性肝癌ConA无亲和型AFP百分率大于20％，两者之间无重叠，故可用于原发与继发性肝癌的鉴别。

    (4)早期发现肝癌：检测AFP异质体对肝癌的早期诊断也有重要价值，其优点有：不受AFP≥400µg／L的诊断标准所限制；不为影像阴性结果所束缚；缩短AFP浓度升高至肝癌确诊的时间；有助于良性与恶性肝病的鉴别。目前对AFP异质体研究很多，但其临床应用尚不成熟，有待进一步深入研究。　

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 17．目前常用的血清肝癌标志物有哪些?

    一种理想的肝癌标志物应具有高度的敏感性及特异性，没有假阳性，而且能正确反映肿瘤负荷程度，使之能用于监测治疗反应及评估手术切除的完全程度和复发的早期发现。到目前为止，AFP仍是最理想的标志物，但仍有30％一40％呈现假阴性，并且还有假阳性的问题。因此需要寻找其他更新、更特异、更灵敏的标志物。目前常用的肝癌标志物有以下几种：

    (1)AFP及AFP异质体：检测AFP对肝癌诊断、治疗效果的评价、预测复发等都有重要价值。通过检测不同的AFP异质体有助于肝癌的早期诊断以及与其他可引起AFP升高的非肝癌疾病的鉴别。

    (2)肿瘤相关GGT同工酶：约90％以上的肝癌患者血清GGT升高，但缺乏特异性，定性诊断意义不大。但肿瘤相关GGT一Ⅱ对肝癌诊断特别是对AFP阴性或低浓度阳性的肝癌诊断有较大价值，可作为一线的肝癌标志物。_１

    (3)碱性磷酸酶(ALP)同工酶：肝癌时ALP升高，但缺乏特异性。ALP同工酶I(ALP—I)是由肝癌细胞产生的，对肝癌具有特异性。肝癌时其特异性高(100％)，但阳性率低，仅16．7％～25％。对原发性与转移性肝癌有区别价值。　

    (4)铁蛋白与同工铁蛋白：血清铁蛋白可分为三个部分，即碱性部分、中性部分和酸性部分。血清总铁蛋白在肝癌、血液系肿瘤、炎症、发热、甲亢等均可升高，所以对肝癌诊断特异性不强。酸性铁蛋白是癌胚铁蛋白单位，系肝癌细胞所产生，对肝癌特异性较高。肝癌患者血清酸性铁蛋白阳性率为80％左右。

    (5)异常凝血酶原(γ一脱羧凝血酶原前体蛋白，DCP，PIVKA一Ⅱ)：DCP在肝癌患者的血清中浓度升高，与AFP联合应用可提高AFP阴性或低浓度阳性肝癌病例的检出率。

    (6)α_１一抗胰蛋白酶(α_１一AT，AAT)及其异质体：AAT主要存在于肝细胞中，肝癌时AAT升高，阳性率为51％～97％，但特异性不理想。AAT异质体可提高其诊断特异性。

    (7)其他：醛缩酶(ALD)同工酶、5’核苷酸磷酸二酯酶同工酶V(5'NPDV)、丙酮酸激酶(PYK)同工酶。α一L一岩藻糖苷酶(AFU)、尿液假尿嘧啶核苷(假尿苷)等肝癌标志物也已应用于肝癌诊断，在特异性及敏感性上各有优劣。　　

    上述各标志物均具有较高的特异性，除ALP—I外其他标志物对肝癌诊断的敏感性也较高，对AFP阴性或低浓度阳性的肝癌有特殊诊断价值。联合检测并非越多越好，建议以AFP与GGP一Ⅱ为基础，联合其他较有特异性的标志之一，如酸性铁蛋白、DCP等，可提高肝癌诊断阳性率95％以上。但上述指标均存在假阳性及假阴性的不足及在小肝癌阳性率尚低，因此，在临床分析中，尚须密切结合病史、影像学或组织学资料综合考虑，才能得出正确结论。

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18．什么是转肽酶?与肝癌有什么关系?

    γ一谷氨酰转肽酶(简称γ一GT或GGT)，在体内分布较广泛，其活性强度的顺序为肾)胰>肝)脾。在肝脏GGT由肝细胞线粒体产生，局限于细胞浆及肝内胆管上皮中。血清中的GGT主要来源于肝脏。当血清中GGT升高时，有以下几方面的临床意义：

    (1)原发性或继发性肝癌：血中GGT明显升高，大于正常值的几倍或几十倍。一般认为肝癌患者血清GGT几乎全部升高，如超过3501U几时，即应考虑有肝癌的可能。同时癌肿的大小范围与GGT升高有关，如肿瘤超过一叶肝时，100％患者有GGT升高。如肿瘤切除后GGT可下降至正常，如复发时则又升高，故可用GGT的动态观察来判断疗效及预后。但由于GGT在其他肝胆疾病时也可有不同程度的增高，故应结合其他检查及临床资料作出判断。

    (2)阻塞性黄疸：各种原因引起的肝内外梗阻，GGT排泄受阻而反流人血，血中GGT升高。梗阻解除后可恢复正常。

    (3)病毒性肝炎：此时GGT可升高，但多不超过801U／L，且与ALT(转氨酶)平行。如急性肝炎时其他肝功能指标恢复正常，而GGT仍未降至正常，此点可提示肝炎尚未愈。如反复波动或长时间维持较高水平则应考虑肝炎有慢性化趋势。慢性活动型肝炎GGT可升高，而慢性非活动型肝炎GGT可正常。

    (4)肝硬变：在代偿期GGT多正常，若为失代偿期或伴有炎症、进行性纤维化，则GGT可升高，其增高的程度与肝纤维化程度呈正比。

    (5)其他：在急性心肌梗塞时GGT可升高。某些药物如口服巴比妥、扑痛酮等可引起血中GGT升高，停药后2—4周可恢复正常。

    由于血清GGT在肝癌及许多非癌疾病中均可升高，所以其对肝癌诊断缺乏特异性。而GGT同工酶GGT一Ⅱ，对肝癌诊断有较高的敏感性及特异性。GGT一Ⅱ在肝癌的阳性率为80％～90％，特异性可达92％；假阳性较少(5％)，主要是慢性肝病及转移性肝癌。对AFP阴性肝癌及小肝癌都有很高的诊断率，因此对AFP阴性肝癌的诊断有重要意义，可以弥补AFP的不足。目前认为GGT一1对肝癌有较大价值，可作为一线的肝癌标志物与AFP同时检测，提高肝癌诊断率。

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