Arrowhead启动ARO-HBV+核衣壳抑制剂+核苷联合用药Phase 2b临床试验

sir

Title：研究JNJ-73763989和/或JNJ-56136379等不同组合方案治疗慢性乙型肝炎病毒感染的疗效和安全性的2b期多中心双盲主动对照随机研究。
总体入组人数：450人
联合用药疗程：48周


实验1：73763989强生（Johnson & Johnson中等剂量）+ - + Na 56136379
参与者将接收到中等剂量（强生，强生公司的存在73763989 -和- 56136379和核苷（酸）类似物（NA）处理（指恩替卡韦（ETV）和替诺福韦fumarate mg disoproxil（TDF），或替诺福韦alafenamide（TAF）达48周。
药物：强生- 73763989
强生- 73763989将直辖为中剂量（3 1和3），高剂量（臂（2），和低剂量（臂4）作为subcutaneous注射。

实验2：强生- 73763989（高剂量）+安慰剂+钠
参与者将接收到高剂量（Johnson & Johnson - 73763989存在与安慰剂对强生- 56136379和Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。
药物：强生- 73763989
强生- 73763989将直辖为中剂量（3 1和3），高剂量（臂（2），和低剂量（臂4）作为subcutaneous注射。

实验3： 73763989：强生（中剂量）+安慰剂+钠
参与者将接收到中等剂量（Johnson & Johnson - 73763989存在与安慰剂对强生- 56136379和Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。
药物：强生- 73763989
强生- 73763989将直辖为中剂量（3 1和3），高剂量（臂（2），和低剂量（臂4）作为subcutaneous注射。

实验4：强生- 73763989（低剂量）+安慰剂+钠
参与者将接收低剂量（Johnson & Johnson - 73763989存在与安慰剂对强生- 56136379和Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。
药物：强生- 73763989


实验5：安慰剂+ +，Na 56136379强生。
参与者将接收安慰剂（Johnson & Johnson - 73763989和一固定剂量（Johnson & Johnson - 56136379存在与Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。

实验臂（6）：安慰剂（控制）+安慰剂：参与者将接收到的73763989安慰剂-安慰剂，强生公司（Johnson & Johnson和56136379 -的存在与Na（指ETV或TDF，TAF）达48周。

主要结果指标：
第48周达到核苷类似物（NA）治疗完成标准的参与者百分比[时间范围：第48周]
将报告第48周达到NA治疗完成标准的参与者百分比。


次要结果指标：
作为安全性和耐受性衡量标准的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）参与者数量[时间范围：随访（最长150周）]
不良事件是指受试者服用试验产品时发生的任何不良医疗事件，不一定仅表明与相关试验产品有明确因果关系的事件。SAE是一种导致以下任何结果的不良事件，或因任何其他原因被认为具有重大意义的不良事件：死亡；初次或长期住院；危及生命的经历（死亡的直接风险）；持续或严重的残疾/丧失能力；先天性异常。

临床实验室检查异常、12导联心电图（ECG）和生命体征的受试者人数[时间范围：随访（最长150周）]
报告临床实验室检查异常、12导联心电图和生命体征的受试者人数。

完成所有研究干预后，HBsAg血清清除率的参与者百分比[时间范围：72周和96周]
在完成所有研究干预后，将报告乙肝表面抗原（HBsAg）血清清除率的参与者百分比。

完成所有研究干预后，HBV DNA低于（<）定量下限（LLOQ）的参与者百分比[时间范围：72周和96周]
在完成所有研究干预后，将报告乙肝病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）<LLOQ的参与者百分比。

随访期间符合NA治疗完成标准的参与者百分比[时间范围：最多96周]
随访期间符合NA治疗完成标准的参与者百分比将被报告。

随访期间任何时候完成NA治疗后HBsAg血清清除率[时间范围：最多150周]
将报告随访期间任何时候完成NA治疗后HBsAg血清清除率的参与者百分比。

随访期间需要钠再治疗的参与者百分比[时间范围：最多150周]
随访期间需要再治疗的参与者百分比将报告。

复发参与者的百分比[时间范围：最多150周]
将报告复发参与者的百分比。

考虑到单个和多个标记物（持续）减少、抑制和/或血清清除的参与者百分比[时间范围：96周之前]
将报告考虑单个和多个标记物（如乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎E抗原（HBeAg）、乙型肝炎DNA和丙氨酸转氨酶（ALT））的（持续）减少、抑制和/或血清清除的参与者百分比。

HBsAg血清转换参与者的百分比[时间范围：最多150周]
将报告HBsAg血清转化率的参与者百分比。

HBeAg血清转换参与者的百分比[时间范围：最多150周]
将报告HBeAg血清转换参与者的百分比。

HBsAg水平与基线相比的变化[时间框架：基线到随访（到第150周）]
将确定HBsAg水平与基线的变化。

HBEAG水平与基线相比的变化[时间范围：基线到随访（最多150周）]
将确定与基线相比，HBeAg水平的变化。

HBV DNA水平与基线相比的变化[时间范围：基线到随访（150周）]
将测定HBV DNA水平相对于基线的变化。

实现HBsAg血清清除的时间[时间范围：最多96周]
将确定实现HBsAg血清清除的时间。

实现HBeAg血清清除的时间[时间范围：最多96周]
将确定实现HBeAg血清清除的时间。

从基线开始，HBsAg降低<100 IU/ml或>1 log10 IU/ml的参与者百分比[时间范围：基线到第150周]
将评估HBsAg从基线水平降低低于（小于）100国际单位/毫升（IU/ml）或高于（大于）1 log10 IU/ml的参与者百分比。

具有HBeAg水平的HBeAg阳性参与者的百分比[时间范围：基线至第150周]
将报告具有HBeAg水平的HBeAg阳性参与者的百分比。

ALT降低和正常化的参与者百分比[时间范围：随访（最长150周）]
丙氨酸转氨酶（ALT）降低和正常化的参与者百分比将报告。

病毒学突破的参与者百分比[时间范围：最多48周]
使用virolog的参与者百分比

newchinabok

没有免疫药，都是瞎胡闹

天上飞鱼

强生这骚操作，竟然联合核衣壳，没想到啊，为啥不增加一个免疫药物对照组呢，这样效率最高吧

乙肝人1949

3年没有了(150周)

newchinabok

乙肝人1949 发表于 2019-6-13 11:43
3年没有了(150周)

莫焦虑，慢慢等

平凡之路123

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应该会有中期数据。

sir

ARO-HBV的临床试验为什么没有加免疫调节剂？目前临床试验中可以有效降低HBSAG的免疫药物只有干扰素、SB9200，TLR7、TLR8目前的临床试验中不能有效降低HBSAG，TLR8二期临床的结果怎样还不知道。spring bank公司正在研发自己的RNAi药物，SB9200目前看来没有太大希望和arrowhead合作。干扰素副作用较大，如果联合ARO-HBV与核苷，安全性也可能是一个问题，按道理来说后面可能会有联合干扰素的队列，RNAi + Capsid Inhibitor + PegIFN的方案在动物实验中疗效确实优于RNAi + Capsid Inhibitor + NA，但无干扰素的方案安全性好很多，Capsid Inhibitor + NA 48周可以实现DNA、RNA低于检测线，RNAi 48周可能实现部分HBSAG 低于检测线（ARC-520 治疗1年有部分实现HBSAG 低于检测线，ARO-HBV效果会好很多），这样的话RNAi + Capsid Inhibitor + NA 48周方案预期的结果就是：1、部分患者DNA、RNA 、HBSAG 低于检测线（功能性治愈），2、部分患者DNA、RNA 低于检测线但HBSAG低水平（部分功能性治愈），停药后不复发 3、小部分患者疗效不好停药后复发。这样的话可以实现大部分患者功能性治愈或者部分功能性治愈（安全停药），相对于目前的治疗效果来说已经是很大的突破，上市因该没问题

天上飞鱼

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问题的关键在于：在没有免疫药物的方案中，将表抗、DNA、rna降低到检测线以下，免疫系统能否自动激活，如果不能自动激活，停药后很可能会出现反弹。

sir

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DNA、RNA 、HBSAG 低于检测线，未出现HBSAG抗体，停药后是否反弹？ARC-520治疗1年，停药50周，3例患者停药50周后HBSAG未反弹，DNA、RNA 持续阴性，但样本比较少。按照ABI-H0731的研究结果，cccDNA更新周期是几个月而不是几年或者10年以上，RNA是cccDNA转录的直接产物，RNA持续阴性代表cccDNA转录的沉默，而Capsid Inhibitor可以实现RNA持续阴性，如果Capsid Inhibitor长期使用确实可以耗竭cccDNA，那么可以肯定停药后不会复发，但目前还没有Capsid Inhibitor长期治疗的临床数据。免疫药物目前比较有希望的还是SB9200，明年开始三期临床，效果应该优于干扰素，只要能够批准上市，后面药物各种组合都有可能，HIV药物的研发也是这样，作用于几个靶点的药物并不是非常多，但组合起来可以有几十种

齐欢畅

sir 发表于 2019-6-13 12:41
ARO-HBV的临床试验为什么没有加免疫调节剂？目前临床试验中可以有效降低HBSAG的免疫药物只有干扰素、SB9200 ...