[原创]数字化抗病毒(更新在177楼）

moneychan

 　乙肝病毒复制的"催化剂"叫做乙肝病毒DNA聚合酶(HBV DNA-P)。这种酶存在于乙肝病毒的内核，与乙肝病毒的核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)和病毒基因(DNA)共同构成乙肝病毒的核心。它的作用就是"催化"乙肝病毒基因按照一定的模板复制出DNA链。没有这种聚合酶的作用，乙肝病毒的复制就会停止。因此，抑制乙肝病毒DNA聚合酶的药物，即可直接抑制乙肝病毒的复制。

moneychan

乙肝病毒复制的"原始模板"是cccDNA。这种原始模板是怎样形成的呢？乙肝病毒的基因组(DNA)是由两条螺旋的DNA链围成的一个环形结构。其中一条较长负链已经形成完整的环状；另一条长度较短的正链，呈半环状。在感染肝细胞之后，这条半环状的DNA链要以负链为模板，在催化剂──乙肝病毒DNA聚合酶的作用下延长，最终形成完整的环状。这时的乙肝病毒基因组就形成了一个完全环状的双股DNA。我们把这种DNA称做共价闭合环状DNA(即cccDNA)，似乎可以把它看作是病毒复制的原始模板。模板形成后，按照模板的形状复制新的病毒基因就很容易了。病毒基因会以其中的一条cccDNA为模板，利用肝细胞基因中的酶和DNA聚合酶的"催化"，一段基因又一段基因地复制，形成负链、正链。最后再装配到一起形成新的乙肝病毒DNA颗粒。

wagezhao

恩，谢谢moneychan，多交流，多思考。

moneychan

有人把cccDNA比做乙肝病毒复制的"种子",我却认为把它比做"野草根"更为适合。俗话说:"拔草容易，除根难",这种cccDNA是乙肝病毒复制中重要的中间产物，一旦它在肝细胞核内形成，就具有了高度的稳定性，可长期存在于肝细胞内，不但起着刚才所说的"模板"作用，而且还像深深扎根在泥土里野草一样很难完全清除。不论用什么抗病毒药物，不论胞浆内的DNA受到多大的抑制，也不论用药的时间有多久，均很难清除这种cccDNA。只要肝细胞内有很少量的cccDNA，当停药后，核内的cccDNA又可再次成为病毒复制的"模型"，继续复制乙肝病毒的DNA。这样就造成了一些抗病毒药物停药后的"反跳现象"。 　

 

moneychan

1. 慢性乙型肝炎难以治愈：慢性乙型肝炎难以治愈的原因很复杂，有病毒的因素，也有宿主的因素。病毒的因素主要包括：(1)病毒的高变异性；病毒的高变异可导致免疫逃逸，但就乙型肝炎病毒（HBV）来讲，病毒的高变异性显然不是造成慢性感染的主要因素；(2)cccDNA：是病毒的复制形式，一般存在于肝细胞核内，极为稳定，已有的抗病毒药物对它没有直接抑制作用。只要有病毒在复制，细胞核内的cccDNA库就可以得到补充。只有当病毒的复制速度极慢，低于肝细胞的自然生命周期时，cccDNA库才可能被耗竭。最近有人根据阿德福韦治疗乙型肝炎的数学模型计算，要完全清除肝细胞内的cccDNA需要14.5年的时间。因此，目前认为cccDNA的存在和难以清除是造成乙型肝炎难以治愈的主要原因之一。宿主方面的因素主要是免疫功能状态。当病毒呈高水平复制而肝脏无明显损伤时，宿主表现为较彻底的免疫耐受状态；当病毒复制伴有肝脏明显损伤时，表明宿主的免疫功能增强，免疫耐受状态被不同程度地打破；当病毒复制长期低水平而肝脏损伤趋于静止或非常轻微时，即乙型肝炎表面抗原（HBsAg）非活动性携带状态，宿主的免疫功能进一步恢复，接近正常水平，对病毒产生很强的抑制作用。上述三种不同的免疫状态，决定了患者不同的转归。遗憾的是我们目前还不清楚如何打破免疫耐受并使患者的免疫功能尽快恢复或接近正常的水平，进入HBsAg非活动性携带状态。

moneychan

2. 抗病毒治疗的现状：目前国际上应用最广泛的抗病毒药物是干扰素和核苷类药物。干扰素的应用时间较长，其优点是疗程短，疗效持久，无病毒的耐药变异。缺点是不良反应较多，有效率不够满意。长期的随访表明，干扰素治疗后可增加患者的生存率，降低肝癌的发生率。但也有文献报道华人应用干扰素的长期随访中HBsAg的阴转率并没有增加。拉米夫定是应用最广泛的核苷类药物，其优点是适应证范围宽，耐受性好，近期疗效好。缺点是疗效不持久，疗程不确定，长期用药易发生病毒耐药突变。据报道，长达3年的拉米夫定治疗，如果未发生耐药突变，组织学改善率可达77%，恶化率为5%。一旦发生了耐药突变，组织学改善率仅45%，恶化率为14%。文献表明，阿德福韦抗病毒治疗后，随着血清HBV DNA的下降，cccDNA也有显著的下降，这种下降是由于病毒DNA的复制受到强力抑制后，胞浆中成熟的核壳体减少，不能进入胞核转化为cccDNA，导致cccDNA库被耗竭的结果。抗病毒药物的共同特点是只有当患者出现病毒学应答后才可能出现持久的疗效，在出现病毒学应答后往往伴有机体免疫功能的恢复和增强，正是这种免疫功能的增强才使得抗病毒的疗效得以维持，或进入非活动性携带状态，甚至出现HBsAg的清除，此时停药一般不出现疾病的复发。在免疫功能尚不足以控制病毒复制时，抗病毒治疗应当是长期的，在此期间期待免疫功能的恢复。

moneychan

3. 抗病毒治疗的策略

 

　　(1)延长抗病毒治疗的时间：病毒的cccDNA是感染得以维持的根源，而cccDNA的清除可能是一个漫长的过程，通过长期抑制病毒复制，使cccDNA库逐渐耗竭。因此，抗病毒治疗的疗程可能长达数年至十几年。应用核苷类药物治疗，如果未发生耐药突变，则延长疗程有助于病毒的彻底清除。如治疗中出现病毒的耐药突变，及时加用或换用其他抗病毒药物是最佳选择也是必要选择。

 

　　(2)促进免疫功能的恢复：抗病毒治疗后出现病毒学应答的患者可出现免疫功能的恢复，停药后疗效能否维持，取决于免疫功能恢复的程度。如免疫功能不够强，则停药后必然复发；如免疫功能恢复到足够强大，可以充分抑制病毒复制，则停药后疗效继续维持。此外，病毒的彻底清除，尤其是cccDNA的清除，有赖于机体的免疫功能，已成为共识。可增强特异性免疫功能的药物如治疗性疫苗、细胞因子等对乙型肝炎的治疗是很有希望的，而一些非特异性免疫调节药物如转移因子、胸腺肽、中药虫草等疗效不肯定。

 

moneychan

(3)抗病毒药物的联合使用：鉴于现有抗病毒药物各自的缺点，长期单用一种药物治疗难度较大。可有两种方法：一是联合多种药物治疗，以增强疗效，缩短疗程，但目前没有行之有效的药物组合，包括干扰素与拉米夫定的联合已被认为不能增加疗效。二是多种药物的序贯治疗，以达到长期治疗的目的。如干扰素与核苷类药物的序贯治疗、几种核苷类药物的序贯治疗(如拉米夫定与阿德福韦)等，已被证明有比单用任一种药物更好的疗效。核苷类药物的序贯治疗应当是先用一种药物治疗，如未发生耐药突变，则继续用药，如发生了耐药突变，则更换为另一种核苷类药物，从而完成长达数年的长期治疗。两种或多种核苷类药物同时使用可减少病毒的耐药突变，但价格昂贵，且疗效增加不多，不符合药品经济学的原则。

 

moneychan

没有一个人体免疫机制去直接消灭cccDNA，任何cccDNA的消失都是自发耗竭的。

 

可见，耗尽cccDNA并不是空洞的理论，而是每年在每年上百万人身上的成功实现！那么每个感染HBV后来又康复的人，每个自然阴转的HBVer，每个拉米/阿德/干扰素治疗对象2~20%的阴转患者都在证明这一点。一味悲观，会给你带来什么好处？

 

 

 

moneychan

病毒确实会变异，但不同位点的变异概率不同。通常认为YMDD区域每核苷酸变异的概率是10-9方/年，其它区域的变异率也许只有10-11方/年，而CCCDNA的总数推测在10的7次方~9次方。把各种不同的核苷类药物连用，相信最终会把变异的可能性降到1/1000，而且随着cccDNA的耗竭，总数也会在1~2年后下降2~3个数量级，变异可能进一步下降。可以断言，采用2~3种核苷类药物序贯使用，度过18个月的高风险期，变异的概率可以忽略不计。

 

 

从这个意义上讲，从现在起，每个人只要能够负担得起7000元/年，都可以开始他的病毒围歼计划。5年以后我们可以相逢举杯！