[原创]我对乙肝的假设和推论-----或许路就在前方

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我的假设（1）

拉米夫定的变异假设：变异发生率与应用时间成正比,是线性相关关系。

证据：

     治疗１年后ＹＭＤＤ变异发生率为１４％～３２％，治疗２年、３年和４年后分别增至３８％、４９％和６６％，但继续用药可抑制残存的野生株，使２５％的病人出现ＨＢｅＡｇ血清转换。用拉米夫定治疗后，ＨＢｅＡｇ阴性病人治疗１年、２年后的耐药率分别为０％～２７％和１０％～５６％。

    有研究表明，拉米夫定相关性HBV变异与患者的年龄、性别、发现HBV感染的时间和有无HBV感染的家族史均无相关性。

[此贴子已经被作者于2007-1-30 20:48:56编辑过]

[此贴子已经被作者于2007-7-1 14:14:22编辑过]

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我的假设（2）

基因突变的假设：特定条件下，突变的几率是一恒定常数(设为a)，
  如百万分之一。那某一时间段出现突变的可能性（设为m）只和该段时间内复制次数（设为c）有关。即：m=ac

某时间段内的复制次数(c)，等于单位时间内的复制效率(设为r)与时间(设为t)的乘积。即：c=rt

可推出m=art

直观地可以认为，在一定条件下，单位时间内的复制效率(r)也是一常数。因而，m只和变量t有关。这个假设推断，可以较好地解释前面所提的关于拉米夫定的变异假设。

上面所述的是以单个基因为复制模板的情况，实际上，参与复制的基因模板是千千万万（设模板数为N）,则：M＝arT*N

即：某一时间段内基因突变的可能性与时间和参与复制的基因模板数量正相关。

由此推断用拉米夫定发生变异还和人体内的病毒载量有关。

临床上医学家也观察到：“拉米夫定耐药性的发生率……高危因素：耐药性多发生在基础病毒水平高、长期用药、治疗期间ALT增高的病人。”

[此贴子已经被作者于2007-2-3 21:10:59编辑过]

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观点（1）

肝硬化是肝炎长期、反复发作的结果。因而，为控制肝炎的反复发作，杀灭或长期抑制乙肝病毒的繁殖是重要而必需的。

     正常时肝的纤维**的形成和降解保持动态平衡。早期的肝纤维化是可逆的，但到后期有再生结节形成时则不可逆。因此，肝硬化、肝纤维化的治疗精髓在于早期预防。就是防止乙肝的反复发作。

[此贴子已经被作者于2007-1-31 12:59:50编辑过]

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我的假设（3）

乙肝病毒能抑制人体的免疫；作用强度与病毒的数量正相关。

这种免疫抑制作用范围可能比较狭窄，最直接的表现为：大量的乙肝病毒可抑制人体免疫细胞对他作为一种外来抗原的识别和处理，及其他环节的作用。

    论据：1.病毒之一的艾滋病病毒可致人体免疫缺陷病，并且只有在HIV病毒的数量达到一定的程度才发病。现在的鸡尾酒疗法抑制了病毒也就控制了病情。但HIV病毒是抑制整体免疫能力。

          2.α干扰素：e抗原的血清转换率为30-40%；拉米夫定e抗原的血清转换率1年约16%，2年约28% ；阿德福韦治疗48周后e抗原的血清转换率为12%。

拉米夫定对免疫功能的调节作用是近年来的研究中观察到的。在慢性乙型肝炎的发病机制中，高病毒和/或高抗原载量可能是T细胞对HBV低反应状态的重要原因，且经常在慢性乙型肝炎患者中见到。慢性乙型肝炎感染的患者HBV细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应一般是较弱的或完全检测不到。这种细胞毒性T淋巴细胞的低能状态被认为是病毒持续感染的重要决定因素，纠正这种低能状态是乙型肝炎免疫治疗的一个主要目的。然而在体外试验中，如果HBV特异性CD8细胞缺乏或对外源性刺激无反应，CTL的扩增就可能无效。Boni等^[1-2]发现，拉米夫定也可提高对有丝分裂素和回忆抗原的免疫反应，其调节免疫反应的作用不仅仅于对HBV的特异性免疫反应。因此，作者认为拉米夫定可恢复慢性乙型肝炎患者有效的T细胞抗病毒免疫反应，并使HBV载量明显减少。经过拉米夫定治疗，患者的保护性CTL反应得以重新恢复，提高了乙型肝炎治愈的可能性

    在聚乙二醇化干扰素α-2a治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，基线HBV DNA负荷则影响了治疗结束后24周时的HBeAg转换，基线HBV DNA≤109.07拷贝/ml的患者中，53%获得HBeAg转换；而HBV DNA负荷>1010.26拷贝/ml的患者中，仅仅17%的患者获得HBeAg转换。并且发现，基线HBV DNA每降低1个对数单位，应答的概率增加20%[5]。近来瑞典的一项研究表明，在儿童慢性乙型肝炎患者中，治疗前HBV DNA负荷是决定干扰素α持续病毒学应答的惟一基线因素[6]。

         问题：核苷类似物使用之后引起e抗原的血清转换是它们的免疫调节作用吗？不是的话，只能认为是降低了血液中HBV的数量，解除了高滴度的HBV对人体的免疫抑制作用。

[此贴子已经被作者于2007-2-1 15:24:02编辑过]

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推论（1）

乙肝相关性肝癌的发生率与乙肝病毒数量和在体内持续时间正相关。

这是根据假设（2）推论的。

在乙肝的发病链条上：慢性活动性肝炎－－>肝纤维化--->肝硬化--->肝癌的演变过程中，包括许多医生都会认为前面是因后面是果。其实，只有慢活肝到肝硬化是个量的累计过程，肝硬化到肝癌不是量的演变，也不是量变到质变。这些结果只有一个原因：乙肝病毒。乙肝病毒的数量多少和活动时间长短会引起病情的量变和质变。

证据：最近,JAMA上发表了一项研究,该队列研究对2925例HBeAg(-)、ALT正常的乙肝患者进行了为期13年的随访,发现基线血清HBV DNA水平越高,其肝癌累计发生率越高,即使患者ALT水平正常,也是如此;此外,该研究还表明, HBV DNA处于103~104 copies/ml之间的ALT正常患者的肝癌发生率仍有所升高。

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推论（2）

抗病毒采用序贯疗法是可行且是必需的。

所谓序贯疗法是指一种药用一段时间后用另一种药取代。这个推论是从假设（1）和（2）来的：既然一种药用的时间越长发生变异的可能性越大，那么要在发生变异之前换药。

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推论（3）

序贯疗法开始时要用抑制病毒速度快、发生变异少的药物，如恩替卡韦。

这个推论是从假设（1）和（2）来的。根据假设，拉米夫定头半年的变异率可能为9％左右，头三个月可能为5-6％。如要把变异率控制在10％以内，一开始就用拉米夫定，半年后就必需换要。这注意是开始时病毒载量高的关系。阿德福韦起效比较慢，如按指南用药，开始时肝功能已经不正常，用起效慢的药物与我们的观点（1）相背，是不经济的。恩替卡韦却是适合的。

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我的假设（4）

HBV DNA的表达物（蛋白或酶）有免疫抑制作用。

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推论（4）

HBVer体内存在多种DNA结构不完全一致的HBV。呈一个以优势病毒株为主，多种突变株共存的群落现象。

这是根据我的假设（2）推断的：体内长期存在着大量的病毒，肯定有许多突变。根据达尔文的适者生存论，能更好适应环境的才能存活下来，适应性强的成为优势株。但这种突变的效率肯定是不高的，要同时出现多个基因的突变的概率更低。许多突变应该都是无效的。用核苷类似物其实就像用了个筛子，对病毒进行了一次选优活动，有抵抗力的突变株留下来了，无抵抗力的逐渐消亡了。其实，HBV也是把筛子，是上帝择优选美的筛子，有抵抗力的人留下了，无抵抗力的逐渐消亡了。而人的“种属”种有的分化为“医生”，专门对付上帝的这把筛子＾－＾。

 

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我的假设（5）

DNA的突变和DNA的长度正相关，DNA越长，突变的可能性越大。

这是对假设（2）的补充。纯粹游戏，和我们关心的HBV没什么关系。