<用乙肝疫苗治疗慢性乙肝>专辑

清照

[B]关于试用乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎的几个问题[/B]

北京大学第一医院教授 田庚善  (2002.10.23)
  
   
　　关于试用乙肝疫苗治疗慢性乙肝病毒感染的动物实验及临床研究，国内外均有报道。目前存在的主要问题是：①可能作用的机理是什么？②如何进一步提高疗效。

　　1.它的可能作用机理是一个长期使人困惑的问题。因为，慢性乙肝感染者身体中含有大量的表面抗原，为什么这些表面抗原不产生免疫应答，而仅在皮下注射20－30μg的表面抗原（乙肝疫苗）就有可能产生免疫应答呢？

　　最近国外有一篇关于转基因小鼠实验报道：将实验鼠腹腔内注射混入弗氏佐剂乙肝疫苗（含HBsAg10μg），每月一次共12次，结果治疗组完全应答者（HBsAg、HBeAg均阴转者）27只，无应答者15只。作者对它们免疫功能进行了研究，发现树突状细胞诱生抗原特异性T细胞增殖能力以及诱生抗－HBs的能力，应答组均大于非应答组。注射HBsAg能上调树突状细胞上的MHC－Ⅱ及CD86抗原的表达能力，并能增加IL－12、IL－2及TNF－α的产生。故作者认为注射乙肝疫苗可以活化树突状细胞，这可能是乙肝疫苗治疗HBV携带者有效的主要因素。

　　那么，注入的HBsAg和体内原有HBsAg有什么不同？为什么会引起不同的免疫应答呢？从表面上看来，注射10μgHBsAg至小鼠腹腔内，比起小鼠体内总的HBsAg的量来说可能并不多，但从腹腔局部来说，10μg就是很大的数量了，这就可能对树突状细胞的功能相对较好的那部分小鼠能诱导出一定的免疫应答。

　　根据上述推理，人类应用乙肝疫苗治疗也可能有类似情况。很多研究均发现慢性乙肝病人树突状细胞的功能是低下的，但是，如果皮下注射30μg或更大量，就局部来说HBsAg的量也相当大了，这样对于那些树突状细胞功能还不十分低下的病人就有可能诱生出一定免疫应答。当然，这仅仅是一种推测，要想证明还需进行深入研究。

　　2.[B]目前乙肝疫苗的疗效还不能令人满意，如何提高疗效，需要进一步研究[/B]，目前看来拟可采取乙肝疫苗＋各种佐剂或与其它非特异性的免疫调节剂如左旋咪唑搽剂等联用如：

　　①乙肝疫苗＋各种细胞因子，如IL－2、IL－12、GM－CSF等。
　　②乙肝疫苗＋卡介苗（微卡、卡介苗素）。
　　③乙肝疫苗＋左旋咪唑搽剂。
　　④乙肝疫苗＋卡介苗（微卡、卡介苗素）＋潘生丁。

　　综上所述，目前我们临床医师可以试用的方法还是很多的，但到底哪种更有效，只有通过临床实践考核才能得到疗效好、价格便宜、适合于广大农村应用的新方法。上述组合如果只由少数单位进行研究是不可能的，因此我想最好能组织全国有志于这项研究的同道，齐心协力，共同考核，可望在数年之内得出一些成果。有意于此项研究者请与本人联系。  

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清照

《健康报》

乙肝病毒长期持续携带被公认与宿主的免疫耐受有密切关系。众所周知，机体对HBV的各种抗原可产生程度不同的免疫耐受，表现为抗HBs阴性。这种免疫耐受与免疫抑制有所不同，后者是普遍性的免疫应答降低，而前者是针对HBV特异性的免疫应答低下。新的临床研究表明，乙肝患者注射乙肝疫苗3～6个月后，患者HBVDNA滴度下降或转阴高于空白对照组。更可喜的是特异性免疫检测证明，患者可产生由CD4＋T细胞介导的针对HBsAg的特异性免疫反应，至少可以识别三种不同的表位，但是效果有限。因此研究加用免疫刺激剂及抗病毒药物与疫苗的联合疗法可能是提高疗效的关键。

巫善明等1995年发表大剂量乙肝疫苗（30μg皮下每两周注射1次）与猪苓多糖注射液联用治疗慢性乙肝患者，获得了良好疗效，并且未发现严重的不良反应。2001年崔琨等报道使用乙肝疫苗联合左旋咪唑搽剂和潘生丁治疗非母婴传播乙肝病毒携带者获得良好效果。具体用法每月注射1次（10μg）乙肝疫苗，左旋咪唑搽剂每三天1次，每次涂药5ml，潘生丁每天睡前顿服75mg。为了进一步提高疗效，我设想若再加大乙肝疫苗剂量，例如每次注射30μg，同时探索加用抗病毒药物如拉米夫定或苦参素，疗效或许会更好。治疗对象可选择HBVDNA阳性和／或e抗原阳性、转氨酶正常的HBV携带者。至于其作用机制还有待深入研究。

[此贴子已经被作者于2003-11-6 14:24:14编辑过]

清照

田庚善  (2003.04.03)
  
   
　　接《健康报》寻医问药部转来读者来信，现将读者提出的一些问题归纳说明如下：

　　一、首先应当说明，包括乙肝疫苗在内的综合免疫疗法，目前仍在临床验证阶段。究竟哪一种联合疗法疗效更佳，除了我提出的免疫疗法方案以外是否还有其他联合疗法，都还需要我们大家共同观察研究。

　　提出免疫疗法的主要根据是：目前所有的抗病毒药物都不能彻底清除乙肝病毒的复制模板cccDNA，而人体内存在cccDNA是乙肝复发的根源，只有cccDNA被彻底清除了，乙肝才能彻底痊愈。而动物及临床试验均证明，只有机体的免疫功能才能彻底清除cccDNA，因此，如果能找到一种有效提高机体免疫功能的方法，就有可能彻底治愈乙肝。但要找到这种方法不是一件容易的事。

　　二、我所提出的各种联合疗法的根据：

     [B]1.卡介苗、卡介苗素、微卡：[/B]卡介苗＋潘生丁联合疗法是国家“七五”及“八五”的攻关课题，结合我个人经验，发现对慢性乙肝确有疗效，而且治疗方便，价格非常便宜，每月注射1次，共注射6次，非常适合于广大农村患者。

        本疗法的最大缺点是：必须皮内注射，一旦注入皮下就会发生寒性脓疡，而且即使皮内注射，也会发生小溃疡，一周左右才能愈合，很不方便。为此我们一直想寻找卡介苗的代用品。我们曾试过卡介苗素，认为有一定疗效，但需注射次数较多，价格也较贵，因此，其疗效尚需进一步观察研究。最近，发现了国内新上市的免疫调节剂———微卡，这是母牛分支杆菌（非致病菌）的提取物。从实验室材料来看，它与卡介苗非常类似，免疫原等指标可能更好，因此从道理上讲，它应当具有与卡介苗类似的疗效，而且可以肌肉注射，每半月1次即可，比较方便。故目前我们正在试用微卡＋乙肝疫苗的联合疗法，至于其疗效到底如何尚需继续观察。至于潘生丁，有人认为它能诱生干扰素，也有一定的抗病毒作用，且价廉、安全，故也一直试用。剂量为3片，每晚口服1次。

        [B]2.左旋咪唑搽剂：[/B]左旋咪唑有一定的调节免疫的作用，故曾用于三联疗法中以治疗慢性乙肝及慢性乙肝病毒携带者，有一定疗效。剂量为每次外涂1支，每周2次。

        [B]3.各种细胞因子：[/B]也是有效的免疫调节剂。有人与乙肝疫苗合用，疗效也正在观察中。

　　三、几个具体问题

      1.乙肝疫苗的剂量和疗程。我们所用的是酵母重组乙肝疫苗，这种疫苗就是预防用的疫苗，防疫站都有。一般每次30微克，如与微卡或左旋咪唑同用则每半月至1月注射一次，共用6～12个月。但剂量、用法及疗程均在研究中。一般认为免疫治疗起效较慢，时间越长可能疗效越好。另外，如用细胞重组（CHO）疫苗则剂量应增加1倍。

　　2.微卡每次用1支（22.5微克），肌肉深注射，至少用药半年，有效应继续应用。与乙肝疫苗合用时，可分别注射，也可用乙肝疫苗溶解后，一同肌注。

　　3.哪些病人可用这些免疫疗法？[B]由于这些疗法的疗效尚在观察中，为了对病人负责，对于有病毒复制且肝功能异常的病人，仍应当采取目前认为肯定有一定疗效的抗病毒药物，如干扰素、拉米夫定等。[/B]但可同时加用免疫疗法，特别是拉米夫定，最好不要单用，否则易发生耐药。对于确实无条件应用抗病毒药物的病人则可单用免疫疗法。对于不适合应用抗病毒药物的病人，如肝功能正常的乙肝表面抗原携带者等，以及抗病毒药物无效的患者，也可试用免疫疗法。

清照

在乙肝治疗性疫苗尚未临床应用之前，这也许不失为一种探索性的治疗方法。即使治疗性疫苗能在近5 年内上市，预计巨额的药费也不是众多普通HBVER所能承受得起的，这种方法如能改进并且提高疗效，也许仍然会有市场。

moonshadow

对于一种目前可行的疗法的研究，尤其是通过药剂量的调整观察疗效，一定要有完整的观察和控制手段，对于可能出现某些后果应该有完整的应对措施。具体而言，最重要的是对于可能出现的大剂量情况下的毒性跟踪，对于可能的免疫应答过激的控制。老U之前就说过有大量使用疫苗导致重症肝炎的情况。所以加大剂量的试验必须要谨慎。
总之，对人体的安全性是应该放在第一位的。这也是新的疗法探索过程中应有的负责的态度。

匆匆过客

我不是医生，我是大三阳级 的乙肝病毒携带者，我正使用“乙肝疫苗”疗法，每月打30微克。
两年前，体检发现大三阳、肝功正常，由于当时无知，听信广告，使用了黑龙江中医药大学一种中药胶囊治疗，结果DNA自10的5次方飙升至7次方（为排除检测误差，重要数据我都要在不同医院分别检测，以相同为准）。在此期间我接触了很多医院，发现不少医生出于商业利益，其治疗方案均出于“卖药”，其实细想也是，过去一块钱 、现在几块钱的“诊金”，如何够医院开支呢？俗话说：要想发，除了劫道，就是卖药。以黑龙江这种中药胶囊为例，一盒（10天用药）华北地区的零售价为165元，后我以“代理商”名义电话与该大学的校办总公司“谈生意”，结果他们同意以每盒35元的价格给我，建议全国销售价为135元，其暴利可想而知。有感于此，我决定“自学成才”，以此保护自己，久病成医其实也是多问、多寻吧了。
     由于我是免疫耐受，故先使用我所知道特异和非特异免疫促进剂来调节，其选用原则是方便、价廉。经考核，非特异的我用了“左旋咪唑涂抹剂”，从资料上看还没人说他没有用，只是效果大小 的争议而已。我想只要有用就成，日仙达是好，我用得起吗？至于特异免疫，治疗性乙肝疫苗目前还是镜中花、水中月，现实一点，还得愣打“预防性乙肝疫苗”。这种做法是有两种声音，广州骆抗先在最近的一部著作中明确说，此法“无效无害”，遗憾他并没在书中罗列案例或数据。支持的声音还是多数，除了北京田庚善、苏盛，上海巫善明等人外，福建医科大学的一部新书中还引用了国外一些例子，事实上，“预防性乙肝疫苗”＋佐剂、＋乙肝球蛋白、＋细胞因子、＋左旋咪唑等疗法各地不断出现，广州甚至有一次打6支（60微克）的。这些人功成名就，并不见得都纯以营利为目的吧？这些现象的存在，多少总有点道理的吧？为此，我选用每月30微克这个方案。
使用乙肝疫苗＋左旋咪唑三个月后，ALT 57、B超显示有了炎症。于是我加拉美夫定，又过了三个月，DNA 阴、ALT 41,大致有了阶段性成果，再够三个月包括乙肝五项全面再查查，看看到时能有什么变化。
希望使用“预防性乙肝疫苗”的战友多多交流。

cyyl.韦泊

我是在用了拉迷一年多之后没什么进展也没什么恶化的情况下才用这个方法的
我用的是乙肝疫苗+微卡+潘生丁的治疗方案
本来我的感觉很好
可是用了这个之后好象是有什么作用似的
不过也没什么大的反应
就象是以前免疫系统在增强似的感觉
有感冒症状有消化道的症状不过都不太大
我才刚刚用还没有去检查
不知道有没有什么作用
我就是怕又恶化了

屈冰

肝病用药的原则与方法（一）  
  
加入时间：2002年11月15日   

  
肝病临床用药除与其他脏腑疾病用药一样应遵循整体观念、辨证论治、治病求本等共性原则
之外，因其具有独特的生理病理学特点与发病规律，因此，用药的原则与方法亦往往具有独到
之处，现从中医、西医、中西医结合等几个不同的侧面就肝病中医用药的一些主要原则与方法
简述于后，期望能对肝病用药的思路与方法有所助益。

一、顺应肝的生理病理学特点
这里主要指的是中医学理论中肝的生理病理学特点，我们在临床上用中药治疗肝病，理所当
然是在中医理论指导下进行的，而最根本的是必须与肝的生理病理学特点相符合、相顺应用药
才会准确，也才会收到理想的效果。而要了解肝的生理病理学特点，首先应该明确中医学理论
中肝的含义与实质。

中医学中之“肝”有两层含义，一为“肝用”，即肝的功能活动，一为“肝体”，及肝脏器
官本身。肝以血为体，以气为用，简言之“体阴而用阳。”中医学认为肝体是肝进行一切生理
功能活动的物质基础，而肝用作为正常的功能活动又是肝体正常存在的动力和条件，二者是互
相依赖、相辅相成的两个方面，肝的生理表现和病理反映也都离不开这两个方面。

1．顺其疏达之性：从肝的功能活动即肝用而言，肝以气为用，性喜调达而恶抑郁，举凡外来
情志刺激，内生郁闷烦恼，及或诸种毒邪内侵等种种原因可导致肝气郁结，同时疾病过程中所
产生之湿热、瘀血、痰浊等病理产物均可阻滞肝经气机，使肝气郁滞而不行，可见肝病过程中
肝气郁结的机会最多，而肝气一郁，即犯他脏，或横逆，或流窜三焦，扰乱血行，又可郁久化
火，气滞而血瘀，引起脏腑气血逆适，引发种种病变，因此，疏肝解郁，行气导滞即为肝病最
常用之法，即古人之所谓“木郁达之”。

古人有言“肝无补法，顺其性而谓之补”，我们之所谓顺其疏达之性就是指顺应肝喜调达之
性，适应肝恶抑郁而易抑郁之病理特征，在肝病治疗中善用疏达之法与解郁之药，顺势引导，
最终使肝气调畅，从而恢复其自然生性，解除其气机郁滞的病变状态，以利于整个疾病的康复
。

临床所见，几乎所有急慢性肝病均可见到肝气郁滞的临床证型，证见两胁撑胀，腹胀纳呆，
烦躁怒等证候，即可用疏达之法，投解郁之药，如柴胡、杭芍、枳实、青皮、佛手、香附、香
橼、木香、苏梗、郁金、橘叶、玉蝴蝶等；兼脾虚者，酌加健脾益气之药，如参、术、苓、草
、芪等；胃气上逆证见呕恶，呃气频繁，脘腹胀满者，治宜和胃降逆，行气调中，药用苏梗、
白蔻、降香、丁香、柿蒂、半夏、竹茹、枳实等；湿邪壅阻证见恶心，厌油，腹胀，大便粘腻
不爽者，治宜行气祛湿，芳香化浊，药如苍术、川朴、橘皮、藿梗、佩兰、大腹皮、苏叶、茯
苓、豆卷等；肝胆湿热证见右胁灼痛，恶心厌油，腹胀尿黄，苔黄厚腻，脉弦滑数者，治宜清
热祛湿，行气透达，药如龙胆草、栀子、黄芩、连翘、橘红、竹叶、赤小豆、茵陈、苍术、丹
皮、夏枯草、荷梗等；气滞血瘀，证见胁痛如刺，胁下症块，舌暗脉涩者，治宜理气活血，药
如川芎、桃仁、红花、山楂、三棱、莪术、郁金、丝瓜络、路路通等，凡此种种，有正治，有
兼治，治法皆以调畅气机为主，用药皆为轻宣透达之味，都是顺肝疏达之性的，都是为了解除
肝气郁滞的病理状态，从而恢复其自然生性。

临床上也有一些情况，如肝肾阴虚用滋补肝肾法，如左归饮、归芍地黄汤等，肝血亏耗用四
物汤等，则皆滋补之品，贵重味厚，我们在临床应用此类药物治疗肝病时，则切莫切忘记顺其
疏达之性的原则，均宜在滋补方药中治疗适当配用调畅气机，疏通经络之药味，以防壅塞气机
。此外，如湿热蕴结之用清热祛湿法，亦每需加用轻宣透达之药，以斡旋气机，适肝之性，以
利于肝病之康复。

疏达药质轻味薄，性多辛燥，用量不宜过大，用时不宜过久，在临床应用时，常
需加入滋柔甘缓之品，以防伤及肝体，顾此失彼。

2．适其柔润之体：肝以血为体，主藏血而濡养头目及四末，肝体原本是柔润的，但是在肝病
中伤其柔润之体的因素却不少，如肝火易升、肝风易动、肝阳易亢的病理特征均可造成肝阴不
足，肝血亏耗；急慢性肝病中湿热内阻、肝气郁久化火也可导致热盛伤阴，造成肝之阴血亏虚
；肝体失柔，还可以因于他脏受累，如肝病日久，伐中州，脾气虚弱则使肝失敦阜之培，盗母
气以耗肾水又使水不涵木，肝体因之而燥急；此外，久投疏达辛燥之剂，亦易使气阴耗伤。由
此可见，临床上以肝体虚实而言，总以亏虚为主，在治疗上养血、益肝阴、滋肾水诸法皆为适
其柔润之体，一贯煎、四物汤、补肝汤、六味地黄汤等皆为常用方剂，常用药如生地、熟地、
沙参、麦冬、枸杞、当归、白芍、酸枣仁、黑芝麻、百合、知母、乌梅、石斛、黄精、山药、
五味子等，有养肝血、益肝阴者，有滋肾填精者，亦有气阴双补者，皆有助肝恢复其柔润之体
。

滋阴药多性味厚重，久用滞腻，可碍中气之运行，因此常需适当加入疏达调中之剂；此外，
应用滋阴柔肝药应注意余邪滞留，应酌配清解通利之剂以祛邪务尽。
总之，肝用之为病，以实为主，以顺为补；肝体为病，以虚为主，以补为顺。
3．重视宏观调控，兼顾脏腑气血：肝病临床用药除上述顺其性、适其体、顺应肝本身的生理
病理特性之外，还应充分认识肝易动难静，善干他脏的特点。人体作为一个有机的整体，生理
上协调统一，必然导致病理上的互相影响，肝病尤其如此，古人有“肝为万病之贼”、“诸病
来自肝”等说，实践证明是非常符合临床实际的，在一些肝病，特别是慢性肝病，可对脏腑气
血产生广泛的病理影响，引发一系列复杂的证候，在用药时应详细分辨肝病影响所及何脏何腑
、在气在血、病机如何，而采取不同的治法与方药。

肝病对脾胃的影响迅速而持久，主要表现为胁痛、腹胀、纳呆、便溏、乏力等肝郁脾虚证候
与胃脘胀满、呃气、呕恶、纳呆等肝胃不和的症状，治疗除疏达肝气外，尚需加参、芪、苓、
术、甘草、山药、莲子、扁豆、薏米、黄精等健脾药及苍术、厚朴、橘皮、降香、茯苓、竹茹
、苏梗、白蔻、稻芽、焦曲、内金等和胃药。疏肝健脾、和胃法为肝病临床最常用之法。

肝病最易及胆，肝郁和肝火皆使胆气不利，造成肝胆同病，如肝胆湿热，证见呕恶厌油、溲
赤，大便粘腻，胆汁泛溢肌肤则形成黄疸，则用清肝利胆法，药如胆草、栀子、黄芩、金钱草
、海金砂、郁金、枳实、熟大黄、车前草、通草、竹叶、田基黄等药，甚或用承气汤以泻腑气
，使肠泻胆亦泻。

肝病久又每易及肾，导致肾阴亏耗，肾水不足，证见肝区隐痛、腰膝酸软、梦遗滑精、失眠
多梦等，又宜滋肾填精，肝肾同治，药如熟地、当归、白芍、枸杞、知母、黄柏、沙参、女贞
子、旱莲草、黑芝麻、鹿角胶、鱼鳔、胶珠、鳖甲、小蓟、萸肉、丹皮、山药等以滋水涵木。

肝病有时还可出现肝气壅肺和肝火灼肺，或气逆作咳，黄痰，胸痛，甚为咳血，治宜清金制
木法，药如青黛、蛤粉、桑皮、生地、栀子、杏仁、百部、百合、沙参、蒌仁、紫菀、冬花等
以平肝润肺。

肝火尚可扰心，轻者心烦意乱，失眠惊悸，重者神志不清或昏迷，治宜清肝凉血，宁神清心
法，药如生栀子、珍珠母、菖蒲、天竺黄、远志、炒枣仁、莲子心、羚羊粉、犀角、郁金、钩
藤等以清心宁神或醒神开窍。

肝病对气血影响尤大，首先是肝本经气血失调，继或全身气血逆乱，如临床所见肝气郁结，
肝气上逆，上犯心肺使肺气不宜，心气逆乱，横逆乘脾又使脾气虚弱、胃气下降，及肾又致肾
气虚衰，气化无力，因此，临床上调理气血多从肝入手。气为血之帅，肝与血关系极为密切，
肝病对血分之影响主要表现为气滞血瘀、血结、血热、血虚等，如证见胁肋刺疼、肝脾肿大、
肝掌、蜘蛛痣、血衄、牙衄甚或吐血，临床治疗分别应用活血化瘀药如桃仁、红花、川芎、当
归、丹皮等；活血散结药如马鞭草、三棱、莪术、郁金、鳖甲、山甲、水红花子、泽兰等；凉
血止血药如丹皮、大小蓟、茜草、生地炭、侧柏炭、黑栀子、大黄炭、三七粉、茅根、藕节等
；益气补血药如黄芪、台参、黄精、白芍、当归、阿胶、熟地、桑椹子、鸡血藤、炒枣仁等。

如上所述，重视宏观调控，兼顾其他脏腑及气血也是顺应肝病理生理学特点的重要一环，通
过脏腑气血的正确调理达到对肝病的有效治疗，这也是肝病用药的重要原则。

匆匆过客

我以为，“乙肝疫苗”免疫疗法是一种长期疗法，只要大方向没错，就坚定的伴随“拉米夫定”、“左旋咪唑”走下去，期望一年后能有回报，持之以恒，量变总会有质变。

匆匆过客

我以为，“乙肝疫苗”免疫疗法是一种长期疗法，只要大方向没错，就坚定的伴随“拉米夫定”、“左旋咪唑”走下去，期望一年后能有回报，持之以恒，量变总会有质变。